于菁菁 邵琛 曲朋 張老追

1東營市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，東營 257335；2東營市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，東營 257335

美羅培南是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成來發(fā)揮其抗菌作用，對多種革蘭陽性和陰性細(xì)菌都有良好的活性［1］。然而像許多其他藥物一樣，美羅培南在體內(nèi)主要通過腎臟進(jìn)行排泄，因此腎功能的狀態(tài)對其療效和安全性有顯著的影響。腎功能亢進(jìn)并不等同于腎功能正?；蛟鰪姡侵讣◆宄剩╟reatinine clearance rate，Ccr）異常增高的一種狀態(tài)，這與生理、藥理或病理因素有關(guān)［2］。這種增強的腎臟清除功能可能導(dǎo)致某些藥物過快地從體內(nèi)排除，從而影響其治療效果［3］。此外，腎功能亢進(jìn)的患者在臨床上可能表現(xiàn)為血清肌酐（serum creatinine，Scr）降低、尿量增多和其他相關(guān)癥狀［4］。盡管美羅培南在正常腎功能患者中的使用已得到了廣泛的研究和應(yīng)用，但關(guān)于其在腎功能亢進(jìn)患者中的適當(dāng)劑量和效果的研究相對較少。因此，本研究的目的是深入探討不同日劑量美羅培南在腎功能亢進(jìn)患者中的臨床療效，為未來的臨床實踐和研究提供有價值的參考。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析東營市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部在2021 年1 月至2022 年12 月期間納入的144 例使用美羅培南治療的患者作為研究對象。利用Cockcroft-Gault 公式，依據(jù)患者開始用藥前的Scr 來估算Ccr［5］，基于用藥時期的Ccr，超過130 ml／（min·1.73 m2）的患者歸為腎功能亢進(jìn)組（63 例），低于130 ml／（min·1.73 m2）的患者歸為腎功能正常組（81 例）。其中亢進(jìn)組男性37 例，女性26 例，年齡37～69（53.55±4.47）歲，體質(zhì)量46～93（71.51±6.06）kg，病程1～6（2.98±0.93）年；正常組男性48 例，女性33 例，年齡41～73（53.50±4.42）歲，體質(zhì)量49～89（71.56±6.01）kg，病程1～5（2.97±0.95）年。兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)東營市第二人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（202401003）。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎功能數(shù)據(jù)完整的患者；（2）患者同意并提供知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對美羅培南已知過敏或不耐受的患者；（2）在接受治療前已知存在其他重大合并疾病的患者；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）在研究期間使用其他可能影響腎功能藥物的患者。

3.方法

兩組患者均予以深圳華藥南方制藥有限公司生產(chǎn)的注射用美羅培南（規(guī)格：0.5 g，國藥準(zhǔn)字H20113023）與100 ml的0.9%氯化鈉注射液混合后，進(jìn)行靜脈滴注。給藥方案包括：0.5 g 劑量（每6 h 給藥1 次和每8 h 給藥1 次）、1.0 g 劑量（每8 h 給藥1 次、每12 h 給藥1 次）、2.0 g 劑量（每8 h 給藥1次）。

4.觀察指標(biāo)

4.1.腎功能 血液樣本檢測Scr 水平（通常范圍50～100 μmol/L）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平（通常范圍3.6～7.1 mmol/L），并計算Ccr 值（通常范圍90～120 ml/min）。

4.2.炎癥指標(biāo) 血液樣本檢測白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）水平（通常范圍4～10×109/L）、中性粒細(xì)胞百分比（neutrophil percentage，NEUT%）水平（通常范圍50%～70%）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平（通常范圍＜50 μg/L）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平（通常范圍＜10 mg/L）。

4.3.用藥情況 跟蹤并記錄兩組給藥方案、總用量、單次用藥劑量、單位體質(zhì)量日劑量及用藥天數(shù)。

4.4.不同日劑量的臨床療效 根據(jù)文獻(xiàn)［6］確定美羅培南的限定日劑量為3.0 g。根據(jù)治療后患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行療效評估，療效分為三級：顯效（臨床表現(xiàn)和體征顯著改進(jìn)，與炎癥有關(guān)的指標(biāo)返回到正常范圍）、有效（臨床表現(xiàn)和體征有一定程度的改進(jìn)，但炎癥相關(guān)的指標(biāo)略高于正常上限）和無效（臨床癥狀和體征沒有明顯變化或者變得更糟，與炎癥相關(guān)的指標(biāo)沒有明顯改善或遠(yuǎn)高于正常上限）。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行實驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例（%）進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組腎功能比較

