張玉 帕麗達(dá)?阿布來提

【摘要】單基因高血壓是一種重要的高血壓遺傳模式，它是一種由遵循孟德爾遺傳的單一遺傳變異引起的。目前，單基因高血壓的臨床發(fā)病率及發(fā)病機制尚不完全清楚，臨床不易識別與診斷。現(xiàn)旨在對單基因高血壓的分類、突變基因及機制特點、診斷治療等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以期為今后該疾病在臨床的診療提供更多的參考。

【關(guān)鍵詞】單基因高血壓；孟德爾遺傳；基因檢測

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Monogenic Hypertension

ZHANG?Yu，Palida·Abulaiti

（Third departments of comprehensive internal medicine，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China）

【Abstract】Monogenic hypertension is an important genetic pattern of hypertension，which is caused by a single genetic variant that follows Mendelian inheritance. At present，the clinical incidence and pathogenesis of monogenic hypertension are not completely clear，and it is difficult to identify and diagnose clinically. The purpose of this paper is to systematically elaborate the classification，mutated genes，mechanism characteristics，diagnosis and treatment of monogenic hypertension，in order to provide more references for the clinical diagnosis and treatment of this disease in the future.

【Keywords】Monogenic hypertension；Mendelian inheritance；Genetic testing

高血壓是全球心血管疾病罹患和過早死亡的主要原因之一，目前高血壓的患病率仍呈上升趨勢，而且由于其長期控制不佳，會造成多種靶器官損害，死亡率也日益增高[1]。單基因高血壓（monogenic hypertension，MH）是由單一基因突變引起的高血壓病，是高血壓病的一種罕見類型。它的主要特征為早發(fā)嚴(yán)重高血壓、酸堿代謝紊亂（最常見的是堿中毒和低鉀血癥）、低腎素水平以及陽性家族史[2]。其患病率不詳，臨床不易辨識與診治，近年來，隨著對MH發(fā)病機制的深入研究，對其突變基因的探究已成為新的熱點，現(xiàn)簡述MH的臨床分類，重點綜述MH在已知突變基因、診斷和治療方面的進(jìn)展。

1 ?MH的常見分類方法

MH的遺傳形式源于鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素或交感神經(jīng)通路中的功能獲得或喪失突變。因此，根據(jù)突變基因的不同表型，MH有不同的臨床分類方法。當(dāng)突變引起鹽皮質(zhì)激素的功能改變時，我們常根據(jù)血清腎素和醛固酮水平對MH進(jìn)行分類。首先，根據(jù)血清腎素水平可將其分為正常腎素MH和低腎素MH，而低腎素MH可根據(jù)醛固酮水平進(jìn)一步分類：低醛固酮低腎素性高血壓、正常醛固酮低腎素性高血壓或高醛固酮低腎素性高血壓。另一類是由于腎上腺素/交感神經(jīng)功能突變引起的MH[3]。根據(jù)鹽敏感性和醛固酮水平，MH合并低鉀血癥可分為三類：鹽不敏感型高血壓、鹽敏感低醛固酮型高血壓、鹽敏感高醛固酮型高血壓[2]。

同時，在臨床上，MH也會用到其他的分類方法。腎臟和腎上腺是參與MH的兩個主要器官，根據(jù)兩個器官上的基因突變可分為：腎上腺突變型高血壓和腎遠(yuǎn)曲小管、集合管突變型高血壓[4]。另外，MH根據(jù)病理生理機制的不同可以分為五類：（1）醛固酮合成過度；（2）腎上腺類固醇代謝和作用失調(diào)；（3）遠(yuǎn)端小管中鈉和氯轉(zhuǎn)運體的過度活動；（4）腎上腺素能過剩；（5）血管平滑肌增生[5]。不論其如何分類，所有的MH都具有高血壓這一共同臨床表現(xiàn)。

