周黎黎 王偉 竇毓 熊亞晴

目前,在中國≥45歲的成年人中,心房顫動(房顫)病人大約800萬[1]。其中,非瓣膜性房顫約占87%,是臨床上最常見的老年心律失常類型[2]。在中國人群中,非瓣膜性房顫病人缺血性卒中的發(fā)生率是非房顫病人的6～8倍[3-4]。國內(nèi)外循證研究證明,進(jìn)行有效干預(yù)可明顯降低房顫并發(fā)癥的發(fā)生,規(guī)范抗凝可使相關(guān)缺血性卒中發(fā)生率下降近60%[5]。

對合并多種慢性疾病的房顫病人進(jìn)行有效管控,能進(jìn)一步降低缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。據(jù)此,2020年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology, ESC)指南提出了房顫綜合管理,即ABC路徑[8]:“A”是抗凝管理,“B”是更好的癥狀控制,“C”是心血管危險(xiǎn)因素及其他伴隨疾病的管理。中國在《心房顫動:目前的認(rèn)識和治療建議(2021)》[9]中推薦了該方案。國外研究顯示,相比抗凝管理,ABC路徑將進(jìn)一步降低房顫病人全因死亡率和心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn),但對于是否能進(jìn)一步降低缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存在不同的結(jié)論[10-13]。在中國,對于ABC路徑的相關(guān)研究并不多,本研究通過病例對照研究,探討ABC路徑與老年非瓣膜性房顫病人缺血性卒中發(fā)生結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為病例對照研究設(shè)計(jì),研究對象來自2019年8月至2023年3月南京一家三甲綜合醫(yī)院與一家三級老年病醫(yī)院明確診斷為非瓣膜性房顫的住院病人。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)有住院資料和12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查結(jié)果;(3)非瓣膜性房顫者:長程持續(xù)性房顫或陣發(fā)性房顫病史≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾行房顫射頻消融術(shù)者;(2)腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、自身免疫疾病病人;(3)既往病史不詳者。病例組為研究對象中新發(fā)生缺血性卒中者,而對照組則為未發(fā)生缺血性卒中者。病例組與對照組的匹配條件為:年齡±2歲、性別相一致,匹配頻數(shù)為1∶2。根據(jù)Wang等[13]的研究估算樣本量,病例組129例、對照組258例,共計(jì)387例,本研究樣本量符合要求。病例組與對照組研究對象的平均年齡分別為(78.2±5.8)歲和(78.6±5.8)歲,女性均占比46.5%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 房顫的標(biāo)準(zhǔn)按目前普遍公認(rèn)的診斷方法[14],即12導(dǎo)聯(lián)心電圖表現(xiàn)為P波消失,代之以不規(guī)則的心房顫動波,頻率350～600 次/min,RR間期絕對不規(guī)則,QRS波形態(tài)多正常。缺血性卒中的判斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。

1.3 研究方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集病人的相關(guān)信息,包括年齡、性別、血壓、心率等一般資料,高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、既往卒中等疾病史,口服抗凝藥物(華法林或新型抗凝藥物)及其他藥物使用情況[抗血小板、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARNI/ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、他汀類、胰島素/口服降糖藥],估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、FPG、HbA1c、LDL-C等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷結(jié)果。研究對象抗凝管理分為“未抗凝”、“抗凝”、“ABC路徑”3類。

1.4 ABC路徑的定義 根據(jù)2020年歐洲心臟病學(xué)會指南[8]及《心房顫動:目前的認(rèn)識和治療建議(2021)》[9]對ABC路徑的定義如下。

符合“A-抗凝管理”:(1)CHA2DS2-VASc評分為0分的男性或評分為1分的女性,不使用抗凝藥物;(2)CHA2DS2-VASc評分為1分的男性或2分的女性,如符合以下條件之一,應(yīng)予抗凝藥物治療(心力衰竭病人≥35歲、糖尿病或高血壓病人≥50歲、血管疾病病人≥55歲、病人年齡≥65歲);(3)CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性,均給予抗凝藥物治療。如未按照上述3條執(zhí)行,認(rèn)為不符合“A”。

符合“B-更好的癥狀控制”:根據(jù)歐洲心律協(xié)會(EHRA)房顫相關(guān)癥狀進(jìn)行分級,無癥狀或輕度癥狀并對日常生活沒有影響的病人(即EHRA評分Ⅰ或Ⅱ級)。如EHRA評分為Ⅲ或Ⅳ級的病人認(rèn)為不符合“B”。

符合“C-心血管危險(xiǎn)因素及其他伴隨疾病的管理”:病人電子病歷資料顯示根據(jù)指南接受了基礎(chǔ)疾病的特異性治療或相關(guān)指標(biāo)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo):(1)高血壓,基線血壓<140/90 mmHg;(2)心力衰竭,使用ARNI/ACEI/ARB和β受體阻滯劑進(jìn)行治療。(3)冠心病,使用ARNI/ACEI/ARB、β受體阻斷劑和他汀類藥物治療;(4)既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA),使用他汀類藥物治療;(5)糖尿病,控制FPG低于7.0 mmol/L或HbA1c低于6.5%。未按照上述標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行認(rèn)為不符合“C”。

