馬天時,賀慧穎

1 前列腺

前列腺腺癌的診斷主要依靠形態(tài)學(xué),在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為明確的癌或良性腺體時,則無需使用免疫組化染色。免疫組化的應(yīng)用主要針對不典型的小腺泡病灶的診斷、分化差的腫瘤和一類梭形細(xì)胞病變的鑒別診斷,尤其是活檢標(biāo)本。

1.1 有助于識別前列腺起源的免疫組化標(biāo)志物識別前列腺起源最有用的標(biāo)志物包括前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)、前列腺特異性酸性磷酸酶(prostate-specific acid phosphatase, PSAP)、NKX3.1、前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)和Prostein/P501S。

PSA和PSAP在低分化前列腺癌中的敏感性降低,需聯(lián)合使用其他的前列腺譜系標(biāo)志物,如NKX3.1、P501S、PSMA和AR(圖1)。其中,NKX3.1是一種雄激素調(diào)節(jié)的前列腺特異性同源盒基因,為組織分化所必需。除良性和惡性前列腺上皮外,NKX3.1在正常睪丸、支氣管黏膜腺體和乳腺浸潤性小葉癌中也有表達(dá)[3]。NKX3.1在轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌中的敏感性為98.6%,特異性為99.7%[4]。在前列腺腺癌骨轉(zhuǎn)移的脫鈣標(biāo)本中,NKX3.1和PSMA的敏感性均可達(dá)100%,而PSA僅為64%[5]。PSMA是一種Ⅱ型膜糖蛋白,在良性和惡性前列腺上皮均有表達(dá),但在后者中的表達(dá)更強(qiáng)[6],且在轉(zhuǎn)移和雄激素剝奪治療的病例中仍保持表達(dá)[7-8](圖2)。需要注意的是,PSMA也可以表達(dá)在約14%的尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)[9]及許多實體腫瘤的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中,包括腎細(xì)胞癌[10]。近年來,用68Ga標(biāo)記PSMA為探針的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像(positron emission tomography and computed tomography, PET-CT)在原發(fā)性前列腺癌的轉(zhuǎn)移灶評估、治療和術(shù)后臨床管理中已獲得越來越多的認(rèn)可[11]。P501S對前列腺腺癌具有高度敏感性和特異性,且在UC中不表達(dá),是潛在的前列腺特異性標(biāo)志物[9],但根據(jù)筆者的經(jīng)驗,其染色程度普遍偏弱(圖2)。HOXB13是前列腺來源的一種新的標(biāo)志物,雖然其本身缺乏敏感性,需與其他標(biāo)記如PSA聯(lián)合使用[12],但對于確認(rèn)晚期轉(zhuǎn)移性去勢治療抵抗性腫瘤的前列腺起源具有高度敏感性和特異性[13]。

1.2 有助于診斷前列腺腺癌的免疫組化標(biāo)志物

1.2.1基底細(xì)胞標(biāo)志物 基底細(xì)胞缺失是診斷前列腺腺癌的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)之一,活檢標(biāo)本中僅通過HE染色切片辨認(rèn)基底細(xì)胞較為困難。識別基底細(xì)胞最常用的免疫組化標(biāo)志物是CK(34βE12)、CK5/6和p63。選擇兩種抗體聯(lián)用的雞尾酒方法效果更好,且可減少組織損耗。但需要注意的是：(1)基底細(xì)胞消失并非等同于前列腺癌：部分前列腺良性病變,如腺病、部分性萎縮等,基底細(xì)胞通常斷續(xù)分布,免疫組化染色可出現(xiàn)數(shù)個腺體基底細(xì)胞減少甚至消失,判讀時必須結(jié)合整體病灶的形態(tài)學(xué)特征,以及AMACR陰性或弱陽性,避免過診。(2)觀察基底細(xì)胞標(biāo)志物的著色模式：極少數(shù)前列腺腺癌中基底細(xì)胞標(biāo)記的表達(dá)可呈非基底模式,即腫瘤性腔面細(xì)胞的著色(圖3)。約0.3%的前列腺腺癌p63異常表達(dá),CK(34βE12)陰性,AMACR陰性或弱陽性,缺乏TMPRSS2∷ERG融合,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為萎縮或形成不良的腺體[14-15]。盡管罕見,但在良性萎縮腺體和硬化性腺病的鑒別診斷中應(yīng)考慮到此表型腺癌的可能,避免漏診。

