柴謙 劉鳳林 王曉晨 杜文新 張梅 杜旭 楚姍姍 山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心 （山東 濟(jì)南 250000）

內(nèi)容提要：呼吸面罩是患者進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣時氣體進(jìn)入患者體內(nèi)的重要通道。文章基于相關(guān)產(chǎn)品的審評經(jīng)驗(yàn)積累并結(jié)合《呼吸面罩注冊審查指導(dǎo)原則》的編寫工作對呼吸面罩產(chǎn)品在技術(shù)審評中的主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行解析，包括主要性能指標(biāo)、生物相容性評價、產(chǎn)品消毒滅菌研究等內(nèi)容，以期為呼吸面罩產(chǎn)品的注冊申報(bào)及技術(shù)審評提供參考。

在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等的治療中，為穩(wěn)定患者病情，挽救生命，常需要進(jìn)行呼吸機(jī)給氧通氣，在無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣或急救轉(zhuǎn)運(yùn)過程中使用簡易呼吸器通氣時，呼吸面罩是氣體進(jìn)入患者體內(nèi)通道中的一個重要部分[1,2]。與麻醉面罩不同，呼吸面罩作為呼吸機(jī)與患者間的通氣通道，在臨床應(yīng)用和家庭自用中十分廣泛，呼吸面罩大部分是可以重復(fù)多次使用的，使用時間幾天到幾個月不等，產(chǎn)品多是非無菌提供，使用過程中需要對產(chǎn)品進(jìn)行清洗和消毒。麻醉面罩一般是在麻醉誘導(dǎo)階段麻醉氣體進(jìn)入患者體內(nèi)的通路，需要醫(yī)生輔助操作進(jìn)行麻醉氣體吸入，產(chǎn)品一般無菌提供，一次性使用，相對來說麻醉面罩使用時間更短，有專業(yè)醫(yī)護(hù)人員看護(hù)，使用風(fēng)險(xiǎn)更低。但經(jīng)過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前臨床使用中仍存在一些問題。如麻醉面罩與呼吸面罩混淆使用的問題，呼吸面罩與呼吸管路或呼吸機(jī)接口不一致的問題，不同類型的呼吸面罩與呼吸機(jī)的配合性問題，長時間重復(fù)使用的呼吸面罩的消毒問題等。因此，本文通過在《呼吸面罩注冊審查指導(dǎo)原則》制定過程中的研究，結(jié)合臨床使用中亟待解決的問題，介紹了呼吸面罩產(chǎn)品在審評過程中的主要關(guān)注點(diǎn)。

1.呼吸面罩產(chǎn)品概述

1.1 呼吸面罩簡介

呼吸面罩通常由頭帶、額墊、面罩、接口、和密封墊組成，可以包含排氣口、防窒息閥等。產(chǎn)品面罩主體多采用聚氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等材料制成，密封墊與面部接觸，所用材料需要具有較好的彈性和柔軟性，比較常見的為硅膠材料制成。

呼吸面罩通過呼吸管路與呼吸機(jī)或直接與簡易呼吸器相連，面罩通過頭帶，額墊等固定于使用者面部，使面罩與面部密切貼合，呼吸機(jī)產(chǎn)生的氧氣經(jīng)鼻、口輸入氣道，以此作為氣體進(jìn)入患者體內(nèi)的通道。含排氣口和防窒息閥的面罩可通過排氣口排出患者呼出的CO2，可通過單管路與單水平正壓呼吸機(jī)相連，而不含排氣口和防窒息閥的面罩只能通過雙管路與雙水平正壓呼吸機(jī)相連，所配合使用呼吸機(jī)必須具有主動呼氣閥、安全活瓣系統(tǒng)、警報(bào)裝置。

