李晨雨，劉志宇，范斐婷，2，肖晶旻，2，李月煒，吳蕾，2，林琳，2，陳遠(yuǎn)彬，2

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

2. 廣東省中醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510120

肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)直徑小于或等于3 cm 的類(lèi)圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，包括實(shí)性、部分實(shí)性和磨玻璃結(jié)節(jié)，可分為多發(fā)性和孤立性，不伴有肺不張、局部淋巴結(jié)腫大等相關(guān)病理表現(xiàn)[1]。肺結(jié)節(jié)是肺癌的早期臨床表現(xiàn)，早期治療肺結(jié)節(jié)能夠預(yù)防進(jìn)一步發(fā)展為肺癌[2]。我國(guó)肺結(jié)節(jié)患病率為26.32%～31.00%，地區(qū)分布不均勻[3-4]。年齡增加、吸煙、肺部疾病史和腫瘤家族史等都是肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素[5-6]。肺結(jié)節(jié)以良性結(jié)節(jié)多見(jiàn)[7]，目前肺結(jié)節(jié)的西醫(yī)治療主要措施為手術(shù)和隨訪(fǎng)管理，其手術(shù)假陽(yáng)率高[8]、隨訪(fǎng)周期較長(zhǎng)且給患者造成心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]?！峨s病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》曰：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，肺結(jié)節(jié)當(dāng)屬肺積、窠囊、積聚等范疇[11]。中醫(yī)藥在肺結(jié)節(jié)的治療方面具有潛在優(yōu)勢(shì)[12]，但中醫(yī)辨證肺結(jié)節(jié)的方法復(fù)雜多樣，八綱辨證、臟腑辨證、六經(jīng)辨證等[13-15]不同的辨證方法導(dǎo)致治療肺結(jié)節(jié)的各類(lèi)成方、自擬方存在用藥多樣化以及個(gè)性化問(wèn)題，難以掌握各藥物之間的配伍關(guān)系，給中醫(yī)藥的用藥經(jīng)驗(yàn)傳承帶來(lái)困難。本研究對(duì)肺結(jié)節(jié)的證候及用藥規(guī)律進(jìn)行探索，有利于肺結(jié)節(jié)的辨證施治，提供針對(duì)性和有效的治療方案，為肺結(jié)節(jié)證型與治法的統(tǒng)一提供有利依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源本研究通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、PubMed 等自建庫(kù)至2022 年12 月的中英文文獻(xiàn)。通過(guò)主題詞與自由詞結(jié)合的方式對(duì)檢索詞進(jìn)行限定，中文檢索詞為“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“傳統(tǒng)醫(yī)藥”“中醫(yī)治療”“證候”“證型”“辨證”“肺結(jié)節(jié)”等，英文檢索詞為“traditional Chinese medicine”“pulmonary nodules”“syndrome”等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)肺部結(jié)節(jié)分類(lèi)、診斷與治療指南（2016 年版）》[16]、《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018 年版）》[1]中的肺結(jié)節(jié)的定義和影像學(xué)診斷要點(diǎn)。肺結(jié)節(jié)定義為肺內(nèi)直徑小于或等于3 cm 的類(lèi)圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，可分為多發(fā)性和孤立性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)節(jié)的臨床文獻(xiàn)且具有中醫(yī)辨證分型；中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)節(jié)的臨床文獻(xiàn)且含有具體中藥處方方劑；內(nèi)服中藥治療肺結(jié)節(jié)且有效者，如能通過(guò)肺部CT 等影像學(xué)檢查證實(shí)結(jié)節(jié)縮小或消失，或患者臨床癥狀改善；多次就診記錄者，復(fù)診處方及其加減方作為新方劑錄入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)無(wú)明確的中醫(yī)辨證分型或中醫(yī)證候分類(lèi)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)挖掘、綜述性、理論性的文獻(xiàn)；非中醫(yī)藥內(nèi)治療法治療肺結(jié)節(jié)文獻(xiàn)；中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)節(jié)但無(wú)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；經(jīng)中醫(yī)藥治療后無(wú)效者；服用中藥期間出現(xiàn)肝腎功受損等不良反應(yīng)；方劑用藥用量不全者，或僅記錄方名，無(wú)具體藥物組成者。

1.5 中藥名稱(chēng)規(guī)范參考《中藥大辭典》第2 版以及《中國(guó)藥典》2020 年版對(duì)所篩選文獻(xiàn)中的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理，例如元胡、玄胡統(tǒng)一標(biāo)注為延胡索，將不同的炮制方法的藥物也進(jìn)行規(guī)范化處理，如制附子和生附子統(tǒng)一標(biāo)注為附子，辭典及藥典未收錄者，則刪除。

