王騰騰，孟存英，時(shí)永全

(1延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院，陜西 西安 710032)

幽門螺桿菌(HelicobacterPylori，Hp)是人類胃內(nèi)最主要的微生物，其以一種高度適應(yīng)性定植于人類胃黏膜，與人類共同進(jìn)化了數(shù)萬年[1]。Hp感染是造成胃炎、消化性潰瘍及胃癌的主要病因之一[2]。除此之外，Hp也是造成特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、心腦血管等疾病的病因之一[3]。目前，我國Hp感染率為44.2%，約有5.89億人感染Hp，其中西北、華東和西南地區(qū)的感染率相對(duì)較高[4]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染復(fù)發(fā)與低收入水平、餐館衛(wèi)生條件差及接觸其他Hp感染者有關(guān)[5]。隨著分子生物學(xué)檢測技術(shù)的進(jìn)步，人類對(duì)胃腸道微生物的認(rèn)識(shí)進(jìn)入了一個(gè)全新的階段[6]。實(shí)時(shí)熒光定量PCR可快速檢測胃粘膜中Hp核酸[7]。Hp作為胃微生物群中重要的一部分，對(duì)胃腸道微生物群有著重要的影響。本文就Hp與胃腸微生物群相互作用及關(guān)系做一綜述。

1 Hp與胃微生態(tài)

人體胃黏膜內(nèi)有著強(qiáng)大的微生物群，且絕大多數(shù)為細(xì)菌。研究表明，在健康人群中，普雷沃氏菌科是最豐富的細(xì)菌家族[8]。一項(xiàng)研究對(duì)23份內(nèi)鏡胃活檢樣本中人類胃黏膜內(nèi)的細(xì)菌多樣性進(jìn)行了分析，確定了128個(gè)門型的群落，胃細(xì)菌群落由5個(gè)主要門主導(dǎo)，即厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門，而Hp是在這些人類胃樣本中發(fā)現(xiàn)的唯一Hp屬成員，其所在的變形菌門也是胃內(nèi)最豐富的細(xì)菌門型[9]。之前的研究總結(jié)了胃微生物群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)厚壁菌門屬包括鏈球菌、乳酸桿菌、韋氏菌以及擬桿菌門的普雷沃氏菌屬經(jīng)常被檢測到[10]。

Hp感染降低了胃內(nèi)微生物種群的豐度和多樣性。隨著Hp的感染，不僅胃微生物群α多樣性顯著降低[11]，其β多樣性也發(fā)生顯著變化[12]。人體感染Hp以后，Hp成為胃內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，其所屬的螺桿菌屬及變形菌門的相對(duì)豐度也顯著增高[8，11]。而胃內(nèi)其他細(xì)菌的生存空間因Hp的存在被壓縮，胃內(nèi)微生物群的豐度顯著下降，包括放線菌、乳酸菌、普氏菌和擬桿菌等[8]。Hp陰性受試者的胃微生物群中厚壁菌門、梭桿菌門、擬桿菌門和放線菌門的細(xì)菌富集度顯著較高，而Hp陽性受試者的胃微生物群多樣性顯著降低[13]。有研究表明，Hp陽性狀態(tài)與變形桿菌、螺旋桿菌和酸桿菌等非Hp的相對(duì)豐度增加以及放線菌、擬桿菌和厚壁菌門的豐度降低有關(guān)[14]。Hp感染后在大多數(shù)患者的胃微生物群中占主導(dǎo)地位，其與微生物α多樣性的顯著降低有關(guān)[15]。一項(xiàng)研究探討了Hp感染者和未感染者上消化道的微生物群，結(jié)果表明，Hp的存在通過誘導(dǎo)放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門和梭桿菌門的相對(duì)豐度降低，從而影響胃微生物群；Hp通過增加變形桿菌的豐度來影響十二指腸細(xì)菌群落，感染和未感染者的口腔細(xì)菌群落也存在差異[8]。

