劉慧瑩，杜娟，肖文昊，曹丹慧，許錦珍，熊艷霞

江中藥業(yè)股份有限公司（南昌 330004）

質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）[1]理念強調(diào)原料物理屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系，最先由食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）引入制藥行業(yè)，其以產(chǎn)品質(zhì)量概況（quality target product profile，QTPP）作為起點，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQAs），分析原輔料的物理化學(xué)屬性和制備工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在此基礎(chǔ)上通過相關(guān)研究和測試確定產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameters，CPPs），最終生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定并適合工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品。質(zhì)量源于設(shè)計理念經(jīng)過長久的發(fā)展和深入，在制藥工程[2-3]、中藥[4-6]、新型制劑[7-8]、生物藥[9-10]等研究領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用，通過實驗設(shè)計建立起因變量和自變量之間的聯(lián)系，管理控制產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，具有降低產(chǎn)品變動性、提高生產(chǎn)效率和節(jié)約生產(chǎn)成本的優(yōu)勢。

近幾年，氣泡水成為國內(nèi)“現(xiàn)象級”產(chǎn)品，市場獲得快速發(fā)展，與氣泡水口感類似、更易攜帶的微泡騰片是近年來國內(nèi)外功能性食品領(lǐng)域的一種新型片劑，其制備方法和傳統(tǒng)泡騰片相似，但是通過控制泡騰崩解劑的用量來控制氣泡量和崩解速度[11]，使之能在口腔環(huán)境達到有沖擊但不刺激的特殊口感。微泡騰片雖然解決傳統(tǒng)泡騰片需要溶解后才能服用的不足之處，但相對普通壓片糖果工藝稍復(fù)雜、配方要求更高、對包裝要求也更加嚴(yán)格。

試驗以山楂、麥芽等藥食同源藥材為主要原料，以具有促進消化[12-13]、緩解便秘癥狀[14]功效的橙皮苷為主要功效（檢測）成分，以QbD理念為指導(dǎo)，通過單因素和正交試驗篩選并確定最佳處方，并從硬度、脆碎度、感官評價多個評價指標(biāo)進行工藝驗證，保證產(chǎn)品的質(zhì)量均一、性質(zhì)穩(wěn)定、生產(chǎn)可控，以期為微泡騰片劑型的功能性食品開發(fā)提供一定參考作用。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

山楂（江西樟樹天齊堂中藥飲片有限公司）；炒麥芽（江西樟樹天齊堂中藥飲片有限公司）；陳皮（江西樟樹天齊堂中藥飲片有限公司）；無水檸檬酸（山東英軒實業(yè)股份有限公司）；食品用香精（味易威德香精香料有限公司）；碳酸氫鈉（河南中源化學(xué)股份有限公司）；蒲公英粉（廣東青云山藥業(yè)股份有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；三氯蔗糖（安徽金禾實業(yè)股份有限公司）。

吊籃式提取罐（500 L，楚天科技股份有限公司）；高速管式離心機（CQ75，上海浦東天本離心機械有限公司）；板式濃縮機（日阪中國機械科技有限公司）；離心噴霧干燥機（無錫市秋田產(chǎn)業(yè)機械有限公司）；維運動混合機（GH-60，哈爾濱納諾機械設(shè)備有限公司）；粉碎機（CM200，北京格瑞德曼儀器設(shè)備有限公司）；除濕機（DP-10S，廣州多樂信電器有限公司）；單沖壓片機（DP30A，北京新立龍科技有限公司）；片劑硬度儀（YD-35）、智能崩解儀（ZB-1E），天津市天大天發(fā)科技有限公司；電熱鼓風(fēng)干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科技儀器有限公司）；電子天平（BSA 2202，德國Sartorius公司）。

1.2 試驗方法

1.2.1 山楂麥芽粉的制備

將一定比例的山楂、麥芽和陳皮投入至吊籃式提取罐中進行水提，經(jīng)提取、精制、濃縮、噴霧后得到山楂麥芽粉，具體制備工藝如圖1所示。

圖1 山楂麥芽粉的制備工藝

1.2.2 山楂麥芽微泡騰片的制備工藝流程

以質(zhì)量源于設(shè)計理念對山楂麥芽微泡騰片的配方研究，并對成品的品質(zhì)和物性指標(biāo)進行評價研究，以期給微泡騰片劑型功能性食品的質(zhì)量控制研究起到一定參考作用。山楂麥芽微泡騰片按圖2的工藝流程圖制備。

圖2 山楂麥芽微泡騰片工藝流程圖

1.2.3 山楂麥芽微泡騰片的QTPP與CQA的確認(rèn)