1.6 中醫(yī)證型、證素規(guī)范根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分（2020 修訂版）》和《中醫(yī)診斷學(xué)》對(duì)患者的證型名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理，例如“土虛金損證”規(guī)范為“肺脾兩虛證”，“痰瘀內(nèi)結(jié)證”規(guī)范為“痰瘀互結(jié)證”等。將部分含義相近的證型合并，用統(tǒng)一的名稱(chēng)命名，如將“痰結(jié)氣滯證”“氣郁痰結(jié)證”“氣滯痰結(jié)證”規(guī)范為“痰氣互結(jié)證”。參考《證素辨證學(xué)》將分析歸納的相關(guān)證型拆解為病位和病性證素。例如將痰瘀互結(jié)證分解為痰、血瘀；肝郁脾虛證分解為肝、脾、氣郁、氣虛。

1.7 資料提取及數(shù)據(jù)處理運(yùn)用EndnoteX8 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理和系統(tǒng)查重，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文確定最終納入文獻(xiàn)。2 名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，重復(fù)的文獻(xiàn)及處方只納入1 次，遇到分歧時(shí)組內(nèi)討論或由第3 名研究者進(jìn)行裁決。將規(guī)范后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承平臺(tái)V2.5 建立肺結(jié)節(jié)處方數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、藥物模式、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則以及層次聚類(lèi)分析等相關(guān)操作[17-18]，并運(yùn)用Excel 對(duì)文獻(xiàn)所提及肺結(jié)節(jié)類(lèi)型與相關(guān)中醫(yī)證型進(jìn)行摘錄。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證型

2.1.1 中醫(yī)證型頻數(shù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。對(duì)篩選的文獻(xiàn)中的證型名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理后得到中醫(yī)證型80 種，其中單證21 種，復(fù)證59 種。頻次≥80 的證型有14 種，痰瘀互結(jié)證最為常見(jiàn)。

表1 頻次≥80 次的肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證型

2.1.2 中醫(yī)證素統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2、表3。將規(guī)范化處理后所得到的80 個(gè)證型進(jìn)行分解，可得到證素24 個(gè)，包含病性證素14 個(gè)，病位證素10 個(gè)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，得出肺結(jié)節(jié)的病性主要以氣虛、痰、氣滯、血瘀、陰虛為主；病位在肺，與脾、肝密切相關(guān)。

表2 肺結(jié)節(jié)病性證素統(tǒng)計(jì)

表3 肺結(jié)節(jié)病位證素統(tǒng)計(jì)

2.2 肺結(jié)節(jié)驗(yàn)方方藥結(jié)果分析

2.2.1 方劑用藥頻次分布見(jiàn)表4。在所篩選的文獻(xiàn)中納入治療肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)驗(yàn)方211 首，包括268 味中藥，共3 608 頻次，其中藥物頻次≥50 次的中藥有16 味，前3 味是甘草、茯苓、浙貝母。

表4 藥物頻次≥50 次的中藥

2.2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析見(jiàn)表5、表6、圖1。應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)置為50%，根據(jù)藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，得到常用中藥組合10 個(gè)，關(guān)聯(lián)規(guī)則5 條，前3 位是甘草-茯苓、白術(shù)-茯苓、半夏-甘草。藥物之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化展示，當(dāng)置信度設(shè)置為0.6 時(shí)，在所選處方中出現(xiàn)6 次及以上的藥物組合及組合之間的關(guān)聯(lián)，其中甘草、茯苓、白術(shù)等在藥物組合中多次出現(xiàn)，甘草與茯苓、浙貝母、半夏、黃芪、白術(shù)等藥物之間具有一定聯(lián)系。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥50%，置信度≥0.6）

表5 支持度≥50%的藥物模式

表6 置信度≥0.6 得到藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.2.3 核心藥物及新方組合見(jiàn)表7、表8、見(jiàn)圖2。根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)方法，以及多次的系統(tǒng)調(diào)試，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為9、懲罰度為10 時(shí)，得出的核心組合及新方組合規(guī)律比較符合臨床實(shí)際。

