【摘要】 目的 探討聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯對高病毒載量慢性乙肝初治患者血清單核因子（monokine induced by IFN-γ，Mig）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子（egulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）以及肝纖維化指標(biāo)表達(dá)的影響。方法 對贛州市人民醫(yī)院2020年5月—2021年5月收治的129例慢性乙肝患者展開回顧性分析，按照治療方案分組，將使用替諾福韋酯治療的64例患者歸為常規(guī)組，將使用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯聯(lián)合治療的65例患者納入聯(lián)合組。2組治療時(shí)間均為6個(gè)月，治療后比較2組肝功能指標(biāo)[總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]，對比2組血清Mig、RANTES水平，記錄2組肝纖維化指標(biāo)[層連黏蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原蛋白（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型肽原（Collagen Ⅳ，Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase，HA）]，觀察2組乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率與乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果 治療后，聯(lián)合組TBIL、ALT以及AST均比常規(guī)組低（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組血清Mig、RANTES水平低于常規(guī)組（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組LN、PCⅢ、Ⅳ-C和HA水平均比常規(guī)組低（P<0.05）。聯(lián)合組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率為分別86.15%、75.38%，高于常規(guī)組的65.63%、54.69%（P<0.05）。結(jié)論 對高病毒載量慢性乙肝初治患者采用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯聯(lián)合治療，可改善患者肝功能與肝纖維化指標(biāo)，降低血清Mig、RANTES水平，有效促進(jìn)HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰。該方法可作為治療慢性乙肝的優(yōu)選方案。

【關(guān)鍵詞】 聚乙二醇干擾素α-2a;慢性乙肝;替諾福韋酯;肝纖維化指標(biāo)

文章編號：1672-1721（2024）05-0070-03? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R512.6+2

慢性乙肝屬于臨床常見的慢性肝病，是由乙肝病毒（hepatitis type B viral ，HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致，發(fā)病率與死亡率較高。雖然HBV不能直接損害肝細(xì)胞，但能通過特異性免疫應(yīng)答誘發(fā)機(jī)體炎癥。慢性乙肝患者肝臟存在不同程度的炎癥壞死，若治療不及時(shí)，可造成肝纖維化，甚至誘發(fā)肝癌。為延緩患者疾病進(jìn)展，臨床通常采用抗病毒類藥物開展治療。替諾福韋酯作為臨床治療慢性乙肝的常規(guī)藥物，能抑制HBV的復(fù)制，但長期用藥較易出現(xiàn)耐藥性，影響遠(yuǎn)期療效[1]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種新型干擾素，半衰期較長，能發(fā)揮持續(xù)抗病毒作用，并降低HBV的耐藥性，增強(qiáng)機(jī)體對病毒的抵抗能力[2]。為進(jìn)一步探討聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯對高病毒載量慢性乙肝初治患者血清Mig、RANTES、肝纖維化指標(biāo)表達(dá)的影響，本研究選取贛州市人民醫(yī)院2020年5月—2021年5月收治的129例慢性乙肝患者分為2組進(jìn)行對比探究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對贛州市人民醫(yī)院于2020年5月—2021年5月收治的129例慢性乙肝患者展開回顧性分析，將使用替諾福韋酯治療的64例患者歸為常規(guī)組，將使用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯聯(lián)合治療的65例患者納入聯(lián)合組。聯(lián)合組男性29例，女性36例;年齡26～63歲，平均年齡（48.45±5.59）歲;病程3～10個(gè)月，平均病程（6.36±2.42）個(gè)月。常規(guī)組男性26例，女性38例;年齡31～69歲，平均年齡（49.09±5.44）歲;病程3～11個(gè)月，平均病程（6.41±2.39）個(gè)月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及其家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT與磁共振成像確診為慢性乙型肝炎;年齡>18歲;初次接受治療;HBV-DNA>100 U/mL。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他類型肝病;合并溝通功能障礙或精神類疾病;對研究使用藥物過敏;伴免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

