趙珂　陳曉姝　魏希進(jìn)　張娟　劉楊　卞雨敬　袁杰

【摘要】鐵死亡是由鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化累積引起的一種新的細(xì)胞死亡模式，在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。蒽環(huán)類藥物是最常用的化療藥物之一，用于治療多種癌癥。雖然藥物有效，但其益處有時(shí)會(huì)受到急性和/或遲發(fā)性心臟毒性副作用（尤其是心力衰竭）的影響。證據(jù)表明蒽環(huán)類藥物心臟毒性與心肌細(xì)胞鐵死亡密切相關(guān)，現(xiàn)就鐵死亡在蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生過(guò)程中的機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為減弱蒽環(huán)類化療藥物所致心肌損傷提供新的治療靶點(diǎn)與研究方向。

【關(guān)鍵詞】鐵死亡；蒽環(huán)類藥物；心臟毒性；脂質(zhì)過(guò)氧化；鐵積累

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.016

Regulatory Mechanism of Ferroptosis and Its Progress in Anthracycline-Induced Cardiotoxicity

ZHAO Ke1，CHEN Xiaoshu2，WEI Xijin3，ZHANG Juan3，LIU Yang3，BIAN Yujing1，YUAN Jie3

（1.First Clinical Medical College，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，Shandong，China；2.Dongming County Health Bureau，Heze? 274000，Shandong，China；3.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250000，Shandong，China）

【Abstract】Ferroptosis is a new mode of cell death caused by iron-mediated accumulation of lipid peroxidation，which plays an important role in cardiovascular diseases.Anthracyclines are one of the most commonly used chemotherapeutic agents for the treatment of cancers.Although the drugs are effective，their benefits are sometimes compromised by acute and/or delayed cardiotoxic side effects，especially heart failure.Evidence suggests that anthracycline-induced cardiotoxicity is closely related to cardiomyocyte ferroptosis，and the mechanisms of ferroptosis in the development of anthracycline-induced cardiotoxicity and potential therapeutic targets are reviewed.We hope to provide new therapeutic target and research direction for attenuating the myocardial damage caused by anthracyclines.

【Keywords】Ferroptosis；Anthracycline；Cardiotoxicity；Lipid peroxidation；Iron accumulation

抗腫瘤藥的研發(fā)顯著改善了癌癥患者的臨床生存結(jié)局，蒽環(huán)類藥物作為一種廣泛使用的化療藥物，已被用于治療乳腺癌、白血病和許多其他類型的惡性腫瘤。隨著無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的延長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后的不良事件越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視。蒽環(huán)類藥物相關(guān)的主要藥物不良反應(yīng)包括心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和肝/腎損傷。其中，蒽環(huán)類藥物心臟毒性（anthracycline-induced cardiotoxicity，AIC）被認(rèn)為是最突出和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。AIC隨藥物劑量的增加而增加，呈劑量依賴性心肌損傷。相關(guān)領(lǐng)域的研究［1］表明，當(dāng)阿霉素累積劑量分別為550和700 mg/m2時(shí)，AIC的發(fā)生率為26%和48%。目前在常規(guī)臨床實(shí)踐中沒(méi)有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的遺傳生物標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)AIC，市場(chǎng)上只有一種藥物右雷佐生（dexrazoxane，DXZ）被批準(zhǔn)用于降低AIC的發(fā)生率。由于AIC發(fā)生率不斷上升且缺乏有效的治療方法，需更深入地了解AIC的潛在機(jī)制。鐵死亡是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡類型，在細(xì)胞死亡過(guò)程中常伴有大量的鐵代謝異常和脂質(zhì)過(guò)氧化，本質(zhì)上是一種鐵依賴性氧化損傷［2］。維持氧化還原穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持正常的心肌細(xì)胞功能至關(guān)重要，研究［3-4］發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物能影響細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝，破壞心肌細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。本文綜述了鐵死亡的發(fā)生機(jī)制及其在AIC中的作用，并為AIC的治療靶點(diǎn)提供新方向。

1 鐵死亡的機(jī)制

鐵死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制涉及一系列代謝途徑和信號(hào)分子。本文總結(jié)了細(xì)胞鐵死亡的分子機(jī)制，包括鐵代謝與鐵積累、脂質(zhì)代謝與脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氧化系統(tǒng)的異常。