圖2 治療肺結(jié)節(jié)的新方組合網(wǎng)絡(luò)示意圖

表7 治療肺結(jié)節(jié)的內(nèi)在核心藥物組合

表8 治療肺結(jié)節(jié)的新方組合

3 討論

肺結(jié)節(jié)的證候研究和中醫(yī)藥治療驗(yàn)案報(bào)道不斷增多，各研究結(jié)論并不相同。劉言等[19]認(rèn)為肺結(jié)節(jié)虛證以氣陰兩虛、脾虛為主，實(shí)證以肝氣郁滯、痰濕或痰熱瘀結(jié)為主；李建生等[20]認(rèn)為肺結(jié)節(jié)常見(jiàn)證候?yàn)榉螝馓撟C、肺脾氣虛證、痰濁阻肺證、瘀阻肺絡(luò)證。中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)多是經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，現(xiàn)有研究使用益肺豁痰解毒湯、四逆散合升降散治療肺結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示可改善臨床癥狀、降低肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)程度[21-22]。由此可見(jiàn)，中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)具有良好的應(yīng)用前景。

3.1 肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候結(jié)果討論本研究結(jié)果提示肺結(jié)節(jié)證候主要為虛實(shí)夾雜，虛以氣虛、陰虛為主，邪實(shí)以痰、氣滯、血瘀為主，頻數(shù)前3 的證型依次是痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證和肝郁脾虛證，這與既往肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證候研究不同[19-20]?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”，肺脾氣虛則運(yùn)化、輸布水液的功能失調(diào)而生痰濕，痰濕阻滯則氣機(jī)不暢而生瘀，瘀血多而陰血少，久病則發(fā)為陰虛?！兜は姆ā罚骸疤祳A瘀血，遂成窠囊?！碧怠龅葘?shí)邪進(jìn)一步阻礙正氣，氣虛則進(jìn)一步加重。因此本研究認(rèn)為肺結(jié)節(jié)治療過(guò)程中應(yīng)注重調(diào)理肺脾、祛痰化瘀、益氣養(yǎng)陰。

近年來(lái)雖有學(xué)者在肺結(jié)節(jié)證候研究等方面做了大量的工作，但仍未形成統(tǒng)一的證候標(biāo)準(zhǔn)。原因有二：一是辨證方法的不同，本研究在肺結(jié)節(jié)證候數(shù)據(jù)規(guī)范過(guò)程中多見(jiàn)臟腑、八綱辨證，但也有少部分采用了六經(jīng)辨證；二是肺結(jié)節(jié)的病程是動(dòng)態(tài)變化的，若僅靠臨床經(jīng)驗(yàn)中常見(jiàn)的證型進(jìn)行劃分，不能為肺結(jié)節(jié)證候規(guī)范化提供足夠的客觀化證據(jù)。因此，針對(duì)肺結(jié)節(jié)中醫(yī)證型的規(guī)范化，今后有必要開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究，有益于揭示證候規(guī)律及統(tǒng)一分型標(biāo)準(zhǔn)，并為肺結(jié)節(jié)的臨床辨治提供綱領(lǐng)依據(jù)。

3.2 高頻藥物及用藥規(guī)則分析甘草、茯苓、浙貝母為用藥頻次前三位的藥物。甘草，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主五臟六腑寒熱邪氣，倍氣力，解毒?！备什菥哂醒a(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥的作用，在不同疾病用藥規(guī)律研究[23-24]中使用頻率均較高，同時(shí)在臨床應(yīng)用中多發(fā)揮調(diào)和諸藥的作用，因此選擇舍去甘草進(jìn)行分析。茯苓，《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主胸脅逆氣，憂(yōu)恚驚邪恐悸，心下結(jié)痛，寒熱煩滿(mǎn)咳逆。”茯苓利水滲濕，健脾寧心，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，三萜類(lèi)和多糖等是其主要化學(xué)成分，具有抗腫瘤、抗炎等藥理活性[25]?！侗静菡x》：“象貝母苦寒泄降，而能散結(jié)?！闭阖惸妇哂星鍩峄抵箍?、解毒散結(jié)消癰的功效，歸肺、心經(jīng)?，F(xiàn)有研究證實(shí)浙貝母具有鎮(zhèn)咳祛痰、改善肺功能、抗腫瘤的作用，可用于治療肺癌等腫瘤疾病[26]。半夏等化痰散結(jié)藥歸脾、肺經(jīng)，黃芪、白術(shù)等補(bǔ)益扶正藥均入脾經(jīng)，在治療肺結(jié)節(jié)中頗有培土生金之意；牡蠣、莪術(shù)等軟堅(jiān)散結(jié)藥均入肝經(jīng)；黃芩、夏枯草、白花蛇舌草等清熱解毒藥均入肺經(jīng)，夏枯草還具有散結(jié)作用；此外，高頻藥物中亦有能滲濕健脾散結(jié)的薏苡仁，調(diào)暢氣機(jī)之陳皮、柴胡、枳殼、桔梗等藥物。高頻藥物具有一定的抗腫瘤、抗炎等藥理作用[27-30]。