2 ?MH的常見亞型

目前，已明確突變基因的MH亞型有22種（見表1）。在這里，我們詳述了MH幾種常見亞型及其遺傳方式、突變基因、臨床表現(xiàn)、治療方法

2.1??家族性醛固酮增多癥

家族性醛固酮增多癥（familial hyperaldosteronism，F(xiàn)H）是一種罕見的常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）的MH。它是一組以嚴(yán)重早發(fā)性高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒和血漿醛固酮/腎素濃度比值（aldosterone to renin ratio，ARR）升高（ARR＞20）為特征的疾病[12]。在臨床上，F(xiàn)H的各種亞型很難與散發(fā)性原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）區(qū)分開來。根據(jù)潛在的遺傳缺陷，F(xiàn)H可分為Ⅰ～Ⅳ型。其中，F(xiàn)H-Ⅰ約占PA的0.6%[12]，是由11β-羥化酶基因（11 β-hydroxylase，CYP11B1）和醛固酮合成酶基因（aldosterone synthase，CYP11B2）的不對稱交叉產(chǎn)生嵌合基因所致，該基因在CYP11B1的5端具有促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormone，ACTH）反應(yīng)啟動子區(qū)，在CYP11B2的3端具有醛固酮合成酶編碼區(qū)，導(dǎo)致醛固酮的產(chǎn)生依賴于ACTH的表達(dá)[13]，由于糖皮質(zhì)激素對該疾病有顯著的積極作用，它也被命名為糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediable?aldosteronism，GRA）。FH-Ⅱ在PA患者中的患病率為1.5%～6.0%[12]，它是由CLCN2基因突變所致，CLCN2編碼腎上腺腎小球中表達(dá)的電壓門控氯離子通道2?型，該基因突變使腎小球細(xì)胞膜容易去極化并激活電壓門控鈣通道，上調(diào)編碼醛固酮合成酶的CYP11B2的表達(dá)，從而使鹽皮質(zhì)激素通道過度激活[14]。FH-Ⅲ約占PA的0.3%[15]，可能是由KCNJ5的突變引起的，KCNJ5編碼G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀通道4（G-protein-coupled?inward?rectifier?K+?channels?4，?GIRK4）該基因突變影響GIRK4的選擇性，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中鉀選擇性的喪失，增強鈉電導(dǎo)，增加鈉的流入和膜的去極化，最終導(dǎo)致CYP11B2的表達(dá)升高[16]。FH-Ⅳ是由CACNA1H突變引起[17]，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率尚不清楚。CACNA1H在腎上腺球狀帶中大量表達(dá)，并編碼T型鈣通道的α亞基（CaV3.2）。CaV3.2的異常激活，增加鈣內(nèi)流，引起去極化，導(dǎo)致醛固酮合成異常[18]。使用低劑量的皮質(zhì)類固醇可以有效抑制GRA患者ACTH的分泌，進(jìn)而降低醛固酮水平。而FH-Ⅱ、FH-Ⅲ、FH-Ⅳ均需要通過單側(cè)腎上腺切除術(shù)聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素拮抗劑來緩解癥狀[19]。

2，2??Liddle綜合征

Liddle綜合征（liddle syndrome，LS）是一種常染色體顯性遺傳疾病，是由編碼上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）a、b、c亞基的SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G基因突變引起的。遠(yuǎn)端小管中過度活化的ENaC直接導(dǎo)致鈉重吸收增加，繼而導(dǎo)致血容量擴(kuò)張[10，19]。它可能是MH最常見的形式之一。有研究[20]發(fā)現(xiàn)在中國年輕高血壓患者中，LS發(fā)病率為0.91%～1.52%。然而，它在整個高血壓人群中的患病率仍然未知。LS最具特征的表現(xiàn)是頑固性高血壓合并低鉀血癥、代謝性堿中毒、血漿腎素活性抑制和血漿醛固酮低，通常與猝死和早發(fā)性高血壓的陽性家族史有關(guān)。截至目前，全球共發(fā)現(xiàn)41種導(dǎo)致LS的突變體，其中22種由中國學(xué)者首次報道[19]。在LS的治療中，首選ENaC阻斷劑（阿米洛利和氨苯蝶啶），并輔助低鈉飲食。在中國阜外醫(yī)院的國家心血管疾病中心建立的世界上最大的LS隨訪隊列中，共有來自13個家系的74名患者接受了阿米洛利治療并定期隨訪，治療有效率為90%[5，19]。