1.2 呼吸面罩產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

呼吸面罩主要存在的風(fēng)險(xiǎn)包括原材料生物學(xué)危險(xiǎn)，產(chǎn)品功能喪失或變壞帶來的風(fēng)險(xiǎn)，操作危險(xiǎn)、標(biāo)識或使用不當(dāng)?shù)刃畔⑽ｋU(xiǎn)等。①呼吸面罩產(chǎn)品多采用高分子材料、硅橡膠等制成，原材料本身可能存在生物相容性問題；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中也會添加加工助劑，可能會導(dǎo)致產(chǎn)品小分子物質(zhì)殘留過多。這些都可能引起產(chǎn)品細(xì)胞毒性超標(biāo)，發(fā)生刺激或致敏反應(yīng)，引起患者呼吸道感染，存在生物學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)。②在生產(chǎn)或儲運(yùn)過程中，可能存在由于不合適的工藝參數(shù)設(shè)置，加工工藝控制不嚴(yán)格，生產(chǎn)環(huán)境中粉塵、微生物等有害物質(zhì)污染產(chǎn)品引入的風(fēng)險(xiǎn)。儲運(yùn)條件不符合要求，意外機(jī)械性破壞等原因?qū)е庐a(chǎn)品出現(xiàn)面罩罩體與接頭分離、面罩罩體與密封墊粘結(jié)部位分離等問題。③由于產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理、說明書標(biāo)識不明確、規(guī)格型號選用不當(dāng)、連接不正確、消毒不徹底等問題，存在產(chǎn)品接頭與呼吸管路不匹配、罩體對面部的壓力性創(chuàng)傷、產(chǎn)品污染、患者感染等風(fēng)險(xiǎn)。④呼吸面罩產(chǎn)品在臨床使用過程中可能存在操作者操作不熟練、沒有注意說明書中的禁忌證、超出產(chǎn)品最長使用時限使用等問題，存在產(chǎn)品引起患者接觸部位過敏或刺激、引起交叉感染、無法達(dá)到滿意的使用效果等風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)產(chǎn)品可能存在的主要風(fēng)險(xiǎn)，從保障產(chǎn)品安全性和有效性的角度出發(fā)，本文簡單闡述在該類產(chǎn)品的技術(shù)審評中的主要關(guān)注點(diǎn)。

2.呼吸面罩產(chǎn)品主要審評關(guān)注點(diǎn)

2.1 技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)的制定及研究

呼吸面罩作為氣體進(jìn)入患者體內(nèi)的通路，確保氣流的暢通性和安全性是在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中應(yīng)該考慮的，面罩的類型，排氣口的位置和大小主要影響產(chǎn)品以上的氣流特性。在確定產(chǎn)品類型和排氣口的時候應(yīng)對以下性能進(jìn)行研究。

2.1.1 排出氣流量。排出氣流量指的是面罩在一系列的呼吸機(jī)工作壓力下的排出氣流流量值，也可以是面罩的壓力流量曲線，主要用來評估面罩和與其相連的呼吸機(jī)等設(shè)備的兼容性。一般調(diào)節(jié)流量源產(chǎn)生呼吸設(shè)備的最小額定壓力、額定壓力范圍的1/4、1/2、3/4、最大額定壓力，在患者連接口處用流量計(jì)分別測量流速，即得產(chǎn)品的壓力流量值。呼吸設(shè)備的工作壓力一般在4～40cmH2O。

2.1.2 氣阻。氣阻指的是在一定的壓力流量下，從患者連接口到患者口鼻之間的面罩的壓力降，在不同的壓力流量下，面罩的氣阻也會改變。該性能指標(biāo)跟產(chǎn)品的設(shè)計(jì)相關(guān)。通過調(diào)節(jié)流量源在患者連接口處產(chǎn)生典型的工作流量，一般選取50L/min、100L/min，分別測量相應(yīng)流量下面罩前后的壓力差值，該差值即為典型工作流量下的氣阻。

2.1.3 防窒息閥的開關(guān)壓力。防窒息閥是在呼吸設(shè)備正常工作壓力流量下保護(hù)患者能夠根據(jù)呼吸設(shè)備的流量正常通氣，正常情況下，防窒息閥應(yīng)該是保持關(guān)閉狀態(tài)面罩與外界大氣斷開；另一方面，在發(fā)生設(shè)備故障時防窒息閥可以打開，面罩與大氣連通，使患者產(chǎn)生的CO2通過防窒息閥出口排出，避免過多的CO2重復(fù)呼吸，防止窒息。在產(chǎn)品設(shè)計(jì)的過程中應(yīng)考慮防窒息閥的開啟和關(guān)閉壓力，以確保防窒息閥可以正常工作，起到防窒息作用。防窒息閥的開啟壓力是在初始防窒息閥關(guān)閉的狀態(tài)下，持續(xù)降低流量源流量到足夠小時，防窒息閥激活打開與外界大氣連通時的壓力。防窒息閥關(guān)閉壓力是在初始防窒息閥打開與大氣連通的狀態(tài)下，持續(xù)增加流量源流量到足夠大，防窒息閥關(guān)閉與外界大氣斷開時的壓力。