常規(guī)組治療方案為替諾福韋酯（成都倍特藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163436，300 mg×10片）口服，1片/次，1次/d。聯(lián)合組治療方案為替諾福韋酯口服治療，1片/次，1次/d;聚乙二醇干擾素α-2a注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20070055，180 μg/支）皮下注射，180 μg/次，1次/周。2組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較肝功能指標(biāo)。分別于治療前以及治療后6個(gè)月取2組空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平。（2）對比血清單核因子（Mig）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子（RANTES）水平。分別于治療前、治療后6個(gè)月取2組外周靜脈血3 mL，利用微量樣本多指標(biāo)流式蛋白定量技術(shù)檢測其血清Mig、RANTES水平。（3）對比肝纖維化指標(biāo)。分別于治療前、治療6個(gè)月后取2組空腹靜脈血5 mL，分離血清后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定其層連黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原蛋白（PCⅢ）、Ⅳ型肽原（Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸酶（HA）水平。（4）觀察2組乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率與乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對此次研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組肝功能指標(biāo)對比

治療后，聯(lián)合組TBIL、ALT以及AST均比常規(guī)組低（P<0.05），見表1。

2.2 2組血清Mig、RANTES水平對比

治療后，聯(lián)合組血清Mig、RANTES水平低于常規(guī)組（P<0.05），見表2。

2.3 2組肝纖維指標(biāo)對比

治療后，聯(lián)合組LN、PCⅢ、Ⅳ-C和HA水平均比常規(guī)組低（P<0.05），見表 3。

2.4 2組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰情況比較

聯(lián)合組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率為分別86.15%、75.38%，高于常規(guī)組的65.63%、54.69%（P<0.05），見表4。

3 討論

臨床治療慢性乙肝以延緩病情發(fā)展、改善患者臨床癥狀為主[3-4]，目前主要采取抗病毒藥物治療。替諾福韋酯是臨床治療慢性乙肝患者的常規(guī)用藥。該藥屬于替諾福韋的脂類前體，口服后能經(jīng)腸道吸收并水解為替諾福韋，可降低HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，發(fā)揮良好的抗病毒作用。慢性乙肝治療周期較長，患者長期用藥容易出現(xiàn)耐藥性。替諾福韋酯作用機(jī)制單一，治療效果有限[5]。

HBV的感染與患者免疫機(jī)制有關(guān)，除抗病毒外也要關(guān)注患者免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。聚乙二醇干擾素α-2a作為新型干擾素，具有半衰期較長、藥物作用時(shí)間持久的特點(diǎn)，可與靶細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，生成抗病毒蛋白，激活基因轉(zhuǎn)錄，既能有效抑制HBV復(fù)制，又能調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫，達(dá)到治療慢性乙肝的目的[6]。本研究旨在探究聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯對高病毒載量慢性乙肝初治患者血清Mig、RANTES、肝纖維化指標(biāo)表達(dá)的影響。

