吳煌超 孫勁 黃俊濤

三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院國(guó)藥葛洲壩中心醫(yī)院1骨科，2中醫(yī)科 （湖北宜昌 443002）

據(jù)報(bào)道，在過(guò)去二十年里，骨折或創(chuàng)傷病患已高達(dá)33.4%［1］，這給醫(yī)療及社會(huì)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。為改善上述局面，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將目光聚焦于軟硬組織修復(fù)鍵合性良好的生物活性玻璃（BG）［2-3］。其目前在骨骼、牙齒及軟組織等方面的應(yīng)用均有報(bào)道，然卻因諸多缺陷而受限于臨床［4］。隨著研究的不斷深入，近年，BG衍生形式的最新研究報(bào)道層出不窮，然大部分僅局限于臨床前及動(dòng)物體外研究，尚未完成真正意義上的臨床轉(zhuǎn)化。本文現(xiàn)就BG作用機(jī)制及其衍生形式硼硅酸鹽生物活性玻璃（BBG）系列［5］的國(guó)內(nèi)外前沿進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)探討B(tài)BG 系列在骨及軟組織的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景，以期為BG 的進(jìn)一步研究帶來(lái)有益借鑒。

1 BG 影響骨及軟組織修復(fù)的作用機(jī)制

BG 主要由SiO2、CaO、Na2O、P2O5等基本成分組成，當(dāng)其與組織液接觸時(shí)，可釋放大量Si、Ca、Na、P 等離子或基團(tuán)，激活干細(xì)胞產(chǎn)生高純度骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的生物制品或合成物i、類胰島素生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）等。其中BMP 可促進(jìn)骨及軟骨形成［6］，PDGF 可逆轉(zhuǎn)軟骨細(xì)胞及基質(zhì)丟失［7］。TGF-β 主要調(diào)節(jié)軟骨的生長(zhǎng)和分化，并促進(jìn)骨細(xì)胞外基質(zhì)合成和骨痂中血管生成［8］。這些離子及生長(zhǎng)因子，一方面可刺激成骨細(xì)胞增殖，同時(shí)促進(jìn)血管生成［9］。另一方面，BG 基質(zhì)中離子的釋放有助于提高局部pH［10］，啟動(dòng)生物活性環(huán)境的改變。該環(huán)境不僅可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化及功能表達(dá)，也可間接促進(jìn)羥基磷灰石的成核和生長(zhǎng)［11-12］，而羥基磷灰石是骨骼的主要礦物成分［13］，不僅利于骨樣整合，還促進(jìn)細(xì)胞黏附、膠原蛋白產(chǎn)生及血管生成，以增強(qiáng)組織修復(fù)。且BG 所釋放的無(wú)機(jī)離子在一定程度上具有消炎、抗菌及止血等作用。故BG有助于骨及軟組織修復(fù)。

2 BG 衍生形式在骨及軟組織應(yīng)用的研究進(jìn)展

2.1 BBG 系列來(lái)源 臨床上第一代45S5 硅酸鹽BG 始于HENCH 教授的發(fā)現(xiàn)，而BBG 系列的研發(fā)源于對(duì)傳統(tǒng)骨修復(fù)材料［14-15］局限性的認(rèn)識(shí)。骨缺損及骨不愈臨床上甚為普遍［16-17］，自體骨移植則是其修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)［18］。然受限于諸多因素［19］，且臨床上慢性難愈性創(chuàng)面的治療亦甚為棘手［20］。為此，國(guó)外學(xué)者在傳統(tǒng)熔融淬火法制備BG 基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研發(fā)了溶膠—凝膠法以制備BBG，以對(duì)其生物活性和相容性進(jìn)行改性，拉開了BBG 骨水泥時(shí)代的序幕。近年，隨著3D 打印技術(shù)的崛起［21］及纖維、納米顆粒的嵌合，其支架、水凝膠及纖維等BBG 系列陸續(xù)問世，為骨及軟組織修復(fù)提供了新方案。

2.2 BBG 系列原理 BBG 系列對(duì)骨及軟組織修復(fù)不僅集BG 之所長(zhǎng)，還具備了硼元素的潛在優(yōu)勢(shì)。硼作為健康骨骼所必需的微量元素，且硼酸基團(tuán)具弱堿性，局部升高PH，促進(jìn)成骨及血管分化。據(jù)報(bào)道，用硼代替二氧化硅，可通過(guò)破壞石英玻璃網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)控其溶解速率［22］，以匹配組織的自然愈合過(guò)程。且隨著時(shí)間推移逐漸整合和替換為天然組織。故通過(guò)表面反應(yīng)、離子釋放和生物活性層的協(xié)同作用，BBG 具促進(jìn)組織修復(fù)和再生的潛力。

2.3 BBG 系列臨床應(yīng)用及其局限性

2.3.1 BBG 骨水泥 臨床上骨修復(fù)大多選用骨水泥，上世紀(jì)以磷酸鈣水泥為首選［23］。隨著BBG 的廣泛應(yīng)用，WU 等［24］采用BG 和海藻酸鈉溶液混合，研制出具有穩(wěn)定流動(dòng)性和可注射性能BBG骨水泥。為進(jìn)一步研究，ZHANG 等［25］將BBG 摻入聚甲基丙烯酸甲酯中，形成復(fù)合骨水泥，其動(dòng)物體外研究表明，BBG 釋放的堿性離子可顯著抑制破骨細(xì)胞的活性，體內(nèi)研究也表明，其具有調(diào)節(jié)血管生成和成骨再生的能力。雖然以上研究通過(guò)山羊、兔子和大鼠在內(nèi)的大小動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證該復(fù)合骨水泥的生物安全性和有效性。然人與動(dòng)物在骨骼上的解剖學(xué)差異是其研究局限性。即使目前BBG 骨水泥及其衍生物已被證明有助于骨折治療，但筆者認(rèn)為，隨著研究的不斷深入，進(jìn)一步完善其配方和應(yīng)用，才有望在繼續(xù)骨修復(fù)中發(fā)揮更優(yōu)質(zhì)的作用。