2.3 ?Gordon綜合征

Gordon綜合征（gordon syndrome，GS），又稱2型假性低醛固酮減少癥（pseudohypoaldosteronism type II，PHAⅡ），是由調(diào)節(jié)腎遠(yuǎn)曲小管Na-Cl協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NaCl cotransporter，NCC）活性的WNK1、WNK4、CUL3和KLHL3的功能獲得突變引起的，表現(xiàn)為腎功能正常的早發(fā)性高鉀血癥和高血壓、代謝性酸中毒，有時出現(xiàn)高氯血癥、低鈣血癥和高尿鈣[10，19]。高鉀血癥是GS的一個特征，其值可能為9 mmol/L。然而，由于異質(zhì)性突變，患者可以表現(xiàn)出正常的血鉀水平。在治療中，噻嗪類藥物對NCC具有抑制作用，因此臨床建議使用噻嗪類利尿劑，有助于改善電解質(zhì)異常并使血壓正?；τ谳p度變異的患者，單獨限制飲食中的鹽可能是有效的[5，19]。

2.4 ?嗜鉻細(xì)胞瘤/神經(jīng)節(jié)旁瘤

嗜鉻細(xì)胞瘤/神經(jīng)節(jié)旁瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PCC/PGL）也是MH的常見病因之一，在高血壓患者中的患病率為0.1%～0.6%[21]。遺傳性PCC可單獨發(fā)生或作為某些遺傳性腫瘤綜合征的局部表現(xiàn)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)纖維瘤病等[22]。攜帶易感基因的患者很有可能在年輕時發(fā)展為PCC/PGL[23]。迄今為止，已經(jīng)報道了以下PCC/PGL易感基因：KIF1B、SDHB、TMEM127、VHL、GDNF、RET、SDHD、MAX、SDHC、SDHA、SDHAF2、NF1[24]。這些基因突變激活兒茶酚胺/交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致兒茶酚胺的過度釋放、濃度升高，在臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)或發(fā)作性高血壓、頭痛、心悸、高代謝狀態(tài)、高血糖和多汗。在明確診斷后，功能性PCC通常通過手術(shù)切除，并在圍手術(shù)期服用α腎上腺素能拮抗劑[19，25-26]。

2.5 ?先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組CYP11B1和CYP17A1突變與糖皮質(zhì)激素合成有關(guān)的疾病，包括11β-羥化酶缺乏癥（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD）——Ⅳ型和17α-羥化酶缺乏癥——Ⅴ型。該類突變導(dǎo)致具有鹽皮質(zhì)激素活性的腎上腺類固醇如脫氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone，DOC）的積聚，從而出現(xiàn)高血壓。11 β-OHD占所有CAH的0，2%～8.0%[19]。由于這種疾病往往伴隨著高雄激素血癥，它會促進(jìn)體細(xì)胞的快速生長和骨骼成熟。此外，還可以觀察到女性的男性化和男性的早熟[10，19]。由于皮質(zhì)醇合成能力下降和性激素產(chǎn)生受損，在CAH的Ⅴ型中可以觀察到男性的男性化不完全或生殖器模糊，以及女性的原發(fā)性閉經(jīng)伴青春期延遲[27]。CAH患者建議使用糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）拮抗劑螺內(nèi)酯聯(lián)合抑制ACTH[10，19]。

2.6 ?表觀鹽皮質(zhì)激素過多

表觀鹽皮質(zhì)激素過多（apparent mineralocorticoid excess，AME）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其發(fā)病率在整個高血壓人群尚不清楚。該疾病由11β羥基類固醇脫氫酶2型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type II，11βHSD2）缺乏引起。在生理狀態(tài)下，11βHSD2將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為可的松，從而保護(hù)MR免受皮質(zhì)醇激活[28]。病理狀態(tài)下，MR的激活可誘導(dǎo)高血壓、低鉀血癥和代謝性堿中毒。在50%～75%的患者中，可以觀察到由高尿鈣引起的腎鈣沉著癥，更罕見的是由于慢性低鉀血癥引起的腎囊腫[14]。AME的診斷依靠測量24?h尿游離皮質(zhì)醇與可的松的比值，正常比值為1：1，而AME患者的比值范圍為6.7～33.0。AME患者建議服用MR拮抗劑螺內(nèi)酯，輔以低鈉飲食及低劑量地塞米松來抑制促腎上腺皮質(zhì)激素而引起的高血壓和堿中毒[19，29]。