通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘肺結(jié)節(jié)驗(yàn)方中的用藥規(guī)則、用藥模式。在支持度為50%，置信度為0.6 時(shí)，共得到10 種藥物模式，5 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，藥物模式主要分為補(bǔ)益扶正組、清熱散結(jié)組、活血化瘀組，含不同中藥7 味，即甘草、茯苓、浙貝母、半夏、黃芪、白術(shù)、牡蠣，結(jié)合病性證素“氣虛、痰”，推斷正氣不足為肺結(jié)節(jié)早期發(fā)生的本質(zhì)因素，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故補(bǔ)氣健脾為先，使機(jī)體氣機(jī)調(diào)達(dá)，則痰無(wú)貯藏之所。這7 味中藥有消瘰丸合陳夏六君子湯化裁方之意，消瘰丸源自清代程國(guó)彭的《醫(yī)學(xué)心悟》，原方即由玄參、煅牡蠣、貝母三味藥物組成，具有清熱滋陰、化痰散結(jié)的作用，用以治療瘰疬，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)其具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤作用，在甲狀腺疾病、婦科等的應(yīng)用較為普遍[31]。陳夏六君子湯原方由人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、陳皮、半夏、生姜、大棗組成，具有健脾補(bǔ)氣、和中化痰之效，在肺結(jié)節(jié)的治療中寓有培土生金之意，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為此方有促消化、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤的作用，可用于慢性支氣管炎、慢型阻塞性肺疾病、肺癌等肺部疾病[32]。但無(wú)論是兩方單用還是合用，目前在肺結(jié)節(jié)方面暫無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)研究，在臨床實(shí)際運(yùn)用過(guò)程中是否有效，需要進(jìn)一步臨床研究佐證。綜上，可以看出臨床上治療肺結(jié)節(jié)主要從“祛邪”“補(bǔ)虛”兩方面進(jìn)行，反映肺結(jié)節(jié)甘溫補(bǔ)中益氣、苦寒清熱、化痰軟堅(jiān)散結(jié)、辛散活血、化瘀散結(jié)的治療思路。

3.3 內(nèi)在核心組合及新方分析由藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則演化而來(lái)的內(nèi)在核心組合共16 對(duì)，新方組合共8 首。新方1 包含內(nèi)在核心組合1（黨參、金蕎麥、玄參），其中黨參健脾益肺，養(yǎng)血生津，作為補(bǔ)益藥主要有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗腫瘤的作用，相關(guān)研究多集中在消化系統(tǒng)腫瘤方面[33]；金蕎麥清熱解毒，排膿祛瘀，這兩種藥物與消瘰丸（玄參、煅牡蠣、貝母）合用可以用于“氣虛、痰、瘀、陰虛”復(fù)雜病性的肺結(jié)節(jié)患者，達(dá)到補(bǔ)益肺氣、清熱祛瘀之效。

新方2 有射干麻黃湯之意，針對(duì)“痰、寒”，臨床表現(xiàn)為咳嗽的患者，近年來(lái)射干麻黃湯治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌咳嗽取得較好的療效[34]，但暫未見(jiàn)治療肺結(jié)節(jié)相關(guān)報(bào)道?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》指出：“參、芪能補(bǔ)氣，得三棱、莪術(shù)以流通之，則補(bǔ)而不滯，而元?dú)庥?。元?dú)饧韧?，愈能鼓舞三棱、莪術(shù)之力以消癥瘕，此其所以效也。”因此新方3 側(cè)重行氣活血以消癥瘕。新方3 跟新方7 比較，同樣有瓜蔞、莪術(shù)，不同在于新方3 補(bǔ)氣行氣，新方7 通絡(luò)活血，重在攻邪。新方4 清熱滋陰，其中腫節(jié)風(fēng)治療腫瘤作用突出，已被制成多種中成藥產(chǎn)品[35]。新方5 重用活血祛瘀藥，可用于病性以瘀為主的肺結(jié)節(jié)患者。新方6 也在消瘰丸基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，側(cè)重溫通理氣解郁。新方8 中夏枯草、浙貝母是治療甲狀腺結(jié)節(jié)的常用藥對(duì)[36]，可見(jiàn)其散結(jié)功效之強(qiáng)，與味咸之品鱉甲、僵蠶同用，增強(qiáng)清熱散結(jié)作用。新方可為治療肺結(jié)節(jié)提供新思路，但這些新方組合辨證使用療效如何，需要進(jìn)一步臨床研究佐證。