山楂麥芽微泡騰片的QTPP見表1。通過分析 QTPP表格，評估在后續(xù)配方考察、工藝篩選以及品質(zhì)均一穩(wěn)定實驗中滿足規(guī)定質(zhì)量屬性，確定一些影響力較大的質(zhì)量屬性為CQA，結(jié)果如表2所示。

表1 山楂麥芽微泡騰片的產(chǎn)品質(zhì)量概況

表2 山楂麥芽微泡騰片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

通過市場上同類產(chǎn)品及相關(guān)文獻進行調(diào)研和分析，結(jié)合產(chǎn)品的消費需求及特點，確定制劑的劑型設(shè)計、規(guī)格、處方組成等，建立山楂麥芽微泡騰片的QTPP，如表1所示。根據(jù)QTPP，結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量要求，建立山楂麥芽微泡騰片的CQA，明確研究方向（表2）。CQA的識別在考慮有效性的基礎(chǔ)上，對產(chǎn)品的口感等做出明確的要求，并在此基礎(chǔ)選擇輔料，并進行物料特性分析。

1.2.4 物料特性分析（表3）

表3 物料特性分析

1.2.5 生產(chǎn)工藝的風(fēng)險評估

根據(jù)原輔料特性，產(chǎn)品擬采用粉末直壓技術(shù)，綜合考慮設(shè)備的可操作性及可能造成含量變化的因素，評估生產(chǎn)工藝的風(fēng)險點，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

通過這些措施的實施，可較好控制產(chǎn)品質(zhì)量，制定產(chǎn)品穩(wěn)定的工藝流程，并貫穿整個研究過程。關(guān)鍵工藝參數(shù)對產(chǎn)品品質(zhì)影響的風(fēng)險評估如表4所示。

表4 關(guān)鍵工藝參數(shù)對產(chǎn)品品質(zhì)影響的風(fēng)險評估

1.2.6 建立山楂麥芽微泡騰片的評價指標(biāo)

1.2.6.1 感官評價

外觀、氣味、口感等感官指標(biāo)是食品的重要評價指標(biāo)，結(jié)合微氣泡片特點，制定感官評價指標(biāo)，邀請經(jīng)篩選并培訓(xùn)的初級感官測評員進行打分。評價標(biāo)準(zhǔn)如表5所示。

表5 山楂麥芽微泡騰片的感官評價標(biāo)準(zhǔn)

1.2.6.2 理化指標(biāo)

硬度和脆碎度測試按照2020年版《中國藥典》的要求測定。分別取6片和20片山楂麥芽微泡騰片，利用片劑四用測定儀，分別測定微泡騰片的徑向硬度和脆碎度。

崩解時限參照2020年版《中國藥典》的方法并做調(diào)整。隨機取6片山楂麥芽微泡騰片，置250 mL燒杯（內(nèi)有200 mL溫度37±2 ℃的水）中，應(yīng)立即有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，用秒表記錄微泡騰片完全溶解在水中的時間。

橙皮苷含量測定參照2020版《中國藥典》一部健胃消食片項下含量測定方法，以HPLC法測定微泡騰片樣品中橙皮苷含量。

2 結(jié)果與討論

2.1 處方篩選

2.1.1 酸源崩解劑和堿源崩解劑比例的考察

泡騰崩解劑同時具有酸源和堿源，其作用機理是使其中的堿源與酸源發(fā)生反應(yīng)生成二氧化碳，酸源崩解劑和堿源崩解劑的用量和比例在一定程度上會影響微泡騰片的泡騰效果以及體驗口感。試驗發(fā)現(xiàn)，崩解劑用量較高，泡騰效果較好，但是過于刺激口腔。對無水檸檬酸和碳酸氫鈉的用量配比進行考察，以無水檸檬酸用量比碳酸氫鈉1.0∶1，1.3∶1和1.5∶1進行試驗，以崩解時限和感官評分作為評價指標(biāo)，結(jié)果如圖3和圖4所示。酸源崩解劑和堿源崩解劑比例1.0∶1時，感官評分最高。酸源崩解劑和堿源崩解劑的比例對崩解時限也有一定影響，但崩解時限均未超過5 min。