1.2.2前列腺腺癌腔面細(xì)胞標(biāo)志物 AMACR(P504S)仍然是前列腺腺癌腔面細(xì)胞最常用的標(biāo)志物,在大多數(shù)病例(80%～100%)中呈強(qiáng)陽性[16]。需注意的是,AMACR在部分少見的組織學(xué)模式中呈陰性或弱陽性,如假增生型和泡沫細(xì)胞型癌;部分良性病變也可不同程度表達(dá)AMACR,如部分性萎縮、腺病和腎源性腺瘤。因此,根據(jù)組織學(xué)能夠明確診斷的前列腺癌或良性病變,無需使用免疫組化輔助則可直接診斷;對于組織學(xué)難以分辨良、惡性的可疑腺體,建議將AMACR與基底細(xì)胞標(biāo)志物聯(lián)合使用。此外,AMACR在鑒別轉(zhuǎn)移性前列腺癌時的價值有限,因為其在乳頭狀腎細(xì)胞癌、UC和結(jié)直腸癌等腫瘤中均可呈不同程度陽性。

ERG是ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一,可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管源性腫瘤。前列腺癌可發(fā)生TMPRSS2基因的雄激素應(yīng)答啟動子元件與ETS轉(zhuǎn)錄因子家族成員(ERG、ETV1和ETV4)的融合,其中多數(shù)是TMPRSS2∷ERG融合[17-18]。免疫組化ERG強(qiáng)陽性提示基因融合,是前列腺腺癌高度特異性的免疫組化標(biāo)志物,在其他上皮性腫瘤及良性前列腺腺體幾乎不表達(dá)[19],優(yōu)于AMACR。然而,ERG蛋白的陽性率因種族不同而有明顯的差異,歐美人群50%～60%,非裔人群20%～30%,而亞洲人群最低,為10%～20%[20]。因此ERG的低敏感性限制了其診斷應(yīng)用。此外,ERG可以幫助識別小細(xì)胞癌的前列腺來源,約45%的前列腺小細(xì)胞癌含有ERG重排,而膀胱和肺來源的小細(xì)胞癌無重排陽性。免疫組化ERG陽性的前列腺小細(xì)胞癌約占23%[21]。

抑癌基因PTEN的失活也是前列腺腺癌中重要的遺傳學(xué)異常之一。有報道稱,約20%原發(fā)腫瘤和50%去勢治療抵抗的腫瘤中發(fā)生PTEN失活[22]。PTEN蛋白表達(dá)缺失主要與預(yù)后不良相關(guān),如術(shù)后生化復(fù)發(fā)和早期轉(zhuǎn)移等。PTEN可能是一種有用的前列腺癌預(yù)后標(biāo)志物,可以篩選出潛在的侵襲性低級別腫瘤(WHO/ISUP分級分組≤2),從而以更積極的治療取代監(jiān)測方案[22]。另外,前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌也是腫瘤侵襲性的一種表現(xiàn),84%的導(dǎo)管內(nèi)癌和100%的導(dǎo)管內(nèi)篩狀增生中存在細(xì)胞質(zhì)PTEN表達(dá)丟失,而高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, HGPIN)通常保留PTEN的表達(dá)[23]。因此,PTEN免疫組化染色可以輔助鑒別前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌和HGPIN(圖4A),也為評估患者預(yù)后提供一定依據(jù)。

綜上所述，本文分析了藍(lán)牙技術(shù)在航標(biāo)上的應(yīng)用，通過在航標(biāo)燈上引入藍(lán)牙技術(shù)，可以減少在惡劣海況下巡檢的危險性，降低巡檢維護(hù)的成本，給巡檢維護(hù)的工作人員提供了必要的幫助，有助于提高航標(biāo)維護(hù)管理水平，為經(jīng)過該區(qū)域的船舶提供更加優(yōu)質(zhì)的導(dǎo)助航服務(wù)。

1.2.3神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌標(biāo)志物 在30%～100%的普通前列腺腺癌中可見散在的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性,然而,其生物學(xué)和預(yù)后意義不明,因此對于組織學(xué)缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征的前列腺癌不推薦常規(guī)使用神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物染色。