如果病人全部符合A、B、C 3項(xiàng)臨床路徑,則被定義為符合ABC路徑。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對照組的臨床資料比較 病例組和對照組的病人在心率、CHA2DS2-VASc評分、房顫類型、eGFR、HbA1c水平,華法林、ARNI/ACEI/ARB、胰島素/口服降糖藥物及抗血小板藥物使用率,高血壓、糖尿病及心力衰竭患病率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組的抗凝率,β受體阻滯劑、他汀類藥物、非維生素K拮抗劑(NOAC)使用率,FPG明顯低于對照組,血壓、LDL-C水平、冠心病及既往卒中占比高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 病例組與對照組臨床資料比較

2.2 病例組和對照組房顫管理情況比較 病例組中符合A、符合C的病人占比明顯低于對照組(P<0.05);在房顫管理方式中,病例組未抗凝的比例明顯高于對照組,抗凝、ABC路徑的比例明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 病例組與對照組房顫管理方式比較(n, %)

2.3 ABC路徑與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián) 在校正了冠心病、既往卒中/TIA、LDL-C等因素后,條件Logistic回歸分析結(jié)果顯示,與未抗凝管理的病人相比,抗凝管理的病人缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降63%(OR=0.37,95%CI:0.17～0.82),符合ABC路徑的病人缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降81%(OR=0.19,95%CI:0.08～0.47)。LDL-C及既往卒中病史是非瓣膜性房顫病人新發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 非瓣膜性房顫病人發(fā)生缺血性卒中的多因素條件Logistic回歸分析

3 討論

流行病數(shù)據(jù)顯示,預(yù)計(jì)到2050年,亞洲至少有7200萬人被診斷為房顫,其中約有300萬人將患有房顫相關(guān)性卒中[16]。大量研究證實(shí),房顫綜合管理(ABC路徑)可顯著降低房顫相關(guān)的全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-13,17-19],但ABC路徑相比于抗凝管理能否進(jìn)一步降低房顫缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn),仍然存在爭議。

最近一項(xiàng)納入美洲、亞洲等不同地區(qū)共計(jì)281 929例房顫病人的薈萃分析顯示,ABC路徑可降低58%的全因死亡率、63%的心血管死亡率和45%的缺血性卒中發(fā)生率[19]。而一項(xiàng)來自中國20家醫(yī)院急診室共計(jì)2015例房顫病人的前瞻性隊(duì)列研究顯示,相比于未實(shí)施ABC路徑,ABC路徑可顯著降低病人房顫相關(guān)的全因和心血管死亡率,但并沒有降低缺血性卒中的發(fā)生率[20]。Wang等[13]的研究也顯示,ABC路徑并沒有顯著降低非瓣膜性房顫病人缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示,相比于抗凝管理,ABC路徑有進(jìn)一步降低老年非瓣膜性房顫病人缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。因此,推薦在中國實(shí)施具體且有效的ABC路徑。

先前部分研究未發(fā)現(xiàn)ABC路徑能更有效地降低缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可能的原因有:研究人群包含了瓣膜性房顫病人,且整體年齡偏年輕,共病情況不多,因此從C管理中獲益較小。

此外,多元回歸分析顯示,LDL-C及既往卒中史均為非瓣膜性房顫病人發(fā)生缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與既往有關(guān)研究[21]結(jié)果一致,可能的機(jī)制如下:隨著LDL-C血漿濃度不斷升高并積聚于血管內(nèi)皮細(xì)胞下,氧化后的低密度脂蛋白(ox-LDL)與細(xì)胞受體結(jié)合,通過激活基因表達(dá),生成大量促炎癥的細(xì)胞因子,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生[22]。肝細(xì)胞受到炎癥性刺激,合成多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,CRP濃度增高。而CRP能通過單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子來影響房顫病人左房內(nèi)血流狀態(tài),從而導(dǎo)致房顫病人缺血性卒中的發(fā)生[23]。有既往卒中史的房顫病人的左心房存在附壁微血栓及異常血流,且血液中平均血小板體積(MPV)增高,促使血小板聚集性增加,這些都與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24]。

本研究也存在一定局限性和不足:(1)本研究受樣本量及抽樣調(diào)查的局限,并不能代表中國整體老年非瓣膜性房顫人群的情況;(2)對于使用華法林的病人,因缺乏治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比(TTR)數(shù)據(jù),因此不能明確是否規(guī)范抗凝;(3)可能存在病例對照研究中常見的入院率偏倚和時(shí)間效應(yīng)偏倚情況,且因?yàn)闃颖玖坑邢?可能存在潛在的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的不穩(wěn)定,今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。

綜上所述,對于中國老年人群,相比于抗凝管理,ABC路徑可進(jìn)一步降低非瓣膜性房顫病人發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。