于 樂(lè),安 晶,楊秋蓉,鄭昭時(shí),韓雪梅

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科,吉林 長(zhǎng)春130033)

1 臨床資料

患者,女性,54歲,因“行走不穩(wěn)、言語(yǔ)笨拙1周”于2022年6月來(lái)本院就診。1周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)、言語(yǔ)笨拙,一過(guò)性眩暈,可在他人攙扶下行走,言語(yǔ)笨拙類似吟詩(shī)樣。既往否認(rèn)飲酒史、特殊藥物及毒物服用史;家族中無(wú)類似疾病病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)水平及意識(shí)內(nèi)容正常,無(wú)失語(yǔ),小腦性語(yǔ)言,概測(cè)視野正常,雙側(cè)水平眼震,四肢肌力正常、肌張力略降低,共濟(jì)失調(diào)步態(tài),雙側(cè)指鼻試驗(yàn)不穩(wěn)準(zhǔn),雙側(cè)快速輪替試驗(yàn)笨拙,雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn),昂白氏征睜眼及閉眼均不穩(wěn)準(zhǔn),左側(cè)病理征陽(yáng)性可疑,余體格檢查未見明顯異常。改良Rankin量表(mRS)4分,國(guó)際合作共濟(jì)失調(diào)量表(ICARS)37分,共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表(SARA)13分。以“小腦共濟(jì)失調(diào)”收入院。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.37 pmol/L(參考值3.1～6.8 pmol/L)、總?cè)饧谞钕僭彼?T3)0.74 nmol/L(參考值1.35～3.15 nmol/L)、總甲狀腺素(T4)54.2 nmol/L(參考值70～156 nmol/L)、促甲狀腺激素(TSH)0.456 mIU/L(參考值0.372～4.94 mIU/L)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)53.7%(參考值0～35%)、抗甲狀腺微粒體抗體(ATM)51.6%(參考值0～35%)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)155.2 IU/ml(參考值0～34 IU/ml)、甲狀旁腺激素(PTH)82.23 pg/ml(參考值15～65 pg/ml)。人附睪蛋白4(HE4)91.89 pmol/L(參考值<140 pmol/L)、糖類抗原242(CA242)20.94 U/ml(參考值<20 U/ml)。糖化血紅蛋白4.7%(參考值4.6～6.0%)。甲狀腺超聲:甲狀腺雙葉結(jié)節(jié)(ACR-TIRADS:1、2及3類)。頭顱MRI平掃(圖1):雙側(cè)小腦半球、右側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、放射冠區(qū)及左側(cè)額葉腔隙性腦梗死及軟化灶;DWI像未見異常。腦電圖正常。肌電圖:雙下肢深感覺徑路傳到皮層段波幅下降。胸部CT未見明顯異常。腦脊液常規(guī)生化檢查:葡萄糖4.5 mmol/L(參考值2.2～3.9 mmol/L),其余正常。腦脊液及血清行自身免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病及副瘤綜合征抗體檢測(cè):抗GAD65抗體IgG陽(yáng)性(1∶100,CBA法)。FDG-PET(圖2):雙側(cè)頂葉、額葉、Broca區(qū)、前扣帶回、后扣帶回、左側(cè)頂顳葉糖代謝降低,雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側(cè)顳葉外側(cè)、雙側(cè)顳中回糖代謝增高,腦實(shí)質(zhì)內(nèi)見斑片狀低密度影,不伴糖代謝異常。全身FDG-PET未見惡性腫瘤表現(xiàn)。診治過(guò)程:結(jié)合患者臨床資料及相關(guān)輔助檢查,診斷為伴甲狀腺炎的抗GAD65抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎,給予人類免疫球蛋白及大劑量激素沖擊治療,激素減量,后長(zhǎng)期口服小劑量激素維持治療,共濟(jì)失調(diào)癥狀明顯好轉(zhuǎn),mRS評(píng)分1分,ICARS評(píng)分22分,SARA評(píng)分9分。2022年8月首次復(fù)診:患者病情平穩(wěn),為強(qiáng)化免疫治療,給予環(huán)磷酰胺每月1次靜點(diǎn)。復(fù)查頭顱MRI較前未見明顯變化,甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常,血清抗GAD65抗體滴度為1∶10,后患者由于疫情無(wú)法復(fù)診,導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)癥狀加重,需他人攙扶才可行走數(shù)米。于2023年4月來(lái)院行環(huán)磷酰胺治療后,癥狀再次好轉(zhuǎn),可獨(dú)立行走數(shù)百米。2023年8月復(fù)查,環(huán)磷酰胺累積劑量達(dá)8 g,患者癥狀穩(wěn)定。

