梁飛,郭榮輝,余巖雁,李志強(qiáng),金慧,王洪聲（廣東祈福醫(yī)院,廣東 廣州 511496）

垂體柄阻斷綜合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是多種因素引發(fā)垂體柄缺如、變細(xì)，導(dǎo)致下丘腦釋放激素?zé)o法通過垂體柄運(yùn)送至神經(jīng)垂體，進(jìn)而通過垂體門脈系統(tǒng)作用于腺垂體，常伴垂體前葉發(fā)育不良、垂體后葉異位或缺如等垂體結(jié)構(gòu)異常，可導(dǎo)致一種或多種垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD）而引起的一系列臨床癥候群[1]，因多種激素缺乏導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)多樣，使得臨床中誤診、漏診的情況多見。本文報(bào)道廣東祈福醫(yī)院兒科1例重度低鈉血癥經(jīng)垂體增強(qiáng)核磁共振（MRI）檢查診斷為PSIS的患兒，現(xiàn)將其臨床資料及診斷經(jīng)過進(jìn)行報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，減少漏診及誤診。

1 病歷資料

患兒張某，男，3歲6個(gè)月，因“咳嗽3天，發(fā)熱2天，抽搐1次”于2022-10-31入院。入院前3天無明顯誘因出現(xiàn)輕咳，有痰，鼻塞流清涕，入院前2天出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.3℃，自行退熱處理后體溫可降至正常，入院前2小時(shí)出現(xiàn)抽搐1次，表現(xiàn)為大發(fā)作形式，持續(xù)約3分鐘左右自行緩解，抽搐前后均無發(fā)熱。發(fā)病后胃納欠佳，共嘔吐3次，共解稀爛便3次，量不多，尿量稍少。平素大便干結(jié)難解。

個(gè)人史：患兒系第1胎、第1產(chǎn)、孕32+1周，臀牽引產(chǎn)（從足先露到出生產(chǎn)程約1.5小時(shí)），出生體重1.81kg。患兒有新生兒顱內(nèi)出血，貧血輸血，新生兒肺透明膜病、新生兒肺炎呼吸機(jī)輔助呼吸。平素未出現(xiàn)過多飲、多食、多尿現(xiàn)象。

查體：體溫36.0℃，脈搏102次/分，呼吸22次/分，血壓80/44mmHg，頭圍：47cm，胸圍：51cm，身材矮小，勻稱，身高：88cm（＜-3SD），體重：12.3kg（約-2SD），生長發(fā)育仍落后于同齡兒童，但智力發(fā)育正常，神清，精神疲倦，無脫水征，全身皮膚鞏膜無黃染。頭顱五官形態(tài)正常，前囟已閉；口唇紅潤，咽充血，扁桃體Ⅱ度。頸無抵抗，雙側(cè)甲狀腺無腫大。雙肺呼吸音粗糙，右肺可聞及濕啰音，偶可聞及喘鳴音，心腹查體未見異常。脊柱四肢無畸形。小陰莖，陰莖長約2.5cm、周徑1.0cm，雙側(cè)睪丸已下降至陰囊，睪丸直徑1cm。膝反射無亢進(jìn)及減弱，布氏征、克氏征陰性，巴氏征陰性，四肢肌張力正常，右下肢自主運(yùn)動受限；被動運(yùn)動無受限。四肢末梢暖，足背動脈搏動有力，CRT＜2S。

初步檢查：血?dú)夥治觯核釅A度7.4 1，二氧化碳分壓27.2mmHg，氧分壓41.3mmHg，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽18.9mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-8mmol/L，陰離子間隙17.7mmol/L，乳酸1.5mmol/L；血常規(guī)、大便常規(guī)未見異常；尿常規(guī)：酮體2+，酸堿度7.00，尿比重1.005；快速C-反應(yīng)蛋白（CRP）12.6mg/L；降鈣素原PCT0.08ng/ml；血肌酐（Cr）18μmol/L，尿素（Urea）2.20mmol/L，肝酶、心肌酶未見異常；隨機(jī)葡萄糖4.72mmol/L，電解質(zhì)：鉀4.31mmol/L，鈉114.60mmol/L，氯81.00mmol/L，二氧化碳結(jié)合力14.8mmol/L；血漿滲透壓244.74mOsm/kg·H2O，胸部正位片：支氣管炎。結(jié)合患兒臨床資料，初步診斷：①重度低鈉血癥查因；②驚厥；③急性支氣管炎。