研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組TBIL、ALT以及AST均比常規(guī)組低（P<0.05），說明采用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯的聯(lián)合治療方案能改善患者肝功能水平。這是因?yàn)榫垡叶几蓴_素α-2a能抑制HBV-DNA復(fù)制，具有雙重抗病毒活性，能促使肝臟組織學(xué)改善并減少特異性免疫應(yīng)答造成的肝細(xì)胞損傷，實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控作用，與替諾福韋酯聯(lián)合使用后能發(fā)揮協(xié)同作用，有效控制病情進(jìn)展，提高肝功能水平。Mig與RANTES均屬于趨化因子，由NK細(xì)胞、T細(xì)胞或肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，能通過與受體結(jié)合參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。慢性乙肝患者淋巴單核細(xì)胞遭到浸潤，Mig與RANTES水平升高明顯，相關(guān)受體被激活，促使免疫細(xì)胞定向遷移，令細(xì)胞外基質(zhì)的分泌增加，加速病程發(fā)展[7]。研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組血清Mig、RANTES水平低于常規(guī)組（P<0.05），表明在替諾福韋酯基礎(chǔ)上應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a可減輕慢性乙肝患者肝損傷與機(jī)體炎癥反應(yīng)。這是因?yàn)榫垡叶几蓴_素α-2a能調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，在抑制HBV的同時(shí)，提升機(jī)體對HBV的抵抗能力，減少HBV浸潤對肝細(xì)胞造成的損傷，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，使膠原蛋白的過度表達(dá)降低。肝纖維化是指肝臟受損后的纖維組織過度沉積現(xiàn)象，屬于可逆性病理表現(xiàn)。慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展較快，可對肝功能造成直接損傷，導(dǎo)致肝功能衰竭。LN廣泛存在于淋巴管、膽管的基底膜中，其水平升高與肝臟持續(xù)性損害有關(guān);PCⅢ是判斷肝纖維化的重要指標(biāo);Ⅳ-C能準(zhǔn)確反映肝纖維化程度;HA則由間質(zhì)細(xì)胞合成，當(dāng)肝臟發(fā)生實(shí)際性損傷后其降解能力下降，血清濃度隨之上升。聚乙二醇干擾素α-2a降低慢性乙肝患者的HBV載量，針對病因進(jìn)行有效治療，抑制肝臟貯脂細(xì)胞的增生，對抗肝纖維化效果良好。研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組LN、PCⅢ、Ⅳ-C和HA水平均比常規(guī)組低（P<0.05），表明聯(lián)合運(yùn)用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯能延緩肝纖維化過程，有效修復(fù)肝纖維化損傷。這是因?yàn)榫垡叶几蓴_素α-2a能減輕肝纖維化程度，阻滯膠原蛋白過度表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對肝細(xì)胞的有效修復(fù)，避免肝星形細(xì)胞的活化，減少細(xì)胞外基質(zhì)的分泌量和肝臟貯脂細(xì)胞增生，抑制HBV的轉(zhuǎn)錄和翻譯，有效去除病因，促進(jìn)肝纖維化程度降低。有研究指出[8]，慢性乙肝患者病情發(fā)生進(jìn)展的關(guān)鍵因素在于HBV-DNA與HBeAg的持續(xù)作用，臨床治療應(yīng)以抑制HBV-DNA復(fù)制、促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰為主。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于常規(guī)組（P<0.05），表明聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯能發(fā)揮理想的抗病毒效果，控制疾病進(jìn)展。這是因?yàn)樘嬷Z福韋酯可轉(zhuǎn)化為替諾福韋酯雙磷酸鹽，對病毒聚合酶有抑制作用，而聚乙二醇干擾素α-2a能將感染肝細(xì)胞清除，經(jīng)皮下注射給藥后藥效作用時(shí)間較長，可活化免疫細(xì)胞，抑制病毒復(fù)制。2種藥物均有抗病毒作用，聯(lián)合應(yīng)用藥效得到加成，有助于疾病的轉(zhuǎn)歸。有研究指出[9]，在替諾福韋酯基礎(chǔ)上增加聚乙二醇干擾素α-2a能減少慢性乙肝復(fù)發(fā)情況，改善患者預(yù)后。本研究選取樣本量有限且研究時(shí)間、隨訪時(shí)間較短，未觀察聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯治療高病毒載量慢性乙肝患者的遠(yuǎn)期療效，具有一定局限性。

綜上所述，利用聚乙二醇干擾素α-2a與替諾福韋酯的聯(lián)合治療方案，可改善高病毒載量慢性乙肝初治患者肝功能與肝纖維化指標(biāo)，降低血清Mig、RANTES水平，有效促進(jìn)HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰。該方案可作為治療慢性乙肝的優(yōu)選方案。

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（編輯：許 琪）

作者簡介：涂元元，女，碩士，住院醫(yī)師。