圖1 頭顱MRI檢查結(jié)果 [A.小腦橫斷面MRI(T1未見小腦萎縮);B.小腦橫斷面MRI(T2未見小腦萎縮);C.雙反轉(zhuǎn)序列圖像橫斷面(小腦蚓部高信號(hào));D.小腦矢狀面MRI(T1未見異常);E.小腦矢狀面MRI(T2未見異常);F.雙反轉(zhuǎn)序列圖像矢狀面(小腦蚓部高信號(hào));G.幕上橫斷面MRI(T1未見異常);H.幕上橫斷面MRI(T2未見異常);I.雙反轉(zhuǎn)序列圖像橫斷面(幕上未見異常);J.海馬橫斷面MRI(T1未見異常);K.海馬橫斷面MRI(T2未見異常);L.雙反轉(zhuǎn)序列圖像橫斷面(海馬未見異常)]

圖2 FDG-PET檢查結(jié)果 (雙側(cè)頂葉、額葉、Broca區(qū)、前扣帶回、后扣帶回、左側(cè)頂顳葉糖代謝降低,雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側(cè)顳葉外側(cè)、雙側(cè)顳中回糖代謝增高,腦實(shí)質(zhì)內(nèi)見斑片狀低密度影,不伴糖代謝異常)

2 討論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是由抗神經(jīng)元抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病,可出現(xiàn)多種神經(jīng)及精神癥狀,抗谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)65抗體陽(yáng)性AE為其亞型之一。AE是非感染性腦炎最常見的原因之一,介導(dǎo)AE發(fā)病的抗體大致分為三類:第一類為抗細(xì)胞表面抗原抗體,包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體(GAB-ABR)抗體等;第二類為抗細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體,包括抗GAD抗體、抗兩性蛋白抗體等;第三類為抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體,包括抗Hu抗體、抗Ma2抗體、抗CV2抗體等[1]。抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體多與小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等腫瘤伴行,若同時(shí)檢測(cè)到抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體與抗細(xì)胞表面抗原抗體,患者患隱匿性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高,且對(duì)免疫治療的反應(yīng)性更差,這與神經(jīng)元不可逆損傷有關(guān),但抗GAD65抗體與腫瘤相關(guān)性較小,進(jìn)展較慢,對(duì)免疫治療反應(yīng)較好[2]。

GAD是介導(dǎo)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的限速酶,在小腦、海馬、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和脊髓灰質(zhì)等富含GABA能神經(jīng)元處高表達(dá),在突觸前末端合成的GABA被包裹在突觸囊泡中后通過(guò)胞吐釋放到突觸間隙,與突觸后膜上GABAR結(jié)合,導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元超極化,產(chǎn)生抑制信號(hào),參與突觸的神經(jīng)傳遞[3]?？笹AD65抗體是一種具有表位特異性的致病性自身抗體,阻礙囊泡穿梭到釋放位點(diǎn),可逆地減少GABA的合成及胞吐,減弱GABA對(duì)鄰近谷氨酸釋放的突觸前抑制,導(dǎo)致GABA與谷氨酸失衡,產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的興奮毒性作用,抗體也可使小腦浦肯野纖維不可逆地?fù)p傷。GAD作為胞內(nèi)酶,無(wú)法直接與抗GAD65抗體結(jié)合,但通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)蛋白形成復(fù)合物錨定在突觸囊泡膜上,使其在胞吐過(guò)程中短暫暴露于細(xì)胞表面,當(dāng)突觸囊泡膜與突觸前膜融合時(shí),GAD被抗體識(shí)別?？笹AD65抗體也可通過(guò)在血管外膜的成纖維細(xì)胞中內(nèi)化,使其能穿透神經(jīng)元,從而導(dǎo)致GAD功能受損,損害GABA能傳遞[4]。

抗GAD65抗體由于選擇性抑制不同的GAD酶活性,而GAD免疫識(shí)別的差異即表位特異性,使GABA能通路受到選擇性抑制,導(dǎo)致表型多樣性。因此抗GAD65抗體可以表現(xiàn)為多種臨床綜合征,如僵人綜合征、AE、1型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病[5]、甲狀腺炎等。上述臨床綜合征可單獨(dú)或合并出現(xiàn)[6]。本例患者同時(shí)合并AE、成人隱匿性自身免疫性糖尿病及甲狀腺炎,血清及腦脊液中均檢測(cè)到抗GAD65抗體。