亢進(jìn)組Ccr 水平高于正常組，Scr 和BUN 水平均低于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組使用美羅培南治療的患者腎功能比較（± s）

表1 兩組使用美羅培南治療的患者腎功能比較（± s）

注：腎功能正常為Ccr 值低于130 ml／（min·1.73 m2），腎功能亢進(jìn)為Ccr 值超過130 ml／（min·1.73 m2）；Ccr 為肌酐清除率，Scr為血清肌酐，BUN為尿素氮

Ccr（ml/min）116.25±10.51 126.14±11.63 5.346＜0.001組別腎功能正常組腎功能亢進(jìn)組t值P值例數(shù)81 63 Scr（μmol/L）58.62±5.62 47.66±4.25 12.875＜0.001 BUN（mmol/L）4.22±0.49 3.10±0.33 15.594＜0.001

2.兩組炎癥指標(biāo)比較

亢進(jìn)組WBC、NEUT%、PCT、CRP 等炎癥指標(biāo)均高于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組使用美羅培南治療的患者炎癥指標(biāo)比較（± s）

表2 兩組使用美羅培南治療的患者炎癥指標(biāo)比較（± s）

注：腎功能正常為Ccr 值低于130 ml／（min·1.73 m2），腎功能亢進(jìn)為Ccr值超過130 ml／（min·1.73 m2）；Ccr為肌酐清除率，WBC為白細(xì)胞計數(shù)，NEUT%為中性粒細(xì)胞百分比，PCT 為降鈣素原，CRP為C反應(yīng)蛋白

組別腎功能正常組腎功能亢進(jìn)組t值P值例數(shù)WBC（×109/L）NEUT%（%）PCT（μg/L）CRP（mg/L）81 9.44±1.56 68.52±5.52 48.60±4.12 9.23±1.06 16.17±3.55 16.679＜0.001 63 15.55±1.23 25.518＜0.001 77.85±5.69 9.927＜0.001 59.10±5.69 12.840＜0.001

3.兩組患者用藥情況比較

亢進(jìn)組用藥情況在0.5 g劑量（每6 h給藥1次和每8 h給藥1 次）、2.0 g 劑量（每8 h 給藥1 次）均高于正常組，在1.0 g劑量（每8 h給藥1次、每12 h給藥1次）均低于正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組總用量、單次用藥劑量、單位體質(zhì)量日劑量、用藥天數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組使用美羅培南治療的患者用藥情況比較

4.兩組不同日劑量的臨床療效比較

亢進(jìn)組在1/2 日劑量、2/3 日劑量的臨床有效率均為0，均低于正常組（88.89%、92.31%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；亢進(jìn)組1 倍日劑量的臨床有效率（50.00%）高于本組1/2及2/3日劑量，但仍然低于正常組（75.61%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；亢進(jìn)組2 倍日劑量的臨床有效率（81.82%）與正常組（100.00%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組使用不同日劑量美羅培南治療的患者的臨床療效比較（%）

討論

美羅培南，作為一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，已在臨床中得到廣泛應(yīng)用［7-8］。其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成達(dá)到抗菌的效果，針對多種革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌均展現(xiàn)出了良好的療效［9］。然而任何藥物的作用都與體內(nèi)的代謝和排泄機制緊密相關(guān)，美羅培南也不例外，其中腎臟作為主要的排泄器官，其功能狀態(tài)對藥物的療效及安全性起著關(guān)鍵作用［10］。腎功能亢進(jìn)，不僅僅意味著腎臟的功能得到了增強，更反映了腎臟在藥物代謝和排泄中的特異性［11］。在這種情況下，某些藥物可能會被過快地清除，從而影響其在體內(nèi)的濃度和療效［12］。對于美羅培南這種主要通過腎臟排泄的藥物，無疑提出了一個臨床挑戰(zhàn)。近年來，隨著臨床實踐的深入和科學(xué)研究的進(jìn)展，越來越多學(xué)者開始關(guān)注不同日劑量美羅培南在腎功能亢進(jìn)患者中的應(yīng)用；他們的研究不僅提供了更為細(xì)致和具體的劑量推薦，而且揭示了在特定的日劑量下，美羅培南對腎功能亢進(jìn)患者的療效及安全性的優(yōu)勢［7-8，13］。