1.1 鐵代謝與鐵積累

人體內(nèi)鐵有兩種氧化狀態(tài)：亞鐵（Fe2+）或三價(jià)鐵（Fe3+）。細(xì)胞外的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合被細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體識(shí)別，并被輸入細(xì)胞質(zhì)。然后Fe3+在前列腺跨膜上皮抗原3的作用下轉(zhuǎn)化為Fe2+。Fe2+通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1從內(nèi)吞體內(nèi)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而提高胞內(nèi)Fe2+的濃度［5］。在正常情況下，胞內(nèi)的鐵一般儲(chǔ)存在鐵儲(chǔ)存蛋白包括鐵蛋白輕鏈和鐵蛋白重鏈中，以保持細(xì)胞中相對(duì)低的Fe2+濃度，多余的鐵通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1從細(xì)胞中去除，以維持細(xì)胞內(nèi)氧化穩(wěn)態(tài)。鐵死亡中過(guò)量的Fe2+積累直接通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而導(dǎo)致氧化損傷［6］。此外，F(xiàn)e2+積累還可能會(huì)激活脂質(zhì)代謝酶，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，因此，鐵代謝異常引起的鐵積累是鐵死亡的主要特征。

1.2 脂質(zhì)代謝與脂質(zhì)過(guò)氧化

脂質(zhì)廣泛分布在細(xì)胞器中，是細(xì)胞內(nèi)所有膜的關(guān)鍵成分。脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的重要特征，是指氧分子或過(guò)氧化氫提供過(guò)氧化氫基團(tuán)，然后將過(guò)氧化氫基團(tuán)插入到脂質(zhì)分子中。游離多不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸或腎上腺酸可酯化成膜磷脂。酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4和溶血磷脂膽堿?；D(zhuǎn)移酶3分別將膜磷脂轉(zhuǎn)化為花生四烯酸或腎上腺酸輔酶A和花生四烯酸或腎上腺素-磷脂酰乙醇胺［7］?；ㄉ南┧峄蚰I上腺素-磷脂酰乙醇胺通過(guò)脂氧合酶的酶途徑和ROS的非酶途徑合成脂質(zhì)過(guò)氧化物花生四烯酸或腎上腺素-氫過(guò)氧化物-磷脂酰乙醇胺，統(tǒng)稱為脂質(zhì)過(guò)氧化物。鐵積累導(dǎo)致過(guò)量的脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生，會(huì)破環(huán)細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞死亡。研究［8］發(fā)現(xiàn)，線粒體膜損傷導(dǎo)致線粒體代謝功能、線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)異常，進(jìn)一步產(chǎn)生過(guò)量的ROS參與細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生。

1.3 抗氧化系統(tǒng)的異常

System Xc--谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸是鐵死亡發(fā)生過(guò)程中最重要的抗氧化系統(tǒng)。System Xc-是一種氨基酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由催化亞基SLC7A11和伴侶亞基SLC3A2兩個(gè)亞基組成；胱氨酸和谷氨酸以1：1的比例通過(guò)System Xc-運(yùn)輸（一個(gè)單位的胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞，伴隨著一個(gè)單位的谷氨酸離開(kāi)細(xì)胞），胱氨酸被遞送到細(xì)胞中，隨后被還原為半胱氨酸，當(dāng)與谷氨酸和甘氨酸結(jié)合時(shí)形成GSH。GPX4是唯一一種能在復(fù)雜的細(xì)胞膜環(huán)境中催化有毒脂質(zhì)過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒脂質(zhì)醇的硒酶。GSH是一種主要的內(nèi)源性抗氧化因子，GPX4通過(guò)抗氧化作用將GSH氧化為氧化GSH，同時(shí)將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原［9］。抑制System Xc-影響胱氨酸的攝取，從而限制GSH的生物合成，最終導(dǎo)致GSH耗竭，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生［10］。

鐵死亡抑制蛋白1是一種GSH非依賴性鐵死亡抑制因子，可通過(guò)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸催化輔酶Q10轉(zhuǎn)化為泛醇，泛醇是磷脂和脂蛋白中的一種自由基捕獲抗氧化劑，能獨(dú)立于GPX4清除細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化物［11］。除此之外，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）相關(guān)抗氧化通路也被證明可在鐵死亡過(guò)程中發(fā)揮抗氧化作用，以抑制鐵死亡中的脂質(zhì)過(guò)氧化［12］。

2 AIC和鐵死亡

AIC與心肌細(xì)胞的鐵死亡關(guān)系密切，現(xiàn)階段研究認(rèn)為蒽環(huán)類藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鐵積累、脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氧化系統(tǒng)以及線粒體功能具有明顯的影響（見(jiàn)圖1）。