患兒重度低鈉，緊急給予補(bǔ)鈉糾正低鈉血癥等對癥治療后，患兒血鈉恢復(fù)正常，血鈉正常后未再補(bǔ)鈉情況下可維持正常。本例患兒其胃腸道癥狀不可解釋重度低鈉血癥，同時(shí)存在無熱驚厥、發(fā)育遲緩、身材矮小、小陰莖等異常臨床表現(xiàn)，現(xiàn)需進(jìn)一步明確重度低鈉血癥原因，連續(xù)監(jiān)測3天24小時(shí)出入量，入院第一天24小時(shí)入量：1197.5ml，出量：800ml。入院第二天24小時(shí)入量：712.5ml，出量：415ml。入院第三天24小時(shí)入量：750ml，出量：650ml。完善相關(guān)檢查：睪酮TSTO＜0.09nmol/L（參考范圍0-0.52nmol/L）；08：00皮質(zhì)醇311.70nmol/L（參考范圍138-635nmol/L）；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）0.55pmol/L（參考范圍1.60-13.90pmol/L）；17α-羥基孕酮17α-OHP0.38ng/mL（參考范圍＜2.32ng/mL）；脫氫表雄酮（DHEA）0.26ng/mL（參考范圍1.7-6.0ng/mL）；雄烯二酮＜0.44nom/L（參考范圍≤1.78nom/L）；腎素活性測定（PRA）1.01ng/mL（參考范圍0.15-2.33ng/mL），血管緊張素I 4℃0.48ng/mL，血管緊張素I 37℃1.49ng/mL；空腹胰島素2.42pmol/L（參考范圍36.00-162.00pmol/L）；甲功：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）3.28pmol/L（參考范圍2.5-9.9pmol/L），游離甲狀腺激素（FT4）14.75pmol/L（參考范圍8.37-29.6pmol/L），促甲狀腺素TSH4.820mIU/L（參考范圍0.4-6.0mIU/L）；抗甲狀腺球蛋白抗體Anti-Tg11.69IU/ml（參考范圍：＜45IU/ml），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-Tpo）15.13IU/ml（參考范圍：＜314IU/ml），促甲狀腺素受體抗體（TRAb）＜0.80IU/L（參考范圍＜1.75IU/L）。胰島素樣生長因子-1IGF-1水平30.9ng/mL（參考范圍30.0-155.0ng/mL），水平分布-2.0SD；IGF-1蛋白序列多態(tài)性N/A。

泌尿系彩超：雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常；腎上腺彩超：雙側(cè)腎上腺區(qū)未見明顯異?；芈?；腦電圖：慢活動較正常同年齡組小兒增多。（3.0T）顱腦MRI、垂體MRI平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)放射冠、左側(cè)基底節(jié)區(qū)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)軟化；雙側(cè)上頜竇、篩竇炎；垂體、垂體柄發(fā)育不良，神經(jīng)垂體異位；腺垂體形態(tài)、大小及位置未見明顯異常，高約2.7mm，信號均勻，神經(jīng)垂體T1WI高信號鞍內(nèi)未見顯示，垂體柄細(xì)小，不連續(xù)，漏斗上部可見結(jié)節(jié)狀T1WI高信號，約2mm，增強(qiáng)掃描腺垂體未見明顯異常強(qiáng)化灶。具體如圖1-圖4所示。

圖1 冠狀位垂體柄

圖2 矢狀位：神經(jīng)垂體異位

圖3 垂體柄細(xì)小、不連續(xù)

圖4 垂體柄細(xì)小、不連續(xù)