2.7 ?Geller綜合征

Geller綜合征，又稱妊娠加重高血壓，具有AD遺傳模式，由MR突變引起，該突變存在于染色體4q31上，在密碼子810（S810L;MRL810）處亮氨酸取代絲氨酸。這一突變改變ENaC和鈉鉀泵結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象[27]，增加其表達(dá)和活性，類固醇激素（如孕酮）對MR的親和力增加，導(dǎo)致腎臟鈉重吸收和鉀分泌，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重早發(fā)性高血壓、輕度低鉀血癥、血漿腎素活性降低和醛固酮低的妊娠加重的高血壓[14]。Geller綜合征的治療方法包括使用噻嗪類利尿劑、ENaC拮抗劑和輔以低鈉飲食。終止妊娠是使血壓正常化的有效治療方法[19]。

2.8 ?家族性糖皮質(zhì)激素抵抗

家族性糖皮質(zhì)激素抵抗也是一種罕見的綜合征，是由糖皮質(zhì)激素受體上NR3C1基因的失活突變引起的。該突變導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體對皮質(zhì)醇無反應(yīng)[10，19]，表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素抵抗，即血漿ACTH和皮質(zhì)醇增加、醛固酮水平低、低腎素、低鉀血癥、女性多毛癥、性早熟等。低劑量地塞米松治療可抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，改善鹽皮質(zhì)激素過多癥、皮質(zhì)醇增多癥和高雄激素血癥。MR拮抗劑的使用，如螺內(nèi)酯和依普利酮，有助于控制家族性糖皮質(zhì)激素抵抗中的高血壓[10，19]。

2.9 ?高血壓伴短指（趾）畸形綜合征

高血壓伴短指（趾）畸形綜合征（hypertension and brachydactyly syndrome，HTNB）是一種罕見的常染色體顯性疾病，是由磷酸二酯酶3A（phosphodiesterase 3A，PDE3A）基因功能獲得突變引起的。該突變致使PDE3A酶活性增強，降解細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷，加速血管平滑肌細(xì)胞增殖并導(dǎo)致高血壓[10]。臨床表現(xiàn)為身材矮小、腦血管異常、嚴(yán)重的非鹽依賴性高血壓。HTNB還可伴E型短指（趾）癥，其特征是掌骨和指骨增厚和縮短。HTNB也與延髓頭端中央外側(cè)的神經(jīng)血管接觸有關(guān)，并可能導(dǎo)致壓力失調(diào)[27]。這種疾病在青春期前的兒童中很難診斷。如果不及時治療，患者50歲之前通常會發(fā)生卒中導(dǎo)致的死亡。使用β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑聯(lián)合或單藥治療可顯著降低高血壓，也可使用潛在具有PDE3A抑制作用的藥物[19，30]。

3 ?MH的診斷

目前MH尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠基因檢測的診斷（診斷流程可見 圖1）。為了提高基因檢測結(jié)果解讀的準(zhǔn)確性，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）編制了ACMG聯(lián)合共識作為序列變異解釋的標(biāo)準(zhǔn)和指南。

注：簡化MDRD公式計算，GFR=186×Scr﹣1.154×Age﹣0.203×0.742（女性）[GFR為腎小球濾過率，Scr為血清肌酐（mg/dL），Age為年齡（歲）][31-33]。

圖1??MH診斷流程圖

3.1??基因檢測的方法

隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的基因檢測方法比如Panel測序、全外顯子組測序（whole?exome sequencing，WES）、全基因組測序（whole?genome sequencing，WGS）等被應(yīng)用于臨床。其中，WES可以捕獲所有的外顯子區(qū)域，包含了＞85%的致病突變（包括非編碼區(qū)突變），適用于具有血緣關(guān)系或者具有嚴(yán)重癥狀，以及具有多個癥狀的患者，能顯著提高診斷率。但WES也存在特殊基因組區(qū)域（如：重復(fù)序列、假基因等）難以捕獲、特殊變異類型（復(fù)雜拷貝數(shù)變異、結(jié)構(gòu)異常）難以識別等局限性[34]。而WGS可以對整個基因組檢測，檢測范圍全面，但是存在測序深度低、突變分析準(zhǔn)確度低、對新變異結(jié)果的解讀困難等局限性[35]。因此需要臨床醫(yī)生選擇合適的測序方法，目前MH的診斷推薦采用診斷性基因組測序或WES，并在相應(yīng)的家族成員中應(yīng)用Sanger測序來確認(rèn)診斷[19]（見表2）。