2.1 鐵積累和AIC

心肌細(xì)胞中的Fe2+主要參與維持正常的線粒體能量代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)e2+對(duì)于支持心臟功能至關(guān)重要，但過(guò)度積累具有細(xì)胞毒性。早期研究［13-14］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高鐵飲食或基因改造介導(dǎo)的小鼠全身鐵積累顯著增加了對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的易感性，缺鐵飲食的小鼠阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)更低，存活率更高，這表明以調(diào)節(jié)心臟鐵水平的代謝途徑為目標(biāo)可能是治療化療藥物相關(guān)心肌病的臨床有效策略。

就阿霉素如何影響心肌細(xì)胞中鐵代謝而言，研究［15］發(fā)現(xiàn)阿霉素能影響轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1的表達(dá)與活性，從而增加細(xì)胞對(duì)鐵的攝取。與此同時(shí)，阿霉素會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)鐵蛋白的表達(dá)，這可能是細(xì)胞對(duì)阿霉素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鐵積累的一種自我保護(hù)措施［16］。阿霉素誘導(dǎo)小鼠的心肌損傷會(huì)被心肌細(xì)胞線粒體鐵蛋白的表達(dá)上調(diào)所緩解，而線粒體鐵蛋白基因缺失增加了心肌細(xì)胞對(duì)阿霉素誘導(dǎo)鐵死亡的敏感性［17］。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)在阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心肌病過(guò)程中，血紅素加氧酶1出現(xiàn)上調(diào)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)血紅素降解和Fe2+的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生。而鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1，F(xiàn)er-1）與DXZ（一種特殊的鐵螯合劑）能顯著降低阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷［14］。

綜上所述，蒽環(huán)類藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵代謝紊亂，引起細(xì)胞內(nèi)鐵積累，而鐵螯合劑可通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)游離鐵，從而緩解蒽環(huán)類藥物所引起的心肌毒性。

2.2 脂質(zhì)過(guò)氧化和AIC

細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生與脂質(zhì)代謝酶和ROS密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝異常是脂質(zhì)過(guò)氧化的必要條件，研究［18］發(fā)現(xiàn)阿霉素處理的心肌細(xì)胞中脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4表達(dá)明顯上調(diào)，這意味著阿霉素處理導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了脂質(zhì)代謝異常，而酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4的上調(diào)明顯促進(jìn)了心肌細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化。但脂質(zhì)過(guò)氧化并不是鐵死亡唯一的病理變化，其他多種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡中也包括脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生，但鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡所具備的最獨(dú)特的特征。更深入的研究［19］發(fā)現(xiàn)阿霉素進(jìn)入心肌細(xì)胞后能與Fe3+生成復(fù)合物，隨后生成阿霉素-Fe2+復(fù)合物，阿霉素-Fe2+復(fù)合物導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有氧化活性的ROS產(chǎn)生，從而發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化。

綜上所述，這些研究證明了以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物正是通過(guò)鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化引起心肌細(xì)胞毒性。

2.3 抗氧化系統(tǒng)和AIC

正常情況下，細(xì)胞代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物可被細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)還原為無(wú)毒的脂質(zhì)醇，從而避免細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生。

研究表明，阿霉素治療可下調(diào)心臟中GPX4的表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。此外，有實(shí)驗(yàn)［4］證明了在小鼠中過(guò)表達(dá)GPX4可阻止阿霉素誘導(dǎo)的心肌病，而敲低GPX4基因則加重了阿霉素誘導(dǎo)的心肌病。另一項(xiàng)研究［20］通過(guò)RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)鐵死亡是阿霉素誘導(dǎo)的慢性心臟毒性的潛在機(jī)制，并通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明阿霉素可通過(guò)抑制System Xc-中的SLC7A11亞基，導(dǎo)致GSH合成減少，從而降低System Xc--GSH-GPX4系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除率，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。

另一項(xiàng)研究［21］發(fā)現(xiàn)，E3泛素蛋白連接酶基因敲除小鼠對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性和細(xì)胞死亡具有保護(hù)作用，而E3泛素蛋白連接酶能負(fù)調(diào)節(jié)Nrf2介導(dǎo)的抗氧化途徑。Nrf2相關(guān)的其他抗氧化機(jī)制也被證明可抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷［22-23］。

綜上所述，多項(xiàng)體內(nèi)外研究證明蒽環(huán)類藥物會(huì)破壞心肌細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，且抗氧化系統(tǒng)的破壞與心肌細(xì)胞鐵死亡以及AIC的發(fā)生密切相關(guān)。