追問患兒病史：患兒在新生兒期反復(fù)低血糖，持續(xù)膽汁淤積性黃疸，2019-06-24因膽汁淤積型肝炎全麻下行“腹腔鏡膽道探查+膽道造影+肝活檢術(shù)”，術(shù)后仍有持續(xù)膽汁淤積性黃疸，持續(xù)2-3個(gè)月后自行好轉(zhuǎn)；患兒1歲左右因雙側(cè)腹股溝疝行“疝氣修補(bǔ)術(shù)”；患兒“早產(chǎn)兒腦軟化灶”，右下肢步態(tài)異常（稍僵直，膝關(guān)節(jié)屈曲稍受限），定期外院康復(fù)治療，現(xiàn)右下肢矯正支具下可正常行走。近2年生長緩慢，生長速率≤5cm/年。定期復(fù)查顱腦MRI、CT（至今共4次），末次于2020-7-8行顱腦MRI（1.5T）：①雙側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁腦白質(zhì)信號增高，考慮PVL后遺改變；②左側(cè)側(cè)腦室旁軟化灶較前縮??；既往定期復(fù)查4次甲功正常。

家族史：父母非近親結(jié)婚，家族無類似病癥，父親身高：178cm，母親身高：158cm。二弟：2歲5個(gè)月，體重：12.8kg，身高89cm；三弟：1歲，身高：76cm，體重：9.25kg。

結(jié)合患兒既往病史及生長發(fā)育情況、顱腦MRI等病歷資料，考慮患兒為垂體柄阻斷綜合致重度低鈉血癥，最終診斷為：①垂體柄阻斷綜合征；②重度低鈉血癥；③低氯血癥；④驚厥；⑤急性支氣管炎。準(zhǔn)備進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，性激素激發(fā)試驗(yàn)等檢查，并制定后續(xù)治療方案，因患兒家屬未同意未查。

2 討論

2.1疾病病因 目前PSIS的發(fā)病機(jī)制仍不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，與基因突變[2]或圍產(chǎn)期事件[3]有關(guān)。產(chǎn)傷導(dǎo)致垂體柄機(jī)械性損傷、斷裂或缺血與該病的發(fā)生密切相關(guān)，但目前并未有文獻(xiàn)報(bào)道相關(guān)的病理學(xué)證據(jù)，只能夠?qū)⒋祟悋a(chǎn)期不良事件如臀位分娩和缺氧認(rèn)為是影響下丘腦-垂體軸的潛在機(jī)制，本例患兒可能與早產(chǎn)、臀位生產(chǎn)伴有窒息缺氧有關(guān)。

2.2臨床表現(xiàn) PSIS患兒可因缺乏的激素不同，在不同生長發(fā)育時(shí)期表現(xiàn)出復(fù)雜多變的臨床癥狀[4]。

PSIS患兒多數(shù)存在垂體-生長激素軸功能低下，生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重垂體性侏儒，王志芳[5]等人分析27例PSIS患者發(fā)現(xiàn)96.0%發(fā)育遲緩，60%身材矮??；劉子勤[6]等人回顧性分析16例PSIS患兒100%完全性GH缺乏，但是極個(gè)別出現(xiàn)骨骺晚閉合導(dǎo)致身高過高[7-8]。

PSIS垂體-性腺軸功能低下者可導(dǎo)致性腺功能下降、性腺發(fā)育不良，甚至不育不孕。張媛媛[9]等人報(bào)道的82例PSIS患者最常見的就診因素為缺乏青春期發(fā)育。

PSIS患者甲狀腺功能低下的甲功表現(xiàn)為TSH水平可正常、降低或輕度升高，F(xiàn)T4水平降低，TSH升高與垂體柄的狀態(tài)及垂體前葉高度無關(guān)，其原因可能為甲狀腺激素的反饋抑制作用減弱致使垂體TSH細(xì)胞分泌了無生物活性的TSH[10]。姚菲[11]等人回顧性分析近10年17例PSIS患者發(fā)現(xiàn)100.00%甲狀腺功能減退，大部分接受了甲狀腺激素替代治療。