第五版WHO分類將治療相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(treatment-related neuroendocrine prostatic carcinoma, t-NEPC)作為獨立類型列入前列腺腺性腫瘤的分類中。t-NEPC是由雄激素剝奪治療后發(fā)生去勢抵抗的前列腺癌轉(zhuǎn)分化形成,顯示完全或部分的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為純的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(常見小細(xì)胞癌)或伴有高級別腺癌成分的混合性腫瘤。大多數(shù)病例表達(dá)至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,包括CgA、Syn、CD56和INSM1等,大部分病例丟失前列腺標(biāo)志物的表達(dá),但約1/4病例可表達(dá)PSA、AR和NKX3.1等前列腺標(biāo)志物,通常為局灶陽性,TTF-1在約1/2的病例中陽性,伴有較高的Ki67增殖指數(shù)[9]。少數(shù)小細(xì)胞癌病例可能完全不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,此時可依靠組織學(xué)和包含上述標(biāo)志物的免疫組化panel來輔助診斷。此外,以上標(biāo)志物的應(yīng)用也有助于準(zhǔn)確識別具有介于經(jīng)典型小細(xì)胞癌和腺泡腺癌之間特征的病例,為臨床診治積累更多的經(jīng)驗。

FOXA2是譜系先驅(qū)轉(zhuǎn)錄因子,介導(dǎo)了雄激素剝奪治療依賴的前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌的譜系轉(zhuǎn)變,并且促進(jìn)了KIT表達(dá)進(jìn)而維持神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(neuroendocrine prostatic carcinoma, NEPC)細(xì)胞的增殖[24]。同時,在小鼠前列腺癌模型中使用KIT抑制劑明顯抑制了NEPC的生長,這也為NEPC的治療提供了新的潛在靶點[24]。免疫組化檢測FOXA2對前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的敏感性為75.0%,特異性為95.8%,包括原發(fā)病例和NEPC[25]。FOXA2染色將有助于監(jiān)測經(jīng)受激素剝奪治療的患者從腺癌轉(zhuǎn)分化到NEPC的進(jìn)展。

近來的研究提示,CD44(克隆號sc-7297)可作為前列腺小細(xì)胞癌的潛在標(biāo)志物。前列腺小細(xì)胞癌CD44常彌漫強(qiáng)陽性,高級別前列腺腺癌中陽性病例約占75.8%,但其病灶內(nèi)陽性細(xì)胞均﹤2%;非前列腺來源小細(xì)胞癌的陽性病例不足25%[26]。然而,另有研究表明,CD44(克隆號156-3C11)在前列腺小細(xì)胞癌(陽性腫瘤細(xì)胞為0～67.5%,平均值13.9%,中位數(shù)4.4%)和腺泡腺癌(陽性腫瘤細(xì)胞比例為0～100%,平均值11.88%,中位數(shù)0)中的表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,未能證實其鑒別診斷價值[27]。因此,前列腺小細(xì)胞癌中CD44的應(yīng)用價值仍需進(jìn)一步探究。

1.2.4鑒別前列腺腺癌與UC的標(biāo)志物 需行免疫組化輔助鑒別的主要是Gleason評分≥8的前列腺癌和低分化UC,尤其是位于前列腺尿道和膀胱三角區(qū)的腫瘤活檢標(biāo)本。推薦使用一組標(biāo)志物NKX3.1、PSA、p63和GATA3,前兩者是前列腺的標(biāo)記,后兩者是尿路上皮的標(biāo)記。需注意p63在少數(shù)前列腺腺癌腔面細(xì)胞呈陽性,GATA3在少數(shù)高級別原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌中可異常表達(dá)。其他有用的標(biāo)記包括CK7、CK20、PSAP、P501S、AR、HMWCK、Uroplakin Ⅱ和血栓調(diào)節(jié)蛋白,可作為二線使用。前列腺腺癌通常CK7-/CK20-,UC通常CK7+/CK20+,CK7陽性率高于CK20。Uroplakin Ⅱ雖然是尿路上皮高度特異性標(biāo)志物,但敏感性較差。

1.2.5其他標(biāo)志物 在活檢標(biāo)本中,有時需將前列腺癌與其他良性組織或病變進(jìn)行鑒別,如Cowper腺、副神經(jīng)節(jié)、精囊/射精管組織或肉芽腫性炎,這些病變大多缺乏基底細(xì)胞(精囊/射精管有基底細(xì)胞),但它們PSA、NKX3.1一般陰性,Cowper腺CK7陽性,副神經(jīng)節(jié)CgA、Syn陽性,精囊/射精管PAX8陽性且細(xì)胞內(nèi)含脂褐素,肉芽腫的組織細(xì)胞CD68陽性。