2.4 線粒體和AIC

線粒體是心肌細(xì)胞重要的能量來(lái)源，同時(shí)是細(xì)胞內(nèi)ROS生成的主要來(lái)源，也是ROS導(dǎo)致氧化損傷的主要靶標(biāo)。有研究［24］認(rèn)為蒽環(huán)類藥物進(jìn)入細(xì)胞后主要聚積在心肌細(xì)胞線粒體中，特別是與線粒體內(nèi)膜中的心磷脂結(jié)合，這種結(jié)合會(huì)導(dǎo)致線粒體電子傳輸鏈的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙產(chǎn)生過(guò)量的ROS，促進(jìn)線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化，使線粒體膜形態(tài)破壞與功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致ROS的過(guò)量產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。

除了與ROS有關(guān)，線粒體也是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)鐵積累發(fā)生的主要部位。阿霉素被證明通過(guò)插入線粒體DNA在線粒體中積累，通過(guò)下調(diào)5-氨基乙酰丙酸合酶1破壞血紅素合成，從而損害鐵的利用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中線粒體鐵過(guò)載［25］。另一項(xiàng)研究［26］發(fā)現(xiàn)阿霉素處理的心肌細(xì)胞中，阿霉素濃縮在線粒體中，導(dǎo)致線粒體內(nèi)鐵增加，進(jìn)一步通過(guò)上調(diào)線粒體鐵輸出蛋白的表達(dá)或螯合鐵治療能降低阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。而Tadokoro等［4］研究發(fā)現(xiàn)阿霉素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生在線粒體中，并發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)GPX4幾乎完全在線粒體中表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了線粒體依賴性鐵死亡在阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性中具有主要致病作用。

綜上所述，現(xiàn)階段研究結(jié)果認(rèn)為線粒體是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鐵死亡相關(guān)膜損傷發(fā)生的主要場(chǎng)所，蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的鐵積累、脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氧化系統(tǒng)的異常都被證明發(fā)生于線粒體之中，靶向線粒體環(huán)節(jié)鐵死亡可能是未來(lái)降低AIC的方向。

3 鐵死亡通路在治療蒽環(huán)類藥物心肌損傷中的應(yīng)用

3.1 鐵螯合療法

DXZ作為鐵螯合劑，是唯一獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，對(duì)于計(jì)劃接受大劑量蒽環(huán)類藥物化療的癌癥患者的正式預(yù)防藥物［27］。DXZ在體內(nèi)能通過(guò)螯合鐵來(lái)發(fā)揮其心臟保護(hù)作用，從而防止或減少具有細(xì)胞損害性的氧自由基的產(chǎn)生。此外，除了螯合鐵直接發(fā)揮作用，DXZ還被證明可逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的H2c9細(xì)胞中鐵蛋白重鏈的減少，促進(jìn)游離鐵的生理性儲(chǔ)存［28］。另一項(xiàng)研究［29］還證明DXZ可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中鐵代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)水平，逆轉(zhuǎn)柔紅霉素誘導(dǎo)的血紅素加氧酶1的上調(diào)，它可能抑制了血紅素鐵向非血紅素鐵的轉(zhuǎn)化，從而降低心肌細(xì)胞中Fe2+的含量。盡管DXZ通常被認(rèn)為可降低AIC，并被推薦為唯一批準(zhǔn)的心臟保護(hù)劑，但其有效性與可能存在的副作用也存在較大的質(zhì)疑，歐洲心臟病學(xué)會(huì)［27］只推薦晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受的阿霉素累積劑量超過(guò)300 mg/m2時(shí)使用。

去鐵胺（deferoxamine，DFO）是另一種廣泛使用的鐵螯合劑，DFO還被視為線粒體通透性的保護(hù)劑，因?yàn)樗魅趿税⒚顾?鐵復(fù)合物或游離鐵誘導(dǎo)的鈣離子通道的開(kāi)放，減少了Fe2+在線粒體中的積累，從而保護(hù)線粒體功能［30］。DFO的心臟保護(hù)益處與劑量密切相關(guān)，劑量的偏倚則會(huì)減弱其心臟保護(hù)能力，同時(shí)DFO的副作用，如低血壓和腎功能不全，限制了其臨床應(yīng)用。綜上所述，鐵螯合療法被證明是AIC的有效治療策略。鐵螯合療法在鐵死亡概念出現(xiàn)之前就已作為AIC的治療手段之一，隨著AIC被證明與心肌細(xì)胞鐵死亡密切相關(guān)，鐵螯合療法也成為了緩解AIC的重點(diǎn)研究方向。