2.1.4 CO2重復(fù)呼吸。在患者呼吸治療的過程中，應(yīng)該使患者吸入氣流中殘余的呼出CO2降低至可接受的水平。CO2重復(fù)呼吸主要與面罩的形式尺寸、排氣孔的大小和位置、在呼吸設(shè)備工作壓力下的平均流速、患者的呼氣期間等有關(guān)。當(dāng)CO2含量增加20%，患者吸入CO2的時間加權(quán)平均值為1%。單一故障狀態(tài)下，應(yīng)限制CO2含量增加為60%，此時患者吸入CO2的時間加權(quán)平均值為3%。用正常狀態(tài)下和單一故障狀態(tài)下CO2含量增加量來判定CO2重復(fù)呼吸。

2.1.5 單一故障狀態(tài)下的呼吸。正常情況下，呼吸面罩防窒息閥關(guān)閉與外界空氣斷開，呼吸設(shè)備產(chǎn)生的氣流可以順暢地供患者治療。該性能模擬在故障狀態(tài)下，即呼吸面罩防窒息閥打開與大氣連通時，面罩吸氣和呼氣的阻力。設(shè)定流量源流量分別為-50L/min和+50L/min，在防窒息閥外測量壓力計(jì)的壓力，分別模擬吸氣壓力和呼氣壓力。

2.1.6 安全性和有效性指標(biāo)確定依據(jù)及相關(guān)研究資料。技術(shù)審評中應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的安全性和有效性指標(biāo)確定的依據(jù)及相關(guān)的研究資料主要包括：氣阻、排出氣流、CO2重復(fù)呼吸等與臨床使用息息相關(guān)，其研究資料應(yīng)結(jié)合臨床使用情況符合臨床使用的要求。

2.2 產(chǎn)品的生物相容性評價

產(chǎn)品的生物學(xué)評價是產(chǎn)品在實(shí)際應(yīng)用中對使用者的適應(yīng)情況及生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評價。應(yīng)根據(jù)《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）選擇合適的生物學(xué)評價路徑實(shí)施生物學(xué)評價。

在正常使用狀態(tài)下，面罩與人體面部直接接觸應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.1-2022結(jié)合產(chǎn)品的累計(jì)使用時間選擇合適的生物學(xué)評價終點(diǎn)進(jìn)行評價，且面罩與患者氣道接觸，應(yīng)根據(jù)ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)通過化學(xué)表征的方法對產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性評價。根據(jù)產(chǎn)品適用病癥不同，產(chǎn)品與患者累計(jì)接觸多為長期或持久接觸，按照GB/T 16886.1-2022的評價方法應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)和皮膚刺激試驗(yàn)。ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)給出了呼吸氣體同類生物相容性評價的方法和試驗(yàn)，該標(biāo)準(zhǔn)的第一部分已同等轉(zhuǎn)化完成，即YY/T1778.1，標(biāo)準(zhǔn)的其他部分正在轉(zhuǎn)化中。企業(yè)在注冊申報(bào)時也應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)要求對顆粒物質(zhì)排放、揮發(fā)性有機(jī)物排放、冷凝物中的可瀝濾物進(jìn)行評價。顆粒物質(zhì)排放分別對直徑≤2.5μm的顆粒物濃度和直徑≤10μm的顆粒物濃度進(jìn)行評價；揮發(fā)性有機(jī)物排放評價是根據(jù)產(chǎn)品使用時間分別對檢測0時（初始狀態(tài)）、24h、168h（7d）時的揮發(fā)性有機(jī)物進(jìn)行分析；冷凝物中的可瀝濾物評價是對冷凝物中的揮發(fā)性有機(jī)物、半揮發(fā)性有機(jī)物、不可揮發(fā)性有機(jī)物進(jìn)行分析。

在注冊審評時應(yīng)注意以下問題：①呼吸面罩產(chǎn)品與氣路接觸，用化學(xué)表征來進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評價是注冊人容易忽略點(diǎn)，應(yīng)關(guān)注注冊人應(yīng)用ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)的評價。②生物學(xué)評價的終點(diǎn)選取主要取決于產(chǎn)品與人體的接觸部位及累計(jì)接觸時間，應(yīng)關(guān)注評價終點(diǎn)的合理性，如果面罩形式為鼻枕形式，鼻枕插入鼻腔與鼻黏膜接觸，則應(yīng)按照黏膜接觸來評價，相應(yīng)所評價的生物學(xué)終點(diǎn)應(yīng)增加急性全身毒性、亞急性全身毒性、植入反應(yīng)，對于累計(jì)接觸時間超過30d的鼻枕還應(yīng)增加亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性的評價終點(diǎn)。③對于豁免生物學(xué)試驗(yàn)的情況，如醫(yī)療器械材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史的，可以采用有關(guān)經(jīng)驗(yàn)研究或?qū)嶋H實(shí)驗(yàn)及上市使用史進(jìn)行評價而可以不再進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)關(guān)注豁免生物學(xué)試驗(yàn)的文件，包括資料性數(shù)據(jù)和產(chǎn)品上市歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以證明生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的[3]。