Hp通過多種方式影響著胃微生物群，主要包括胃內(nèi)酸環(huán)境、毒力因子、宿主免疫等。Hp可以通過改變胃黏膜質(zhì)子泵的表達(dá)而影響胃內(nèi)酸環(huán)境，進(jìn)而改變胃微生物群的多樣性[16]。有研究表明，通過對(duì)Hp感染的慢性胃炎及胃癌患者的胃黏膜活檢發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白基因和空泡毒素基因型的患者其胃黏膜微生物群多樣性及組成不盡相同，故Hp產(chǎn)生的毒力因子可能會(huì)影響胃微生物群的構(gòu)成[17]。此外，Hp可以產(chǎn)生具有殺菌和促炎活性的類抗菌肽，可能會(huì)影響胃微生物群的定植[18]。一項(xiàng)對(duì)兒童的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染的兒童胃微生物群可能通過調(diào)節(jié)胃黏膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而有利于細(xì)菌的持久存在[19]。

2 Hp與腸道微生態(tài)

人類腸道微生物群復(fù)雜而多樣，主要包括細(xì)菌、古菌、真核菌、病毒、寄生蟲等[20]。其中，細(xì)菌主要包括6個(gè)門，即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門和疣菌門，絕大多數(shù)細(xì)菌屬于擬桿菌門和厚壁菌門[21]。腸道真菌作為腸道微生物群中微小但重要的一種菌群類型在人類的健康與疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[22]。在人類腸道的局部，腸道微生物群有利于維護(hù)腸道屏障和功能的完整性，調(diào)節(jié)食物發(fā)酵、維生素的合成以及免疫系統(tǒng)[23]。而腸道微生物群在人體肝臟、大腦、肌肉、胰腺等腸外器官也發(fā)揮著重要作用[24]。此外，腸道菌群在個(gè)體之間存在諸多差異，其可能與宿主年齡、飲食、地理環(huán)境、藥物、疾病等因素有關(guān)[25]。

Hp不僅會(huì)影響胃微生物群，而且也會(huì)對(duì)腸道微生物群造成影響。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在Hp感染前后其腸道微生物群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，而且這種變化隨著時(shí)間的推移逐漸增強(qiáng)[26]。一項(xiàng)針對(duì)蒙古沙鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與Hp陰性的蒙古沙鼠相比，Hp陽性14個(gè)月的蒙古沙鼠遠(yuǎn)端腸道微生物群中大腸桿菌和腸球菌顯著富集[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性受試者比陰性受試者腸道微生物群中厭氧菌的豐度低[28-29]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過Sobs指數(shù)檢測的Hp陽性受試者腸道微生物群的豐富度明顯高于Hp陰性受試者，且兩組之間有22個(gè)細(xì)菌屬和38個(gè)細(xì)菌種的豐度存在顯著差異[30]。一項(xiàng)針對(duì)年輕受試者的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相較，Hp陽性受試者腸道微生物群多樣性較高，且Hp陽性受試者腸道菌群中變形桿菌的豐度顯著高于健康對(duì)照組[31]。一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性受試者的腸道微生物群中嗜酸乳桿菌的豐度顯著高于陰性受試者[32]。

大多數(shù)研究認(rèn)為Hp感染可能會(huì)造成腸道菌群的改變，這些改變可能與宿主免疫、胃內(nèi)酸環(huán)境等因素有關(guān)。有研究認(rèn)為，Hp感染增強(qiáng)了宿主對(duì)抗微生物群干擾及對(duì)胃腸道感染的抵抗力，進(jìn)而導(dǎo)致宿主腸道菌群的多樣性增加[33]。Hp感染還會(huì)導(dǎo)致胃酸分泌降低，致使菌群在經(jīng)過胃時(shí)存活下來，進(jìn)而到達(dá)遠(yuǎn)端腸道[34]。此外，Hp感染導(dǎo)致的瘦素及胃饑餓素分泌減少可能會(huì)改變胃內(nèi)酸環(huán)境及宿主免疫，進(jìn)而改變腸道菌群多樣性[26]。