3.2 抗氧化療法

Fer-1是一種自由基捕獲抗氧化劑，能通過(guò)減少脂質(zhì)ROS的積累來(lái)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而抑制鐵死亡。多項(xiàng)研究［31-32］證明Fer-1能明顯緩解阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。除此之外，F(xiàn)er-1還被證明可通過(guò)影響鐵積累過(guò)程以緩解AIC。Fer-1可通過(guò)下調(diào)Nrf2/血紅素加氧酶1來(lái)抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中非血紅素鐵的升高，從而抑制鐵死亡［14］。另一項(xiàng)研究［28］證明Fer-1增加了鐵蛋白重鏈的表達(dá)和鐵的儲(chǔ)存量，從而逆轉(zhuǎn)了阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)游離鐵的積累。在鐵死亡相關(guān)研究中被證明有效的其他自由基捕獲抗氧化劑，包括利普司他丁-1、α-生育酚、輔酶Q10等能發(fā)揮與Fer-1相似的效果，但這些自由基捕獲抗氧化劑目前缺乏蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心肌損傷方面的臨床研究證據(jù)。

天然提取物的抗鐵死亡作用也被證明可減弱AIC，如白藜蘆醇、黃芪甲苷Ⅳ等，都因其優(yōu)秀的抗氧化作用被證明對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡起抑制作用［33-34］。這也許可以解釋中醫(yī)藥改善蒽環(huán)類藥物心肌損傷的臨床應(yīng)用與潛在機(jī)制。

AIC的主要機(jī)制之一是鐵積累誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，通過(guò)藥物抑制氧化應(yīng)激下的脂質(zhì)過(guò)氧化是抗氧化療法緩解蒽環(huán)類藥物心肌損傷的主要機(jī)制。綜上所述，通過(guò)靶向鐵死亡相關(guān)氧化損傷通路，維持心肌細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，也被證明可作為緩解AIC的另一個(gè)研究方向。

3.3 其他

根據(jù)最近的研究［35］，蒽環(huán)類藥物心肌損傷也與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)失衡和心臟胰島素抵抗有關(guān)。二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈已被證明對(duì)蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌毒性具有保護(hù)作用［36-38］。

總之，基于這些鐵死亡發(fā)生機(jī)制的抗AIC治療主要包括兩個(gè)方面：鐵螯合療法和抗氧化療法。盡管許多實(shí)驗(yàn)表明，靶向鐵死亡降低AIC可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵積累來(lái)實(shí)現(xiàn)，但這些藥物對(duì)臨床應(yīng)用的有效性和安全性仍需臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。胰島素相關(guān)通路緩解AIC的研究似乎可對(duì)AIC的臨床藥物應(yīng)用帶來(lái)一定啟發(fā)。

4 總結(jié)與展望

鐵死亡是近幾年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的病理生理途徑，也為心血管疾病的洞察提供了一個(gè)不同的視角。蒽環(huán)類藥物用于治療惡性腫瘤療效顯著，但受到其心臟毒性作用的限制。本文概述了鐵死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制，并進(jìn)一步探討了鐵死亡和AIC的聯(lián)系。鐵死亡在多種心血管疾病中已得到充分證實(shí)，鐵死亡與AIC關(guān)系密切。但目前的研究仍有許多問(wèn)題未得到回答：AIC中有關(guān)鐵死亡的其他確切機(jī)制；AIC中鐵死亡的關(guān)鍵靶點(diǎn)；AIC中其他形式的細(xì)胞死亡，如細(xì)胞凋亡、自噬和鐵死亡之間的關(guān)系；以及針對(duì)鐵死亡的藥物能否在預(yù)防AIC的臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。雖然將靶向鐵死亡治療AIC轉(zhuǎn)化為臨床治療之前還有許多工作要做，但對(duì)鐵死亡的深入研究將為多種藥物心臟毒性的預(yù)防與治療干預(yù)提供新機(jī)會(huì)。

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收稿日期：2023-07-19

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重點(diǎn)支持項(xiàng)目（ZR2021LZY038）；齊魯醫(yī)派中醫(yī)藥特色技術(shù)整理推廣項(xiàng)目（魯衛(wèi)函〔2022〕93號(hào)）；山東省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)2021年科技攻關(guān)項(xiàng)目（LKJGG2021W106）

通信作者：袁杰，E-mail：zyyuanjie2007@163.com