2.3.2 BBG 支架 借助3D 打印技術(shù)制備BBG 支架有望為骨折修復(fù)提供個(gè)性化治療。ZHANG 等［26］借助3D 打印技術(shù)，制成BBG 支架，通過(guò)體外細(xì)胞毒性研究證實(shí)了BBG 優(yōu)異的生物相容性，且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，BBG 可促進(jìn)骨再生，且可完全降解。為進(jìn)一步深究，LI 等［27］將BBG 作為基料，采用3D打印技術(shù)制備出孔隙率高、孔徑大的基材，并用海藻酸鈉和降鈣素基因相關(guān)肽水凝膠進(jìn)行功能化處理，形成復(fù)合體支架。在以大鼠為模型進(jìn)行皮下植入試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該支架誘導(dǎo)低局部炎癥而不會(huì)在體內(nèi)造成身體傷害。其結(jié)果表明，該支架滿足骨再生的支架要求。然該支架機(jī)械性能必須與骨的機(jī)械性能相匹配。遺憾的是，到目前為止開發(fā)的BBG 仍然很脆弱，這阻礙了其在承重性骨缺損中的應(yīng)用。故未來(lái)可通過(guò)加入不同的金屬及其氧化物等元素的參雜來(lái)增強(qiáng)BBG 的機(jī)械性能以優(yōu)化支架結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提高臨床應(yīng)用。

2.3.3 BBG 水凝膠 水凝膠在慢性創(chuàng)面愈合中應(yīng)用廣泛［28］。據(jù)報(bào)道，利用化學(xué)交聯(lián)技術(shù)將BBG 添加到水凝膠中可提高復(fù)合水凝膠的生物活性和耐久性［29］。為進(jìn)一步探討，PANG 等［30］借助甲基丙烯氧基化絲素蛋白和多功能甲基丙烯氧基化硼硅酸鹽合成了該復(fù)合物的光敏水凝膠體系。并以糖尿病鼠為研究對(duì)象，得出了該水凝膠體系不僅可通過(guò)釋放抗菌離子Cu2+，恢復(fù)HIF-1α 通路，增強(qiáng)血管生成，還可通過(guò)降低炎癥相關(guān)因子的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞快速轉(zhuǎn)化為M2 型來(lái)調(diào)節(jié)炎癥，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。盡管諸多體內(nèi)外研究均顯示出了BBG 水凝膠具有極大的骨再生及軟組織修復(fù)的潛力。但在臨床上正式推廣之前，尚需進(jìn)行更嚴(yán)格且大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證基于其在骨和軟組織修復(fù)中的有效性和安全性。

2.3.4 BBG 纖維 據(jù)記載，硼對(duì)傷口愈合過(guò)程具有積極的影響［31］，其適應(yīng)性已擴(kuò)展到軟組織創(chuàng)面修復(fù)［32］，其纖維創(chuàng)面敷料已在諸多慢性創(chuàng)面修復(fù)中成功應(yīng)用［33］。最近，ELSHAZLY 等［34］將12 只全層皮膚缺損的兔為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。用BBG 納米纖維作為6 只實(shí)驗(yàn)兔的移植材料，其余兔的缺損處作為陰性對(duì)照，并于治療后1、2、3 周，對(duì)所有的缺損處進(jìn)行創(chuàng)面大小、臨床愈合跡象和血管生成、膠原密度、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞募集、上皮襯里和附件等組織學(xué)指標(biāo)等在內(nèi)的臨床評(píng)估。其組織學(xué)分析證實(shí)BBG 纖維具有血管生成、再生和抗菌能力，且研究結(jié)果也進(jìn)一步佐證，該纖維能提高傷口愈合率。BBG 納米纖維用于傷口愈合的體內(nèi)測(cè)試，目前大多使用的是動(dòng)物模型，并不能真實(shí)地表明所研究材料在人類皮膚中的生物學(xué)性能，其生物學(xué)結(jié)果不能直接推廣到人體［35］。故未來(lái)需要更多方法且質(zhì)量較好的大型研究進(jìn)行過(guò)渡，以充分了解其機(jī)制，優(yōu)化配方，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的方案借此來(lái)提供額外的證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷深究，BBG 系列從熔融淬火法、溶膠—凝膠法到3D 技術(shù)的結(jié)合及纖維、納米顆粒的嵌合，并從單一功能到元素參雜和有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化復(fù)合等多功能改性。且基于BG 及其衍生形式早期動(dòng)物體外研究，未來(lái)其在動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)中的應(yīng)用可能顯著增加。不斷完善其配方和應(yīng)用，同時(shí)可作為反應(yīng)劑聯(lián)合其他療法［36］，如干細(xì)胞療法等聯(lián)用，或許是促進(jìn)組織修復(fù)的協(xié)同策略，但目前多數(shù)研究尚停留基礎(chǔ)階段，大規(guī)模應(yīng)用于臨床仍任重道遠(yuǎn)［37］。標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)及適當(dāng)?shù)谋砻娲植诙葘?duì)于骨整合至關(guān)重要［38］。因此，未來(lái)可嘗試通過(guò)創(chuàng)新性技術(shù)及多功能改性來(lái)改善其缺陷，同時(shí)考慮宿主細(xì)胞和生物材料之間的相互作用、細(xì)胞基因表達(dá)、細(xì)胞活性及黏附動(dòng)力學(xué)等，以促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化。

【Author contributions】WU Huangchao and SUN Jin wrote the article.HUANG Juntao revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.