3 根除Hp對(duì)胃微生物群的影響

Hp的存在降低了胃微生物群的多樣性，而根除Hp有助于胃微生物群的恢復(fù)。在兩項(xiàng)針對(duì)兒童胃微生態(tài)的研究中發(fā)現(xiàn)，在成功根除Hp后，胃內(nèi)微生物群的多樣性和豐度隨之升高，并逐漸恢復(fù)至與未感染者相似的程度[35]。有研究比較了根除Hp一年后胃微生物群的變化，發(fā)現(xiàn)根除Hp后，胃內(nèi)微生物群顯著增加[36]。一項(xiàng)來自山東省臨朐縣的研究發(fā)現(xiàn)，成功根除Hp后胃微生物群的豐度和多樣性顯著增加，而未成功根除Hp的受試者的胃微生物群多樣性并未因治療而發(fā)生改變，且成功根除Hp受試者的胃微生物群多樣性可能會(huì)恢復(fù)至未感染Hp的狀態(tài)[37]。但也有研究表明，成功根除Hp后并不能總使胃微生物群恢復(fù)至未感染狀態(tài)[38]。一項(xiàng)共納入了9項(xiàng)臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法及三聯(lián)根除Hp一月后不僅胃微生物群的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，且α多樣性顯著升高，Hp相關(guān)菌屬豐度顯著下降，其在根除后不再成為胃內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，而典型的優(yōu)勢(shì)胃共生菌(如厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門)在胃內(nèi)富集，但根除Hp能否使胃微生物群恢復(fù)到未感染的狀態(tài)仍存在爭議[39]。多次根除Hp后，胃微生物群的多樣性發(fā)生顯著變化。多次根除Hp會(huì)在一定程度上造成胃微生態(tài)的失衡，主要體現(xiàn)在抑制胃內(nèi)有益乳酸桿菌的繁殖[40]。同時(shí)有研究表明，胃微生物群亦可影響Hp的根除率，鉍劑四聯(lián)方案根除Hp的成功率可能與乳酸桿菌、紅球菌和鞘氨醇單胞菌有關(guān)[41]。

在根除Hp的治療方案中加入益生菌可能會(huì)減輕藥物不良反應(yīng)[42]。一項(xiàng)有關(guān)益生菌的研究發(fā)現(xiàn)，與單純鉍劑四聯(lián)方案組相比，益生菌補(bǔ)充組根除Hp治療后，胃黏膜雙歧桿菌富集，胃液乳酸桿菌富集，微生物多樣性更接近Hp陰性受試者[43]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合安慰劑組相比，聯(lián)合益生菌組根除Hp的胃微生物群波動(dòng)較小[44]。

4 根除Hp對(duì)腸道微生態(tài)的影響

一項(xiàng)納入了1 827對(duì)健康雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，與未使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的受試者相比，PPI使用者的腸道微生物群多樣性較低[45]。另一項(xiàng)納入了221名受試者的研究表明，PPI的使用與腸道菌群多樣性降低相關(guān)[46]。大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，未使用PPI的大鼠腸道微生物群中變形菌門占優(yōu)勢(shì)，而長期使用PPI的大鼠腸道微生物群中厚壁菌門較豐富[47]?？股氐氖褂靡矔?huì)對(duì)腸道微生物群的多樣性及結(jié)構(gòu)造成短期或長期的影響[48]。