本研究中，亢進(jìn)組的Ccr水平明顯高于正常組，而Scr和BUN的水平則相對較低。這一發(fā)現(xiàn)與張艷等［13］研究結(jié)果相符，提示腎功能亢進(jìn)患者的腎小球濾過率增加，而血清中的Scr 和BUN 含量則相對較低。這種差異是由于腎臟濾過功能的增強導(dǎo)致血液中的Scr 和BUN 更快地被清除。而Ccr作為反映腎臟濾過功能的指標(biāo)，其水平的增高也證實了這一點。此外，腎功能亢進(jìn)可能與荷爾蒙分泌的增加、某些藥物的應(yīng)用或其他疾病狀態(tài)等因素有關(guān)。

研究顯示，亢進(jìn)組的WBC、NEUT%、PCT、CRP 等炎癥指標(biāo)均明顯高于正常組。這說明腎功能亢進(jìn)的患者存在較為明顯的炎癥反應(yīng)。成維鵬等［14］研究指出，炎癥反應(yīng)的增加與腎功能亢進(jìn)本身的病理生理機制有關(guān)，是由于其他并發(fā)癥或感染引起。增加的炎癥反應(yīng)也可能影響藥物的代謝和作用，尤其是那些通過腎臟排泄的藥物。此外，持續(xù)的炎癥狀態(tài)可能會導(dǎo)致其他器官的損傷，這也值得大家在臨床中給予高度關(guān)注。

在本研究中，兩組患者在不同日劑量美羅培南的應(yīng)用上存在顯著差異。具體而言，亢進(jìn)組在0.5 g 劑量（每6 h 和每8 h給藥）及2.0 g劑量（每8 h給藥）的應(yīng)用均高于正常組，而在1.0 g劑量的應(yīng)用（每8 h和每12 h給藥）均低于正常組，這是因為腎功能亢進(jìn)患者需要更大的日劑量來達(dá)到同樣的治療效果，或是為了避免潛在的毒性，鄒雅敏等［15］研究也證實了這一點。然而，兩組在總用量、單次用藥劑量、單位體質(zhì)量日劑量及用藥天數(shù)等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這與患者的基線情況、疾病的嚴(yán)重性及其他并發(fā)癥有關(guān)。

亢進(jìn)組在1/2 和2/3 日劑量的臨床療效遠(yuǎn)低于正常組，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了腎功能亢進(jìn)患者在藥物代謝和作用上的特異性。而在日常劑量上，雖然亢進(jìn)組的療效低于正常組，但仍有一半以上的患者達(dá)到了良好的療效。這也說明了在一定的劑量范圍內(nèi)，腎功能亢進(jìn)并不一定導(dǎo)致藥物療效的降低。兩組在2 倍日劑量比較上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但從有效率來看，亢進(jìn)組與正常組相當(dāng)。黃健等［16］提出，在給予較大劑量的美羅培南時，需要更加關(guān)注腎功能亢進(jìn)患者的藥物反應(yīng)和潛在的不良反應(yīng)。

綜上所述，腎功能亢進(jìn)患者對美羅培南的需求與正常腎功能患者不同，需調(diào)整劑量以確保療效與安全性。腎功能亢進(jìn)不僅提高了腎臟濾過率，也增強了炎癥反應(yīng)，均對藥物代謝產(chǎn)生影響。因此，在臨床實踐中，對于腎功能亢進(jìn)患者使用美羅培南時，需個性化考慮劑量調(diào)整，以達(dá)到更佳的治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明于菁菁：醞釀和設(shè)計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費；邵?。翰杉瘮?shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；曲朋：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；張老追：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)