黃萍 徐玲佳 黃益麒 傅國(guó)萍

癌癥及心腦血管疾病是威脅我國(guó)居民生命健康的兩大主要疾病。血栓形成是癌癥的常見并發(fā)癥，高達(dá)15%的癌癥患者有急性缺血性腦卒中病史，而急性缺血性腦卒中是癌癥患者死亡的第二大原因[1]。研究證實(shí)，癌癥可直接或間接導(dǎo)致缺血性腦卒中，而卒中會(huì)進(jìn)一步降低癌癥患者的生活質(zhì)量，兩者密切相關(guān)[2-3]。本研究分析癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的臨床特征及影響其預(yù)后的相關(guān)因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018 年1 月至2022 年6 月紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院就診的癌癥合并缺血性腦卒中患者94 例，其中男58 例，女36 例，年齡49～89（64.37±7.82）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦卒中的診斷[4]；既往存在或本次住院被診斷為癌癥活動(dòng)期（癌癥未臨床治愈或已知復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）；具備完整的檢驗(yàn)及影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)原發(fā)性或繼發(fā)性惡性腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤；腦外傷病史；合并免疫系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾患。根據(jù)患者頭顱MRI 彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信號(hào)病變的不同分區(qū)征分為3 組：一區(qū)征組17 例，二區(qū)征組31 例，三區(qū)征組46 例[5]。采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)價(jià)患者出院90 d 預(yù)后，將0～2 分的30 例患者作為預(yù)后良好組，＞2 分的64 例患者分為預(yù)后不良組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：2022022），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集患者的性別，年齡，BMI，基礎(chǔ)疾病患病情況（高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、既往卒中），吸煙史及飲酒史，使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)價(jià)患者入院時(shí)神經(jīng)功能。收集患者相關(guān)生化指標(biāo)，包括TC、TG、LDL-C、FBG、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobinA1C，HbA1C）、肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、WBC、中性粒細(xì)胞、RBC、Hb、PLT、PT、APTT、TT、纖維蛋白原、D-二聚體。

1.2.2 影像學(xué)檢查及DWI 不同分區(qū)征劃分 對(duì)患者行MRI 檢查。根據(jù)患者頭顱MRI 的DWI 高信號(hào)病變分布情況劃分：?jiǎn)蝹?cè)前循環(huán)或后循環(huán)中的單個(gè)或多個(gè)DWI 高信號(hào)病變?yōu)橐粎^(qū)征；單側(cè)前、后循環(huán)或雙側(cè)前循環(huán)單個(gè)或多個(gè)DWI 高信號(hào)病變?yōu)槎^(qū)征；雙側(cè)前循環(huán)和后循環(huán)單發(fā)或多發(fā)DWI高信號(hào)病變?yōu)槿齾^(qū)征[5]。

1.2.3 影像學(xué)特征比較 比較不同分區(qū)征3 組患者的影像學(xué)特征，包括：（1）腦小血管病評(píng)價(jià)[6]：使用改良Fazekas 量表評(píng)估室周腦白質(zhì)高信號(hào)（periventricular white matter hyperintensities，PWMHs）評(píng)分及深部腦白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMHs）評(píng)分，兩部分之和為腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）總分；使用T2WI 評(píng)估基底核（basal ganglia，BG）擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）評(píng)分和半卵圓中心（centrum semiovale，CSO）EPVS 評(píng)分；使用T2WI 或磁敏感加權(quán)成像序列評(píng)估深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦葉腦微出血病灶個(gè)數(shù)；使用T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列評(píng)估腔隙數(shù)；（2）腦小血管病負(fù)荷賦分：PWMHs 評(píng)分3 分或DWMHs 評(píng)分≥2 分記1 分，BGEPVS 評(píng)分加CSOEPVS 評(píng)分≥10 分記1 分，深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)≥1 個(gè)記1 分，腔隙數(shù)≥1個(gè)記1 分，4 項(xiàng)評(píng)分相加為腦小血管病負(fù)荷[7]；（3）使用MR 血管成像評(píng)估腦動(dòng)脈狹窄[8]：＜50%為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)；組內(nèi)兩兩比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸模型分析癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分區(qū)征3 組患者的一般資料比較 3 組患者肌酐、D-二聚體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。一區(qū)征組患者的肌酐低于二區(qū)征組、三區(qū)征組，D-二聚體低于三區(qū)征組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），一區(qū)征組和二區(qū)征組患者的D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。二區(qū)征組患者的D-二聚體低于三區(qū)征組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同分區(qū)征3組患者的一般資料比較