垂體-腎上腺軸功能低下可致腎上腺皮質(zhì)功能不全，應(yīng)激能力下降，多為頑固性低血糖、膽汁郁積性黃疸，新生兒與小嬰兒的PSIS可以低血糖為首發(fā)表現(xiàn)，如馬雪[12]等人回顧性分析9例1歲內(nèi)以反復(fù)低血糖為首要表現(xiàn)的PSIS患兒使用氫化可的松等激素替代治療后，所有患兒血糖較前增加并維持正常；PSIS在新生兒期多表現(xiàn)為膽汁淤積癥，李玉川[13]等人報(bào)道了4例新生兒期以膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的PSIS。Mauvais[14]等人回顧16例1歲以內(nèi)診斷為PSIS患兒，發(fā)現(xiàn)合并膽汁淤積癥皮質(zhì)醇水平明顯下降，補(bǔ)充激素治療后，膽汁淤積癥減退，肝功能恢復(fù)正常。以低鈉血癥為突出表現(xiàn)報(bào)道的PSIS患者國內(nèi)外罕見。

2.3診斷思路 本例患兒考慮重度低鈉血癥引起無熱性驚厥，兒童低鈉血癥的評估重在確定其基礎(chǔ)病因，根據(jù)2014年歐洲醫(yī)學(xué)組織在《低鈉血癥診治的臨床實(shí)踐指南》[15]中提出的低鈉血癥診斷思路：①區(qū)分真性、假性低鈉血癥；②判斷血漿滲透壓；③評估尿滲透壓；④測量尿鈉濃度。

兒童低鈉血癥多見于胃腸道液體丟失導(dǎo)致低血容量因而補(bǔ)充低張液體的患者中，本例患兒胃腸道表現(xiàn)中液體丟失不明顯，也無少尿、無尿等表現(xiàn)，難以解釋患兒多次復(fù)查生化提示重度低鈉的結(jié)果，且患兒白蛋白、血脂均正常，可排除假性低鈉血癥。此外，血漿滲透壓＜275mOsm/(kg·H2O)，排除高血糖和其他非低滲性低鈉血癥的原因后，考慮為低滲性低鈉血癥；尿滲透壓、尿鈉因患兒因素未能進(jìn)行檢測（患兒穿尿不濕留取尿標(biāo)本困難），據(jù)入院時(shí)檢測尿比重1.005，無脫水表現(xiàn)，結(jié)合患兒無急性或慢性疾病、藥物使用、酒精和非法藥物濫用以及近期手術(shù)病史，患兒液體攝入和流失、體重變化較平素?zé)o明顯改變，既往無低鈉血住院情況，排除藥物性低鈉血癥，提示該患兒為正常血容量性低鈉血癥。

正常血容量性低鈉血癥[16]常見原因有：抗利尿激素分泌異常綜合征、糖皮質(zhì)激素缺乏或嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥、腎上腺和垂體功能異常、腦性耗鹽綜合征等。結(jié)合既往CT及MRI檢查結(jié)果不考慮腫瘤等占位性病變引起的腦性耗鹽綜合征。需進(jìn)一步檢測甲狀腺、腎上腺和垂體功能?；純杭坠φ?，查ACTH低，而皮質(zhì)醇正常，排除抗利尿激素分泌異常綜合征，患兒既往新生兒及嬰兒期有“反復(fù)低血糖、膽汁淤積性黃疸”，考慮中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退，考慮本例患兒為罕見的中樞性原因引起低鈉血癥，結(jié)合患兒生長發(fā)育及性腺發(fā)育遲緩，進(jìn)一步考慮垂體功能異常，進(jìn)而完善垂體增強(qiáng)MRI，從而明確診斷垂體柄阻斷綜合征。

患兒入院后給予補(bǔ)鈉糾正低鈉血癥，急性期糾正低鈉血癥后可自行維持正常水平，考慮患兒垂體-腎上皮質(zhì)軸部分功能受損，推斷患兒腎上腺皮質(zhì)激素水平較低，但機(jī)體能夠適應(yīng)，正常狀態(tài)下可維持生理需求，而感染等因素引起應(yīng)激后引起急性重度低鈉血癥。新生兒及嬰兒期“反復(fù)低血糖、膽汁淤積性黃疸”，考慮患兒存在中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退，但此次查ACTH低，皮質(zhì)醇正常，考慮當(dāng)時(shí)存在“應(yīng)激狀態(tài)”導(dǎo)致皮質(zhì)醇可能處于“正?！狈秶?/p>