1.3 前列腺腺樣囊性(基底細(xì)胞)癌第五版WHO分類將前列腺基底細(xì)胞癌更名為前列腺腺樣囊性(基底細(xì)胞)癌,歸入前列腺鱗狀腫瘤目錄下。該腫瘤與涎腺型腺樣囊性癌不僅形態(tài)學(xué)重疊,也具有相似的免疫表型和分子遺傳學(xué)特征。腫瘤細(xì)胞表達(dá)肌上皮/基底細(xì)胞標(biāo)記CK(34βE12)和p63,而腔面細(xì)胞不表達(dá),反之CK7僅在腔面細(xì)胞表達(dá);少數(shù)病例可表達(dá)PSA;AMACR和AR一般為陰性或弱陽性;ERG陰性,無TMPRSS2∷ERG融合。17%～47%的前列腺腺樣囊性(基底細(xì)胞)癌存在MYB∷NFIB融合,多數(shù)(57%)融合陽性病例具有腺樣囊性形態(tài),而93%的融合陰性病例無這一組織學(xué)特征[28-29]。前列腺腺樣囊性(基底細(xì)胞)癌的鑒別診斷主要包括旺熾性基底細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移性非前列腺來源的腺樣囊性癌。良性基底細(xì)胞增生缺乏特征性MYB∷NFIB融合基因。出現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性、浸潤性生長方式、神經(jīng)侵犯、壞死和前列腺外擴(kuò)散支持惡性,也有文獻(xiàn)提示BCL-2強(qiáng)陽性和Ki67增殖指數(shù)增高可能對診斷提供一定幫助[30]。仔細(xì)回顧病史則有助于識別轉(zhuǎn)移性癌。

1.4 前列腺梭形細(xì)胞病變前列腺梭形細(xì)胞病變包含多種腫瘤和病變,包括前列腺肉瘤樣癌、炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、胃腸道外胃腸間質(zhì)瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤以及主要發(fā)生在前列腺的滑膜肉瘤和前列腺特異性間質(zhì)腫瘤。用于鑒別診斷的免疫組化標(biāo)記可以選擇CK(AE1/AE3)、ALK、STAT6、CD117、DOG1、Myogenin和MyoD1等。泌尿男性生殖系統(tǒng)的滑膜肉瘤主要累及腎臟和前列腺,表現(xiàn)為單一的梭形細(xì)胞伴可變的上皮分化,免疫組化標(biāo)記TLE-1缺乏特異性,能夠顯示SS18∷SSX基因融合狀態(tài)的免疫組化抗體SS18-SSX呈陽性有助于診斷(圖4B)。前列腺特異性間質(zhì)病變起源于前列腺特化性間質(zhì),包括間質(zhì)增生結(jié)節(jié)、惡性潛能未定的前列腺間質(zhì)腫瘤(stromal tumour of uncertain malignant potential, STUMP)和前列腺間質(zhì)肉瘤(prostatic stromal sarcoma, PSS)。前列腺間質(zhì)增生結(jié)節(jié)常見,是良性前列腺增生癥的表現(xiàn)之一,多發(fā)生于移行帶,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為境界清楚的溫和梭形細(xì)胞結(jié)節(jié),伴有黏液樣或纖維性間質(zhì),厚壁小血管明顯,無需免疫組化標(biāo)記即可診斷。STUMP表達(dá)CD34和PR,不同程度表達(dá)SMA和desmin,很少表達(dá)ER。PSS對CD34具有免疫反應(yīng),有時表達(dá)PR,不表達(dá)SMA和desmin。STUMP和PSS免疫表型存在交叉,鑒別兩者主要依靠形態(tài)學(xué)證據(jù),如細(xì)胞豐富程度、異型性、核分裂象和壞死。

2 睪丸

睪丸腫瘤相對少見但形態(tài)多樣,其中以生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell tumor, GCT)最常見,其次是性索-間質(zhì)腫瘤。

2.1 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的免疫組化標(biāo)志物約50%的睪丸GCT是精原細(xì)胞瘤,其他多數(shù)是混合性生殖細(xì)胞腫瘤。每個亞型的GCT可呈現(xiàn)多種形態(tài)模式,不同亞型在組織學(xué)上的重疊給診斷帶來了挑戰(zhàn),免疫組化標(biāo)記有助于識別這些類型和評估混合性GCT中不同類型的占比(表1)。常用的免疫組化標(biāo)志物包括SALL4、OCT3/4、CD117、CD30、AFP、Glypican3和GATA3。

