李俊峰,劉建軍,邢海燕

0 引言

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的生物堿,目前在痛風、腫瘤、心血管疾病、家族性地中海熱及白塞綜合征等的治療中發(fā)揮著重要作用[1]。但其安全性范圍窄,藥物相互作用多,大劑量及長期應(yīng)用易出現(xiàn)不良反應(yīng),甚至中毒死亡。本文報道了1例腎功能不全患者使用秋水仙堿致神經(jīng)肌病的病例,同時通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫,對已發(fā)表的相關(guān)文獻進行分析,以期為秋水仙堿的臨床安全使用提供參考。

1 病史資料

患者,男,76歲,2022年9月,因痛風自服非布司他 40 mg bid、雙氯芬酸鈉50 mg bid,癥狀未見緩解,10月15日加服秋水仙堿0.5 mg bid,10月22日加量至1 mg bid,疼痛稍好轉(zhuǎn)。10月29日,因“雙下肢水腫半年余加重1月”入院治療,患者既往有高血壓病史40年,口服硝苯地平控釋片30 mg qd、呋塞米片40 mg qd、培哚普利叔丁胺片4 mg qd降壓,血壓控制一般;糖尿病病史25年,予以門冬胰島素早35 U、晚35 U皮下注射,阿卡波糖片50 mg tid口服降糖,血糖控制不佳;腦梗死病史20年,服用瑞舒伐他汀鈣片10 mg qd;冠心病、心功能不全4年余,口服單硝酸異山梨酯片20 mg qd,曲美他嗪緩釋片35 mg bid,阿司匹林腸溶片100 mg qd;肝硬化病史2年;痛風病史1月余。無藥物及食物過敏史?；颊咴\斷為“慢性腎臟病2期、2型糖尿病腎?、羝?、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓3級(極高危)、多發(fā)性腦梗死、痛風”。入院后醫(yī)師停用雙氯芬酸鈉片,調(diào)整秋水仙堿劑量為0.5 mg bid,非布司他片20 mg qd,給予塞來昔布膠囊20 mg bid口服。出院后,11月8日患者出現(xiàn)四肢無力,未予重視。近1周患者雙下肢無力加重,不能行走,伴有顫抖,平躺后翻身及坐立困難,于12月8日再入院就診。查體:雙下肢中度凹陷性水腫。四肢肌張力正常,雙上肢肌力4級,雙下肢肌力2+級,雙側(cè)肢體淺痛覺對稱。12月8日門診生化指標:肌酸激酶(CK)551 U/L。頭部CT(平掃):1.多發(fā)性腔隙性腦梗死;2.腦退行性改變。12月9日生化指標:尿素8.98 mmol/L,肌酐97.3 μmol/L,CK 608 U/L。顱腦MRI+MRA:1.左枕葉急性腦梗死;2.多發(fā)腔隙性腦梗死;3.腦白質(zhì)慢性缺氧性改變(Fazekas 2級);4.符合顱腦動脈硬化MRA表現(xiàn)。12月10日肌肉誘發(fā)電位:周圍神經(jīng)病變合并肌源性損害。定位診斷:四肢無力,近端無力為主,定位在肌肉或周圍神經(jīng)。定性診斷:慢性起病,漸進加重,病前服用秋水仙堿2月余,考慮秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病。

治療:停用秋水仙堿、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、穩(wěn)定血壓和血糖、利尿、維持電解質(zhì)平衡、擴張血管、調(diào)節(jié)血脂預防斑塊形成等。12月14日:①雙下肢屈伸肌力抗阻訓練;②站立平衡訓練,迅速過渡至單腿負重站立等康復訓練。12月19日患者四肢無力明顯好轉(zhuǎn),能下床行走,約200米。雙上肢肌力4+級,雙下肢肌力4級。查雙側(cè)大腿MRI:雙側(cè)臀肌、雙下肢后側(cè)肌群脂肪增多伴水腫信號,肌肉萎縮。12月22日復查CK 45 U/L,恢復正常。12月27日患者四肢肌力恢復至4+級。予以出院。