2.3 產(chǎn)品清洗消毒滅菌和產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

2.3.1 清洗消毒。呼吸面罩產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中較多是單人重復(fù)使用，產(chǎn)品出廠為非無菌提供?；颊呤褂脮r需要進(jìn)行定期清洗和消毒。技術(shù)審評中應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的清洗消毒研究，清洗消毒方式根據(jù)產(chǎn)品材料耐高溫、耐摩擦、耐化學(xué)消毒劑性能等選擇，并對清洗消毒效果和耐受次數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證?？芍貜?fù)使用呼吸面罩一般每日或每次使用后清洗。根據(jù)不同材質(zhì)可采用高溫消毒、化學(xué)消毒、等離子滅菌系統(tǒng)消毒等方法。

2.3.2 產(chǎn)品滅菌。對于無菌提供，一次性使用的呼吸面罩產(chǎn)品，應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的滅菌研究資料，滅菌研究應(yīng)參考GB 18280、GB 18279等系列標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的滅菌方式，對產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性、包裝與滅菌過程的適應(yīng)性、滅菌工藝和無菌保證水平等進(jìn)行確認(rèn)。采用環(huán)氧乙烷滅菌的，還應(yīng)對其解析的條件及殘留毒性等進(jìn)行研究。2.3.3穩(wěn)定性研究。對于可單人重復(fù)使用的面罩產(chǎn)品，應(yīng)對產(chǎn)品使用時間進(jìn)行研究，在常規(guī)使用及清洗消毒情況下，結(jié)合產(chǎn)品相關(guān)生物學(xué)及性能的研究，確定產(chǎn)品的使用時間。對于無菌提供一次性使用的產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的包裝及儲存運(yùn)輸條件確定產(chǎn)品的有效期，有效期可通過加速老化試驗(yàn)或?qū)崟r老化試驗(yàn)的方式來獲得。

2.4 產(chǎn)品免臨床評價

呼吸面罩產(chǎn)品列入了《免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄》[4]（2023年）（以下簡稱《目錄》），《目錄》中的產(chǎn)品描述為“通常由頭帶、前額軟墊、面罩架、接口蓋、松緊帶和硅膠密封罩組成，直接與患者接觸經(jīng)患者口、鼻腔通氣?！笨梢?，《目錄》主要描述了呼吸面罩產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、預(yù)期用途及密封圈的材質(zhì)，密封圈的材質(zhì)為硅膠，目前已上市產(chǎn)品的密封墊也大多采用硅橡膠材料制作，與《目錄》描述一致，《目錄》對產(chǎn)品的規(guī)格型號、主體材質(zhì)等并沒有進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。

產(chǎn)品免臨床評價資料的審評中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注與《目錄》內(nèi)產(chǎn)品的等同性對比，申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、預(yù)期用途等應(yīng)與《目錄》內(nèi)呼吸面罩產(chǎn)品具有等同性。申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明應(yīng)主要包括基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（包括主體制造材料、頭帶材質(zhì)、密封墊材質(zhì)等）、性能要求、消毒/滅菌方式、適用范圍、使用方法等幾個方面，應(yīng)分析與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊呼吸面罩的差異性，對差異性及其帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，技術(shù)審評中應(yīng)對差異性及差異分析研究資料進(jìn)行關(guān)注。

3.小結(jié)

呼吸面罩作為氣體進(jìn)入患者體內(nèi)的通道，在臨床應(yīng)用中十分重要，本文基于現(xiàn)行法規(guī)及《呼吸面罩注冊審查指導(dǎo)原則》的編制工作，總結(jié)分析了呼吸面罩產(chǎn)品在注冊申報(bào)時技術(shù)審評的主要關(guān)注點(diǎn)，對產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)、生物相容性評價、消毒滅菌驗(yàn)證等方面進(jìn)行探討，希望能夠?yàn)楹粑嬲之a(chǎn)品注冊人在該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)和注冊過程中提供參考，進(jìn)一步規(guī)范呼吸面罩產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，使呼吸面罩產(chǎn)品更加滿足臨床使用的要求。