表1 睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的免疫組化鑒別

SALL4是生殖細(xì)胞腫瘤敏感的廣譜標(biāo)記,它是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子,在胚胎干細(xì)胞的干性和多能性維持中發(fā)揮作用,在分化成熟的組織中不表達(dá)。與OCT3/4相比,SALL4可以標(biāo)記絕大多數(shù)生殖細(xì)胞腫瘤,如精原細(xì)胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma, EC)、卵黃囊瘤(yolk sac tumor, YST)和畸胎瘤中的原始成分。SALL4還作為一種癌基因參與多種血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤(包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌等)的發(fā)生、發(fā)展,因此偶爾在這些部位高級別癌中可呈陽性[31]。OCT3/4是由POU5F1基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,參與多能生殖細(xì)胞的發(fā)生、維持和分化。OCT3/4是一種高度敏感和特異的抗體,可識別精原細(xì)胞瘤和EC,在YST和畸胎瘤中呈陰性,偶爾EC化療后的標(biāo)本會丟失OCT3/4的表達(dá)。OCT3/4還是診斷原位生殖細(xì)胞腫瘤(germ cell neoplasia in situ, GCNIS)最可靠的免疫組化標(biāo)志物,因為SALL4、SOX17和CD117可能在需要鑒別的非腫瘤性生殖細(xì)胞呈陽性,后者可見于隱睪、不育癥和性發(fā)育異常的病例。在生殖細(xì)胞腫瘤與睪丸淋巴瘤的鑒別診斷時需注意,部分淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤和粒細(xì)胞性白血病中SALL4可陽性,OCT3/4在18%的睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中呈陽性。RNA結(jié)合蛋白LIN28參與維持胚胎干細(xì)胞的多能性,其免疫組化抗體對GCNIS、原發(fā)/轉(zhuǎn)移性經(jīng)典精原細(xì)胞瘤、EC和YST 100%敏感,且其彌漫強(qiáng)著色(>90%腫瘤細(xì)胞陽性)對這4種腫瘤高度特異[32]。LIN28與SALL4在睪丸GCT中的效用相似[32]。遇到形態(tài)學(xué)分辨困難的病例,使用一組免疫組化抗體來識別GCT比應(yīng)用單個抗體更可靠。

鑒別精原細(xì)胞瘤和EC,可以使用CD117、D2-40和CD30,較新的抗體有MAGEC2(melanoma associated gene C2)、SOX2(sry-related HMG box 2)和SOX17。CD117、D2-40、MAGEC2和SOX17在絕大多數(shù)精原細(xì)胞瘤中呈陽性,在EC中通常呈陰性。反之,CD30和SOX2在EC中呈陽性,在精原細(xì)胞瘤中呈陰性。識別YST的傳統(tǒng)標(biāo)記主要是Glypican3和AFP,前者更敏感。ZBTB16是參與精子發(fā)生和干細(xì)胞維持的鋅指轉(zhuǎn)錄因子,對YST的敏感性和特異性分別可達(dá)100%和96%[33]。HNF-1β也是YST理想的標(biāo)志物,其敏感性和特異性分別為85.4%和96.5%,同一研究中Glypican3的敏感性和特異性分別為83.3%和90.7%,AFP分別為62.5%和97.7%[34]。滋養(yǎng)細(xì)胞免疫組化標(biāo)志物(如hCG、hPL和GATA3)可用于區(qū)分絨毛膜上皮癌和其他生殖細(xì)胞腫瘤。hCG、Inhibin和Glypican3陽性有助于識別合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞,用p63和GATA3標(biāo)記細(xì)胞滋養(yǎng)葉細(xì)胞需要注意的是,約12%的YST也可呈GATA3陽性[35]。SSX C末端(SSX C-Terminus)免疫組化抗體是精母細(xì)胞性腫瘤高度敏感的生物學(xué)標(biāo)志物(圖4C),其彌漫表達(dá)對精母細(xì)胞性腫瘤高度特異[36]。