2 國內(nèi)外文獻復習

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn),秋水仙堿導致神經(jīng)肌病是一種罕見的不良反應(yīng),發(fā)病率尚不清楚,但臨床已有相關(guān)病例報道。

對文獻進行復習發(fā)現(xiàn),大劑量應(yīng)用秋水仙堿是神經(jīng)肌病發(fā)生的危險因素之一。早在1962年,Kontos[2]首次報道大劑量秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病,其每日劑量為3.0～8.5 mg,但該報道未經(jīng)組織病理學證實。1986年Riggs等[3]報道了第1例秋水仙堿大劑量應(yīng)用誘發(fā)神經(jīng)肌病的病例,且從組織病理學方面記錄了骨骼肌肌纖維的中心結(jié)構(gòu)和空泡改變,并描述了存在的軸索變性。該患者秋水仙堿用藥劑量為1.2 mg/h,持續(xù)4 h,每周至少1～2次,持續(xù)5年。2002年Altiparmak等[4]報道的秋水仙堿神經(jīng)肌病中,有2例為大劑量用藥,1例3～4 mg/d,另1例單次用藥12 mg。

秋水仙堿神經(jīng)肌病報道顯示,患者伴有腎功能不全、腎移植、腎衰竭、肝功能不全等疾病時,即使秋水仙堿用量正常,也可發(fā)生神經(jīng)肌病[5-8]。2004年Wilbur等[9]對82例相關(guān)報道進行分析,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌病通常發(fā)生在有腎損害和/或同時使用包括環(huán)孢素或皮質(zhì)類固醇藥物的患者中。2019年Gupta等[10]報道2例秋水仙堿神經(jīng)肌病,并發(fā)現(xiàn)ABCB1基因轉(zhuǎn)錄水平下降可能是秋水仙堿肌病的促成因素。近年國內(nèi)王云鳳等[11]、羅慧敏等[12]、杜瑩玨等[13]各報道1例腎功能不全患者使用秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病。研究顯示,存在某些共患病或聯(lián)用某些藥物是秋水仙堿引起神經(jīng)肌病的重要危險因素。共患病包括腎臟疾病(如腎移植、急慢性腎損傷、腎小球腎炎等)、肝臟疾病(肝硬化、肝移植、急性/慢性肝炎)等,其中最常見的是腎臟疾病,尤其是腎移植。考慮秋水仙堿主要在肝臟經(jīng)細胞色素P450 3A4(CYP3A4)亞型代謝,10%～30%通過腎臟排泄,因此,肝、腎功能異常患者秋水仙堿半衰期延長,排泄減少,易引起秋水仙堿蓄積。秋水仙堿在與其他藥物[主要是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制劑(常見的藥物是環(huán)孢素和他汀類藥物等)]聯(lián)合應(yīng)用時,也會引起神經(jīng)肌病。Kown等[14]研究顯示,秋水仙堿聯(lián)用他汀類藥物未使神經(jīng)肌病的風險增加,但慢性腎臟病、肝硬化、大劑量秋水仙堿和細胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制劑等因素則增加神經(jīng)肌病發(fā)生風險。秋水仙堿是CYP3A4和P-gp底物,當聯(lián)用CYP3A4和P-gp抑制劑時,由于兩者影響秋水仙堿在肝臟中的代謝,導致秋水仙堿血藥濃度增加,所以易引起神經(jīng)肌病的發(fā)生。

研究顯示,在秋水仙堿正常用量且不伴有共患病或聯(lián)合用藥時的患者中也有神經(jīng)肌病的報道[15-19]。Kuncl等[20]分析了12例正常用量秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病,認為該病可能并非單純大劑量用藥而導致。2023年McEwan等[21]對143例秋水仙堿神經(jīng)肌病進行綜述,發(fā)現(xiàn)其多見于常規(guī)治療劑量。對于常規(guī)劑量下秋水仙堿引起神經(jīng)肌病的具體機制仍需進一步探討。

秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病通常在開始服用秋水仙堿數(shù)天或數(shù)月后發(fā)生,病程通常為亞急性(1～3個月),也可為急性(<4周)或慢性(3個月)。臨床表現(xiàn)為漸進性四肢近端肌無力,伴有遠端反射和輕微遠端感覺喪失,腱反射減退,肌酸激酶顯著增高。肌電圖呈肌源性改變,肌肉活檢顯示空泡性肌病,可累及周圍神經(jīng)。肌病一般在停藥后幾周消失,但神經(jīng)病變可能持續(xù)較長時間。其發(fā)病機制可能是繼發(fā)于秋水仙堿對微管形成和細胞骨架的影響,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是由于周圍神經(jīng)的軸漿運輸受到抑制,但具體發(fā)病機制尚不明確。

3 討論

本病例中患者肌無力主要以雙下肢明顯,伴有周圍神經(jīng)功能損害,考慮為秋水仙堿引起的神經(jīng)肌病。主要依據(jù):①根據(jù)患者病史,醫(yī)師排除了疾病原因引起肌無力、肌損傷的可能。②患者既往自行服用秋水仙堿,并從0.5 mg bid加量至1 mg bid;后因腎功能不全,減量為0.5 mg bid。用藥1個月后,患者出現(xiàn)四肢無力,神經(jīng)肌病發(fā)生與秋水仙堿用藥時間有合理的時間順序。③秋水仙堿說明書提示該藥有肌肉、周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng),該患者出現(xiàn)的神經(jīng)肌病符合秋水仙堿已知不良反應(yīng)。④患者長期服用瑞舒伐他汀鈣片,也有引起肌病的可能,但本病例應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片多年,既往未出現(xiàn)肌無力或肌肉損傷等癥狀,故患者肌無力癥狀可能不是瑞舒伐他汀單獨引起,僅是一個加重因素。秋水仙堿說明書中提示,其與羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑、貝特類藥物合并使用時,可能會增加肌無力、肌痛、橫紋肌溶解等神經(jīng)肌肉損害不良反應(yīng)的發(fā)生風險。⑤患者在停用秋水仙堿、給予康復治療等措施后,肌無力癥狀明顯改善,血清肌酸激酶恢復正常。該不良反應(yīng)采用諾氏(Naranjo′s)法進行評價,總得分為9分,評價為肯定。另外,患者存在腎功能不全、肝硬化病史,聯(lián)合應(yīng)用HMG-COA還原酶抑制劑等多重危險因素,故經(jīng)綜合分析,該患者秋水仙堿導致的神經(jīng)肌病是明確的。

秋水仙堿治療窗較窄,治療劑量與中毒劑量接近。目前,秋水仙堿致神經(jīng)肌病的治療尚無特殊有效方案,僅予以停藥、促排泄、對癥支持等治療,且秋水仙堿不能通過血液透析或者血液灌注清除。目前有指南提示,對于存在嚴重肝腎功能不全、使用細胞色素P450 3A4(CYP3A4)或強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑的患者,避免使用秋水仙堿[22]。

4 小結(jié)

腎功能不全患者在應(yīng)用秋水仙堿時,其神經(jīng)肌病不良反應(yīng)發(fā)生的風險明顯增高,大劑量秋水仙堿應(yīng)用、聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑或強效P-gp抑制劑、肝功能不全病史等均是其風險因素。神經(jīng)肌病的特點表現(xiàn)為近端肌無力,可累及周圍神經(jīng),肌電圖表現(xiàn)為肌病性改變,肌肉活檢提示空泡性肌病。為避免神經(jīng)肌病不良反應(yīng)的發(fā)生,臨床醫(yī)師或藥師在應(yīng)用秋水仙堿前,應(yīng)詳細詢問患者的既往病史或用藥史,對于存在高危風險因素的患者,謹慎選用秋水仙堿;如需選用,盡量小劑量應(yīng)用,且教育患者不要自行增加劑量,并監(jiān)測肌酸激酶等。當患者出現(xiàn)肌酸激酶升高、肌無力或肌痛時,應(yīng)考慮秋水仙堿引起神經(jīng)肌病的可能,盡早停藥并給予對癥治療,避免出現(xiàn)嚴重后果。