3，2??ACMG指南的應(yīng)用

ACMG指南規(guī)范了MH診斷的流程和序列變體的解釋標(biāo)準(zhǔn)，包括標(biāo)本的選取、基因變異的分級和變異分類。首先，臨床醫(yī)生根據(jù)預(yù)期用途選擇送檢樣本。若是產(chǎn)前可選擇羊水和絨毛細(xì)胞等；若是產(chǎn)后進(jìn)行體質(zhì)評估可選擇外周血，進(jìn)行腫瘤性質(zhì)評估可選用骨髓、外周血以及新鮮或冷凍的腫瘤組織等[36]。然后，檢測結(jié)果的解讀參照ACMG提供的兩套標(biāo)準(zhǔn)：一套用于致病性或可能致病性變異，對變異程度分為非常強（PVS1）、強（PS1-4）、中等（PM1-6）或輔助證據(jù)（PP1-5）；另一套用于良性或可能良性變異，對變異程度分為獨立（BA1）、強（BS1-4）或輔助證據(jù)（BP1-6）。再根據(jù)組合分類標(biāo)準(zhǔn)將序列變體分為致病變異、可能致病變異、臨床未明變異、可能良性變異以及良性變異，其致病性呈逐級降低（見表3）。其中臨床未明變異又可分為臨床意義未明1～5級，這更需臨床醫(yī)生結(jié)合患者及其家族史、其他實驗室檢查結(jié)果等全面的臨床信息來評估變異。對于疑似隱性或新發(fā)變異，可將患者及其父母的樣本一起納入外顯子組測序中進(jìn)行分析[37]，這不僅可以增強風(fēng)險評估，以最大限度地減少過度診斷，同時還可促進(jìn)對真正疾病患者的適當(dāng)診斷。最后，為患者制定個性化的治療方案，并定期跟蹤隨訪治療患者的血壓和生化指標(biāo)，以監(jiān)測長期療效并指導(dǎo)優(yōu)化臨床方案。

4 ?MH的治療

MH患者暫無特異的治療，通常采用對癥治療（見表1）。由于MH遺傳模式的特異性以及發(fā)病機制的一致性，傳統(tǒng)的對癥降壓治療可能控制效果不佳。因此，在聯(lián)合使用傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上，開發(fā)針對特定基因位點的靶向藥物的精準(zhǔn)治療成為高血壓治療的研究熱點，并且已經(jīng)取得了顯著的成效。

反義寡核苷酸藥物IONIS-AGT-LRx，作用靶點是肝臟合成的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT），可抑制AGT的合成，降低血管緊張素Ⅱ的水平。該藥物的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)治療的背景上，能有效降低收縮壓和舒張壓[38]。小干擾RNA藥物zilebesiran，是一種化學(xué)修飾偶聯(lián)N-乙酰半乳糖胺的小干擾RNA，以AGT為靶點，抑制血管緊張素Ⅰ和Ⅱ的產(chǎn)生，從而達(dá)到降壓效果，通過每隔6個月皮下給藥的治療方案，也有可能提供比現(xiàn)有治療更明顯的優(yōu)勢[39]。醛固酮合成酶抑制劑Baxdrostat，可抑制醛固酮的合成，從而降低血壓[40]。與此同時，血管緊張素1-7類似物、血管緊張素Ⅱ?qū)蛞呙?、奈普賴氨酸抑制劑、?nèi)皮素受體拮抗劑、多巴胺β-羥化酶抑制劑和腦氨肽酶A抑制劑等藥物正處于臨床開發(fā)的不同階段[41]。此外，經(jīng)皮腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)通過降低腎動脈交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過度興奮，使血壓下降，也可以成為一種新的治療選擇[41]。動物實驗中使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)靶向介導(dǎo)肝臟AGT，可以持續(xù)降低血壓，提示此技術(shù)在將來可成為人類持續(xù)甚至終身控制高血壓的潛在療法[42]。

5 ?總結(jié)

MH的具體發(fā)病機制尚不能確定，臨床辨識困難且無統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)綜述了在此疾病中常見亞型的基因機制，強調(diào)了該病進(jìn)行基因診斷的必要性，以及結(jié)合ACMG指南進(jìn)行解讀分析的重要性。由于此病的復(fù)雜性和異質(zhì)性，對相關(guān)患者群體進(jìn)行遺傳學(xué)檢測和分析，將有助于更深層次地認(rèn)識該疾病。

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收稿日期：2023-06-08