圖3 酸源崩解劑和堿源崩解劑用量對感官評分的影響

圖4 酸源崩解劑和堿源崩解劑用量對崩解時間的影響

2.1.2 甜味劑和食用香精配比的考察

三氯蔗糖是常用的甜味劑，具有甜味純正、低吸濕、穩(wěn)定性好的特點，常用于各種類型的食品中。香精可遮蔽功效成分的不良氣味和滋味，改善壓片糖果的口感。前期試驗確認(rèn)三氯蔗糖用量為0.15%，進一步對三氯蔗糖和食用香精的配比進行考察，三氯蔗糖比香精比例設(shè)定為1∶1.3，1∶2.0和1∶2.6，以感官評分作為評價指標(biāo)，結(jié)果如圖5所示。隨著香精用量的增高，樣品的感官評分增加，三氯蔗糖和香精比例1∶2.6時，口感最好。

圖5 甜味劑和食用香精配比對感官評分的影響

2.1.3 硬脂酸鎂用量的考察

硬脂酸鎂作為潤滑劑在微泡騰片的制備過程中至關(guān)重要，在產(chǎn)品中用量不多，對口感影響小，但可防止壓片過程黏沖等現(xiàn)象的發(fā)生，硬脂酸鎂用量會影響山楂麥芽微泡騰片的可壓性。研究發(fā)現(xiàn)，隨著硬脂酸鎂用量增加，在控制主壓力相同條件下，微泡騰片硬度呈先增加后減小趨勢，脆碎度呈先降低后增加趨勢（表6）。最終選擇硬脂酸鎂用量1.5%～1.7%為宜。

表6 硬脂酸鎂用量考察表

2.1.4 混合工藝的考察

山楂麥芽粉和蒲公英粉作為山楂麥芽微泡騰片的主要功效成分，其混合均勻性與產(chǎn)品的品質(zhì)直接相關(guān)。因此，以處方中橙皮苷含量的SRSD為指標(biāo)，考察混合時間對物料混合均勻性的影響?；旌限D(zhuǎn)速設(shè)定為24 r/min，混合時間分別為20，30和40 min。試驗結(jié)果顯示（圖6），混合20和40 min，SRSD超過3.00%，說明混合過短和過長不利于混合均勻，混合30 min后橙皮苷的SRSD為2.05%，因此，擇混合轉(zhuǎn)速24 r/min、混合時間30 min作為產(chǎn)品的混合參數(shù)。

圖6 混合時間對混合均勻度的影響

2.2 處方優(yōu)化

2.2.1 正交試驗評分結(jié)果

固定配方中潤滑劑，以單因素試驗得出的最佳配方為基礎(chǔ)，考察堿源崩解劑碳酸氫鈉用量（A）、酸源崩解劑無水檸檬酸用量（B）、硬脂酸鎂用量（C）對感官評分的影響。正交試驗因素及水平設(shè)計見表7，試驗結(jié)果可見表8，方差分析見表9。

表7 配方正交試驗設(shè)計因素水平表 單位：%

表8 正交試驗結(jié)果及分析

表9 方差分析結(jié)果

影響山楂麥芽微泡騰片品質(zhì)的因素由強到弱依次為無水檸檬酸用量＞碳酸氫鈉用量＞硬脂酸鎂用量，其中，無水檸檬酸用量對微泡騰片品質(zhì)有顯著影響。

通過單因素試驗和正交試驗結(jié)果，確定山楂麥芽微泡騰片的最佳配方為A1B2C3。對此組合進行驗證試驗，產(chǎn)品制備順暢品質(zhì)穩(wěn)定，并對產(chǎn)品進行人群感官評分，產(chǎn)品的感官評分為87.7±2.6分，與正交試驗結(jié)果相近，干燥失重、崩解時限、硬度等均在目標(biāo)范圍內(nèi)，結(jié)果符合預(yù)期的優(yōu)化方案。最終確定A1B2C3為最優(yōu)組合，即配方中添加15%碳酸氫鈉、17.5%無水檸檬酸、1.7%硬脂酸鎂。

3 結(jié)論與展望

試驗基于QbD理念，以山楂麥芽微泡騰片預(yù)先設(shè)定的產(chǎn)品目標(biāo)進行處方和工藝設(shè)計，并在充分了解可選用的關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上，采用正交試驗設(shè)計方法進行試驗設(shè)計，研究山楂麥芽微泡騰片的處方及生產(chǎn)工藝各關(guān)鍵參數(shù)，完成處方篩選、制備工藝的研究，得到山楂麥芽微泡騰片的最優(yōu)處方組成和制備工藝。在產(chǎn)品的開發(fā)過程中，加深對QbD理念的理解，明確研究目標(biāo)，提高研究效率，縮短研究周期，隨著QbD理念在食品行業(yè)的進一步應(yīng)用，有助于更快更好地研究出高質(zhì)量產(chǎn)品，促進食品行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。