根除Hp會(huì)在短期內(nèi)改變腸道微生物群多樣性及結(jié)構(gòu)，但隨著時(shí)間的延長，腸道微生物群逐漸恢復(fù)，且不同的根除療法所造成的影響各不相同。研究表明，根除Hp不僅使腸道菌群的α多樣性降低，也會(huì)使腸道菌群β多樣性發(fā)生改變[49-50]。一項(xiàng)臨床研究將1 620名初次感染Hp的受試者隨機(jī)分配到三聯(lián)治療組、伴同治療組及鉍劑四聯(lián)組并進(jìn)行了1年的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，在治療兩周時(shí)三組受試者的腸道菌群α多樣性顯著降低，β多樣性也發(fā)生顯著變化；三聯(lián)治療組的腸道微生物群的多樣性在根除治療8周及1年時(shí)已經(jīng)恢復(fù)至治療前狀態(tài)，但鉍劑四聯(lián)組及伴同治療組腸道微生物群的多樣性在治療8周及1年時(shí)并仍未恢復(fù)至治療前狀態(tài)[50]。一項(xiàng)對(duì)中國兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與基線相比，三聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法及伴同療法在根除Hp 2周時(shí)腸道微生物群α多樣性顯著降低，其中鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法及伴同療法在根除Hp 6周時(shí)腸道微生物群仍未恢復(fù)[49]。一項(xiàng)研究比較了伏諾拉生二聯(lián)及三聯(lián)療法對(duì)腸道微生物群的影響發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，伏諾拉生三聯(lián)組的腸道微生物群的α多樣性在治療1周及8周后顯著降低[51]。一項(xiàng)針對(duì)Hp二線治療的研究發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)療法和四聯(lián)療法在根除Hp治療2個(gè)月時(shí)糞便微生物群多樣性的擾動(dòng)基本恢復(fù)到預(yù)處理狀態(tài)[52]。一項(xiàng)針對(duì)腸道病毒的研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp治療6周后腸道病毒組多樣性降低，而這種變化在治療后6個(gè)月恢復(fù)至治療前狀態(tài)[53]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，鉍劑四聯(lián)療法可以使腸道微生物群中青春雙歧桿菌的豐度降低，而糞腸球菌的豐度升高[54]，而三聯(lián)療法可以使志賀菌、肺炎克雷伯菌等腸道致病性微生物群的豐度升高[55]。

在Hp的根除治療中加入益生菌可能會(huì)對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生有益影響。Hp根除治療后會(huì)導(dǎo)致一些有害菌在腸道聚集，而益生菌的加入會(huì)使得這些有害菌恢復(fù)正常水平，且會(huì)增加芽孢桿菌和乳桿菌等有益菌的豐度[56]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在Hp根除治療中加入布拉氏酵母菌的受試者腸道菌群多樣性較高[57]。此外，根除Hp治療有可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群中耐藥菌株的變化。研究表明，在使用三聯(lián)療法根除Hp后，宿主微生物群中持續(xù)存在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性[58]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與鉍劑四聯(lián)組相比，三聯(lián)療法組的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氨芐青霉素和各種頭孢菌素的耐藥性在第2周顯著增加，在第8周恢復(fù)到預(yù)處理水平[52]。

5 結(jié)論及展望

感染Hp后，Hp在胃微生物群中占據(jù)主導(dǎo)地位，其存在降低了胃內(nèi)其他微生物群的多樣性及構(gòu)成。此外，根除Hp有助于胃微生態(tài)的恢復(fù)，但是否能恢復(fù)至未感染狀態(tài)仍需探討。根除治療中加入益生菌在減輕藥物不良反應(yīng)的同時(shí)可能也有助于胃微生態(tài)的恢復(fù)。

Hp的存在可能會(huì)造成腸道微生物群多樣性的增加，而根除Hp在短期內(nèi)引起腸道微生物群多樣性及結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)為α多樣性的降低及β多樣性的改變。但隨著時(shí)間的推移，腸道微生物群的多樣性及結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)，且根除治療中加入益生菌可能會(huì)促進(jìn)這種恢復(fù)。此外，不同的Hp根除治療方案對(duì)腸道微生態(tài)的影響各不相同。

Hp與胃腸微生態(tài)之間作用復(fù)雜且多樣。目前，Hp與胃腸微生物群的復(fù)雜串?dāng)_仍未能闡明，且Hp與胃腸微生態(tài)的相互作用對(duì)胃癌等消化道疾病的影響仍然需進(jìn)一步研究?？紤]到根除Hp治療對(duì)胃腸微生態(tài)的影響，如何制定和選擇既能保證Hp根除率，又能降低藥物對(duì)腸道微生態(tài)和腸道菌群耐藥性影響的根除方案，仍然需要研究和探討。