PSIS以GHD最為常見，低鈉血癥罕見。患兒目前診斷明確，F(xiàn)T4、ACTH、DHEA偏低，但TSH正常，由此推斷垂體可傳遞部分激素，未完全受損，垂體-甲狀腺軸功能暫未受損，外周睪酮暫時(shí)正常。患兒低鈉血癥、ACTH低，而皮質(zhì)醇正常，生長發(fā)育遲緩、小陰莖，考慮垂體-腎上腺軸及垂體生長激素軸功能低下，建議補(bǔ)充完善生長激素激發(fā)試驗(yàn)后用生長激素替代及糖皮質(zhì)激素治療，注意復(fù)查血糖、電解質(zhì)、腎上腺功能及甲狀腺功能，建議完善尿鈉、尿滲透壓、生長激素激發(fā)試驗(yàn)、性激素激發(fā)試驗(yàn)，如條件允許建議完善基因染色體檢查。

垂體柄阻斷綜合征的診斷方面，PSIS的診斷主要基于MRI表現(xiàn)，PSIS患者的MRI圖像通常表現(xiàn)為垂體柄中斷或缺失或變細(xì)、異位或垂體后葉缺失以及垂體前葉發(fā)育不全或缺失三聯(lián)征[17]。徐超[18]等人回顧性分析徐州市兒童醫(yī)院624例經(jīng)臨床確診為生長激素缺乏矮小兒童垂體病變的MRI表現(xiàn)及臨床資料發(fā)現(xiàn)，61.4%腺垂體發(fā)育不良，7.9%PSIS。此外，多家學(xué)者提出高場強(qiáng)MRI能有效診斷PSIS[19]。睪酮中脫氫表雄酮、促腎上腺皮質(zhì)激素明顯低，既往新生兒期有持續(xù)性的膽汁淤積型黃疸，反復(fù)低血糖，垂體增強(qiáng)MRI提示垂體、垂體柄發(fā)育不良（垂體柄細(xì)長，不連續(xù)）、神經(jīng)垂體異位，本例患兒PSIS診斷明確。

綜上所述，以重度低鈉血癥為表現(xiàn)的PSIS較為罕見，臨床癥狀不典型，臨床醫(yī)師需掌握對低鈉血癥的正確診斷思路，對于難以解釋的低鈉血癥患者需注意尋找病因，進(jìn)而鑒別診斷PSIS，以制定合理的治療方案。

2.4漏診原因分析 PSIS是低鈉血癥的罕見原因，PSIS不一定能及時(shí)被診斷，多數(shù)可能因生長發(fā)育及第二性征發(fā)育遲緩才被發(fā)現(xiàn)。本例患兒嬰兒期的反復(fù)低血糖、膽汁淤積，本應(yīng)進(jìn)一步檢查垂體功能引出此診斷，有可能避免嬰兒期因膽汁淤積型肝炎全麻下的“腹腔鏡膽道探查+膽道造影+肝活檢術(shù)”手術(shù)治療，但本例患兒有很多特殊因素：早產(chǎn)兒、腦軟化灶、行動不便，可能因此而忽略其體格生長落后問題，或?qū)⑸L發(fā)育遲緩歸因于早產(chǎn)兒、腦軟化灶，患兒定期復(fù)查顱腦MRI但未進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI檢查，與臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識不足有關(guān)。在接診時(shí)未進(jìn)行詳細(xì)查體，仔細(xì)詢問病史，未將低血糖、生長發(fā)育遲緩等表現(xiàn)與垂體柄阻斷導(dǎo)致激素分泌缺乏癥狀相互聯(lián)系，綜合分析。

因此在臨床中，應(yīng)提高廣大兒科醫(yī)生對PSIS的認(rèn)識，全面細(xì)致查體，對懷疑該病者，可及早行垂體增強(qiáng)MRI檢查，明確診斷，有效避免如重度低鈉血癥、腎上腺素危象等危及生命安全的情況。