抗GAD65抗體陽(yáng)性AE多見于60歲以下女性,多以亞急性或慢性起病,步態(tài)共濟(jì)失調(diào)為最常見癥狀,臨床癥狀具有高度異質(zhì)性[7]。30%患者在出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)前可發(fā)生腦干短暫性功能障礙,表現(xiàn)為陣發(fā)性眩暈及波動(dòng)性復(fù)視,可持續(xù)存在整個(gè)病程,稱“腦干發(fā)作”。該患者在病程初期一過(guò)性眩暈癥狀考慮存在“腦干發(fā)作”。因此對(duì)于病因不明的短暫神經(jīng)癥狀,特別是存在免疫共病患者,需考慮到該病的可能,但是需要與椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的短暫性腦缺血發(fā)作相鑒別[8]。抗GAD65抗體陽(yáng)性AE患者腦脊液中蛋白水平和細(xì)胞計(jì)數(shù)通常正常,有時(shí)可檢測(cè)到特異性寡克隆區(qū)帶。腦脊液抗GAD65抗體滴度通常低于血清,也可表現(xiàn)為陰性,但腦脊液抗GAD65抗體更能預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此可對(duì)不明原因AE患者于初診時(shí)行血清及腦脊液抗體聯(lián)合檢測(cè),于復(fù)診時(shí)可僅檢測(cè)血清中抗體,以方便監(jiān)測(cè)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)[9-10]?？贵w檢測(cè)時(shí)需注意抗體假陽(yáng)性的可能,URRIOLA N等[11]報(bào)道過(guò)1例因抗體假陽(yáng)性被誤診為AE,尸檢證實(shí)為克-雅病。除克-雅病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病外,抗GAD65抗體陽(yáng)性也可見于COVID-19感染[12]、COVID-19疫苗的接種[13]、他克莫司的毒性作用、免疫缺陷病、移植物抗宿主病及免疫檢查點(diǎn)抑制劑[11]等,提示上述情況可引發(fā)自身免疫。

抗GAD65抗體陽(yáng)性AE不同的起病形式,其頭部MRI及FDG-PET的影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同。頭顱MRI有助于區(qū)分起病形式,如急性起病患者的頭顱MRI上極少出現(xiàn)小腦萎縮,慢性起病患者頭顱MRI可表現(xiàn)為不對(duì)稱小腦萎縮,尤其小腦蚓部萎縮[14]。FDG-PET葡萄糖代謝異常早于組織結(jié)構(gòu)改變,在臨床癥狀出現(xiàn)前或頭顱MRI陰性者,可以通過(guò)FDG-PET檢測(cè)到異常的葡萄糖代謝,提高診斷該病的敏感性。目前認(rèn)為糖代謝變化與AE的抗體類型及疾病活動(dòng)性顯著相關(guān),且代謝梯度的變化程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。如GABABR腦炎顳葉內(nèi)側(cè)、海馬高代謝[15]。NMDAR腦炎急性期從額顳部至枕部代謝梯度遞減[16];LGI1腦炎在全腦普遍低代謝背景下殼核、基底節(jié)區(qū)及海馬高代謝。有關(guān)抗GAD65抗體腦炎FDG-PET葡萄糖代謝文獻(xiàn)報(bào)道較少。部分抗GAD65抗體陽(yáng)性AE患者單側(cè)小腦半球灌注及葡萄糖代謝減少,在頂葉、額葉、枕葉、顳葉和海馬等皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)低代謝[14]。而本例患者雙側(cè)頂葉、額葉、Broca區(qū)、前扣帶回、后扣帶回、左側(cè)頂顳葉糖代謝降低,雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦、丘腦、腦橋、中腦、右側(cè)顳葉外側(cè)、雙側(cè)顳中回糖代謝增高,推測(cè)這與該病導(dǎo)致廣泛性腦網(wǎng)絡(luò)連接損害,機(jī)體的補(bǔ)償機(jī)制使腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接增加有關(guān)[14]。在疾病不同階段,糖代謝表現(xiàn)出由增高到降低的動(dòng)態(tài)規(guī)律。在急性期呈高代謝,恢復(fù)期及復(fù)發(fā)時(shí)呈低代謝。癥狀好轉(zhuǎn)后,糖代謝可恢復(fù)正常。本例患者頭部MRI顯示小腦無(wú)萎縮,未見異常信號(hào)表現(xiàn),而FDG-PET提示皮層廣泛糖代謝減低背景下,雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦、丘腦、腦橋、中腦糖代謝增高,結(jié)合患者發(fā)病特點(diǎn),考慮與患者急性起病,病程較短,尚處在炎癥活動(dòng)急性期有關(guān),需要在將來(lái)的隨訪中觀察影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化。有文獻(xiàn)報(bào)道抗GAD65抗體陽(yáng)性AE還可快速進(jìn)展為額顳葉癡呆[17],本例患者FDG-PET上已經(jīng)顯示與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)代謝異常,應(yīng)警惕未來(lái)發(fā)生認(rèn)知障礙。