2.2 DWI 不同分區(qū)征影像 DWI 不同分區(qū)征典型病例的影像學(xué)表現(xiàn)見圖1。

圖1 DWI 不同分區(qū)典型病例的影像學(xué)表現(xiàn)[A：左側(cè)丘腦急性腦梗死，累及左側(cè)后循環(huán)；B：右側(cè)側(cè)腦室旁，累及右側(cè)前循環(huán)；C、D：二區(qū)征（同一患者），右側(cè)額顳葉及右側(cè)枕葉多發(fā)小點(diǎn)狀腦梗死，累及右側(cè)前后循環(huán)；E、F：三區(qū)征（同一患者），左側(cè)基底節(jié)及腦室旁、左側(cè)額顳葉、右側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉病灶，累及雙側(cè)前循環(huán)及右側(cè)后循環(huán)]

2.3 不同分區(qū)征3組患者的影像學(xué)特征比較 3 組患者的PWMHs 評(píng)分、BGEPVS 評(píng)分、CSOEPVS 評(píng)分、深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦葉腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦小血管病負(fù)荷比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。一區(qū)征組患者的上述指標(biāo)均低于三區(qū)征組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），二區(qū)征組患者的深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦小血管病負(fù)荷低于三區(qū)征組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同分區(qū)征3組患者的影像學(xué)特征比較

2.4 不同分區(qū)征與腦小血管病關(guān)系分析 PWMHs 評(píng)分、DWMHs 評(píng)分、WMHs 總分、BGEPVS 評(píng)分、CSOEPVS 評(píng)分、深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦小血管病負(fù)荷均是癌癥相關(guān)缺血性腦卒中不同分區(qū)征的影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 不同分區(qū)征與腦小血管病關(guān)系的logistic 回歸分析

2.5 不同預(yù)后組患者的一般資料比較 預(yù)后良好組的肌酐、D-二聚體均低于預(yù)后不良組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 不同預(yù)后兩組患者的一般資料比較

2.6 不同預(yù)后組患者的影像學(xué)特征比較 預(yù)后良好組的腦小血管病負(fù)荷低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的其他影像學(xué)特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 不同預(yù)后兩組患者的影像學(xué)特征比較

2.7 癌癥相關(guān)缺血性腦卒中影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 將肌酐、D-二聚體、腦小血管病負(fù)荷納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示D-二聚體、腦小血管病負(fù)荷是癌癥相關(guān)缺血性腦卒中影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表6。

表6 癌癥相關(guān)缺血性腦卒中預(yù)后相關(guān)因素的logistic 回歸分析

3 討論

癌癥和缺血性腦卒中密切相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對(duì)血管可進(jìn)行直接侵犯，產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子可通過破壞患者凝血功能而促進(jìn)凝血，形成微血栓[9]，因此，血栓栓塞事件在癌癥患者中尤為常見，如腦梗死、下肢深靜脈血栓、肺栓塞等[10]，急性缺血性腦卒中可先于癌癥被發(fā)現(xiàn)，卒中能是癌癥本身帶來的凝血功能異常所致，也可能由癌癥的相關(guān)治療所誘發(fā)，甚至有不少隱源性卒中患者，在進(jìn)一步的檢查中發(fā)現(xiàn)癌癥[11]。癌癥相關(guān)的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率高，更易出現(xiàn)并發(fā)癥及早期神經(jīng)功能惡化，預(yù)后較差[12]，因此，進(jìn)一步研究癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的臨床特點(diǎn)及影響其預(yù)后的相關(guān)因素，顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，癌癥相關(guān)缺血性腦卒中不同DWI 病灶分區(qū)征的3 組患者一般資料和影像學(xué)特征的比較中，一區(qū)征組患者的肌酐低于二區(qū)征組、三區(qū)征組，一區(qū)征組患者的D-二聚體、PWMHs 評(píng)分、BGEPVS評(píng)分、CSOEPVS 評(píng)分、深部腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦葉腦微出血病灶個(gè)數(shù)、腦小血管病負(fù)荷低于三區(qū)征組，二區(qū)征組患者的D-二聚體、深部腦微出血數(shù)、腦小血管病負(fù)荷低于三區(qū)征組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病等常見血管危險(xiǎn)因素及腦動(dòng)脈狹窄方面，3 組患者的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示癌癥相關(guān)缺血性腦卒中與常見的動(dòng)脈粥樣硬化性梗死的機(jī)制可能不同，腦小血管病負(fù)荷是癌癥相關(guān)缺血性腦卒中不同分區(qū)征的影響因素。預(yù)后良好組患者的肌酐、D-二聚體、腦小血管病負(fù)荷均低于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，logistic 回歸分析顯示D-二聚體、腦小血管病負(fù)荷是癌癥相關(guān)缺血性腦卒中預(yù)后的影響因素，提示了腎功能、凝血功能及腦小血管病變與癌癥相關(guān)缺血性腦卒中有關(guān)。在臨床工作中，對(duì)具有多發(fā)腦梗死的患者，除考慮顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性病變、主動(dòng)脈弓斑塊及心源性栓塞等卒中的病因外，癌癥的相關(guān)篩查存在一定的必要性，這與之前的研究結(jié)果具有一致性[13]。另外，Liu 等[14]發(fā)現(xiàn)胃腸道癌癥相關(guān)的急性缺血性腦卒中患者影像學(xué)特征為三區(qū)征，凝血酶抗凝血酶復(fù)合物和D-二聚體水平升高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在預(yù)測(cè)預(yù)后方面凝血酶抗凝血酶復(fù)合物比D-二聚體更敏感，而本研究也進(jìn)一步證實(shí)了D-二聚體及腦小血管病負(fù)荷與此類患者的預(yù)后相關(guān)。

癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但癌癥介導(dǎo)的凝血功能異常是癌癥患者發(fā)生缺血性腦卒中的主要原因[15]。腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展通常伴有高凝狀態(tài)，導(dǎo)致腦動(dòng)脈或靜脈血栓形成。腫瘤細(xì)胞可直接產(chǎn)生各種凝血因子，其表面的組織因子還可黏附并介導(dǎo)多種凝血因子活化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害而促進(jìn)血栓形成[16]。更有研究表明，處于高凝狀態(tài)的癌癥患者，可能產(chǎn)生心源性無菌性血栓而導(dǎo)致多發(fā)腦梗死[17]。癌細(xì)胞尤其是腺癌細(xì)胞，所分泌的黏蛋白可直接誘導(dǎo)血栓形成，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[18]。癌癥本身的浸潤(rùn)壓迫也可造成血管痙攣或血管壁損害而導(dǎo)致腦卒中，這些均提示癌癥與凝血、血栓形成有關(guān)。癌癥相關(guān)的治療也可能導(dǎo)致患者的凝血功能異常及血栓形成。一些化療藥物，尤其是鉑類，與較高的缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，其機(jī)制可能與藥物的血管毒性相關(guān)，而放療則可引起患者顱內(nèi)外大血管的放射性損傷從而引起腦梗死[19]。

本研究的結(jié)果還提示了腎功能、腦小血管病與癌癥相關(guān)缺血性腦卒中有關(guān)。已有研究表明腎臟血管與腦血管的血流動(dòng)力學(xué)具有一致性，腎功能異?？赡芘c腦血管病相關(guān)[20]，但腎功能與癌癥合并缺血性腦卒中的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。腦小血管病變與腦慢性缺氧、血管內(nèi)皮功能障礙和大腦淋巴通路受損有關(guān)，從而引發(fā)大腦內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致腦血管堵塞及缺血[21]，因此，無既往卒中病史的腦小血管病患者是發(fā)生卒中的高危人群。另一方面，腦小血管病負(fù)荷增加會(huì)破壞大腦神經(jīng)元的神經(jīng)連接并導(dǎo)致神經(jīng)元延遲死亡，抑制神經(jīng)功能恢復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致患者的不良臨床結(jié)局，影響各種類型的缺血性腦卒中患者的預(yù)后[22-23]。已有研究證實(shí)，腔隙性腦梗死與癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)[24]。因此，腦小血管病也參與到了癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中且可能與其預(yù)后不良相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生多區(qū)域腦梗的患者，是識(shí)別癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的重要影像學(xué)特征[25]，在本研究中，近一半的患者在DWI 上出現(xiàn)三個(gè)區(qū)域的梗死，提示三區(qū)征可能是癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的獨(dú)特影像學(xué)征象，但癌癥相關(guān)缺血性腦卒中的機(jī)制及預(yù)后相關(guān)因素還需更進(jìn)一步的研究。

本研究也存在一些局限性，首先，納入病例數(shù)量有限，且未對(duì)腫瘤的分型及分期進(jìn)行分組分析，這可能會(huì)限制結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，未對(duì)納入分析的預(yù)后相關(guān)因素指標(biāo)進(jìn)行診斷性評(píng)價(jià)。合并癌癥的缺血性腦卒中患者死亡率更高、預(yù)后更差，未來需要組織多中心研究，納入更大的樣本進(jìn)行分析，以更好地總結(jié)癌癥相關(guān)缺血性腦卒中患者的臨床特征，為早期診斷及治療提供指導(dǎo)。