本例患者合并甲狀腺炎,抗GAD65抗體相關(guān)文獻(xiàn)中患者極少合并甲狀腺炎,且機(jī)制尚未完全明了,對(duì)抗GAD65抗體與甲狀腺抗體的相關(guān)性缺乏大樣本分析。ZHU F等[18]認(rèn)為,由于GAD在中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元、胰腺β細(xì)胞及甲狀腺中廣泛存在,除影響神經(jīng)系統(tǒng)外,還可導(dǎo)致甲狀腺功能異常及甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性,抗GAD65抗體陽(yáng)性為甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素,且甲狀腺的損害程度及病程均可能對(duì)抗GAD65抗體滴度產(chǎn)生影響,因此對(duì)抗GAD65抗體陽(yáng)性患者有必要篩查甲狀腺相關(guān)抗體。本例患者經(jīng)激素沖擊及免疫治療后,甲狀腺功能恢復(fù)至正常,考慮甲狀腺功能異常與抗GAD65抗體有關(guān)。

早期治療對(duì)該病預(yù)后具有極大價(jià)值。指南推薦免疫治療、對(duì)癥治療、支持治療及康復(fù)治療[1]。免疫治療包括一線治療(類固醇、人類免疫球蛋白、血漿置換)及二線治療(利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等)[19-20]。其中血漿置換是降低外周抗體滴度最有效方法,但對(duì)鞘內(nèi)合成的抗體無(wú)效。近年來(lái),除上述藥物外,新型單抗類藥物如托珠單抗和硼替佐米的作用也被證實(shí)。除免疫治療外,還應(yīng)該對(duì)合并精神疾病、癲癇、肌肉痙攣、僵硬等患者行對(duì)癥治療,以及對(duì)可能合并的腫瘤及其他免疫共病進(jìn)行診治。在使用免疫抑制劑前后,尤其是亞急性起病、年齡大于50歲、男性、合并抗細(xì)胞表面抗原抗體如抗GABABR抗體等潛在惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)定期篩查隱匿性惡性腫瘤。環(huán)磷酰胺作為細(xì)胞毒性藥物,對(duì)合并腫瘤危險(xiǎn)因素患者獲益更大。本例患者腦脊液中抗體滴度較高,在治療上,故未選擇血漿置換治療,而選用可通過(guò)血腦屏障的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺強(qiáng)化免疫治療,從而抑制鞘內(nèi)抗體產(chǎn)生,削弱細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[21]。

對(duì)于無(wú)明顯危險(xiǎn)因素的共濟(jì)失調(diào)或不明原因腦干功能障礙等癥狀時(shí),且神經(jīng)癥狀和影像學(xué)無(wú)特異性表現(xiàn)的患者,無(wú)論是否合并自身免疫疾病,均應(yīng)考慮抗GAD65抗體陽(yáng)性AE導(dǎo)致小腦性共濟(jì)失調(diào)的可能性,并及時(shí)進(jìn)行抗體檢測(cè),同時(shí)啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)治療,阻止疾病進(jìn)展[22-23]。該病一旦確診,需要長(zhǎng)期隨訪篩查腫瘤及抗體滴度以評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng),并監(jiān)測(cè)血糖。當(dāng)抗GAD65抗體滴度升高時(shí),警惕疾病復(fù)發(fā)或合并另一抗GAD65抗體綜合征[24-25],如僵人綜合征等。

綜上,本文回顧性分析了1例以步態(tài)不穩(wěn)、言語(yǔ)笨拙起病的伴甲狀腺炎的抗GAD65抗體陽(yáng)性AE,并通過(guò)FDG-PET行功能性神經(jīng)成像,旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病臨床及影像學(xué)的認(rèn)識(shí),改善患者預(yù)后。