第五版WHO分類關(guān)于非精原生殖細(xì)胞腫瘤的變化主要在于畸胎瘤伴體細(xì)胞型惡性成分(somatic-type malignancy, SM),明確了診斷界值,即要求純的惡性成分至少達(dá)到5 mm。同時使用新的術(shù)語“胚胎型神經(jīng)外胚層腫瘤(embryonic-type neuroectodermal tumour, ENET)”替代“原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumour, PNET)”,以區(qū)別真正的Ewing肉瘤,因為ENET不表達(dá)CD99和Fli-1,無EWSR1∷FLI1融合。SM以肉瘤較癌更多見,其中橫紋肌肉瘤最常見。SM與其他器官的對應(yīng)腫瘤具有相似的免疫表型,通常PLAP、OCT3/4陰性,但SALL4可不同程度的陽性,提示其生殖細(xì)胞起源。然而,部分高級別體細(xì)胞性惡性腫瘤SALL4也可呈陽性,如胃腸道肝樣腺癌等,結(jié)合病史及原發(fā)部位有助于鑒別診斷。分子檢測12p等臂或12p擴(kuò)增陽性也支持生殖細(xì)胞腫瘤基礎(chǔ)上的SM。另外,腺樣/肉瘤樣成分伴Glypican3陽性時,可能提示為腺樣/肉瘤樣YST,其預(yù)后與畸胎瘤伴SM相似或更差[37-38]。

2.2 睪丸性索-間質(zhì)腫瘤的免疫組化標(biāo)志物性索-間質(zhì)腫瘤是睪丸第二常見的腫瘤類型,占所有睪丸腫瘤不足5%。類固醇生成因子(steroidogenic factor 1, SF-1)是最敏感和特異的性索-間質(zhì)分化的標(biāo)志物,且其著色定位于細(xì)胞核,易于判讀。相比之下,Inhibin和calretinin作為經(jīng)典的性索-間質(zhì)標(biāo)志物,單獨使用敏感性較低,和WT-1聯(lián)合使用的敏感性與SF-1相似[39],但需要排除腺瘤樣瘤等間皮腫瘤。SOX9和FOXL2也是人類性腺發(fā)育中的重要基因產(chǎn)物,在睪丸性索-間質(zhì)腫瘤中均有不同程度表達(dá),可以加入腫瘤分類的鑒別診斷套餐中。高達(dá)80%的Sertoli細(xì)胞瘤顯示β-catenin核表達(dá),與CTNNB1基因突變有關(guān)[40]。需注意的是,Sertoli細(xì)胞瘤常部分表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記如CgA、Syn,同時表達(dá)廣譜角蛋白,易誤診為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。第五版WHO分類中新增了印戒樣間質(zhì)瘤和肌樣性腺間質(zhì)瘤,前者常伴β-catenin和Cyclin D1表達(dá),后者共表達(dá)肌動蛋白和S-100蛋白,與其他性索-間質(zhì)腫瘤不同。

3 陰莖和陰囊

鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)是陰莖和陰囊最常見的惡性腫瘤,第五版WHO分類將其分為HPV相關(guān)性和非HPV相關(guān)性。HPV相關(guān)性SCC的組織學(xué)類型主要有基底樣SCC、濕疣樣癌、透明細(xì)胞SCC和淋巴上皮瘤樣癌;非HPV相關(guān)性SCC則包括普通型SCC(包括假增生性和假腺樣SCC)、疣狀癌、乳頭狀SCC和肉瘤樣SCC。免疫組化標(biāo)記p16塊狀(block-type)陽性是最簡便實用的識別HPV相關(guān)性SCC的方法,但和其他部位的HPV相關(guān)性腫瘤類似,p16并非100%敏感,如組織學(xué)高度提示HPV相關(guān)性SCC,而p16陰性,可通過分子檢測如RNAscope進(jìn)行HPV檢測確診。

大多數(shù)男性生殖系統(tǒng)腫瘤可以根據(jù)HE染色切片的形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷。然而,在具有挑戰(zhàn)性的病例中,免疫組化染色是不可或缺的輔助診斷工具,且便捷經(jīng)濟(jì)。在以臨床特點和形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的鑒別診斷中推薦聯(lián)合使用一組免疫組化標(biāo)志物進(jìn)行明確診斷。再者,病理醫(yī)師也需要了解免疫組化在相關(guān)病變中的交叉反應(yīng)和潛在陷阱,并結(jié)合組織形態(tài)學(xué)謹(jǐn)慎解釋染色結(jié)果。最后,在分子病理飛速發(fā)展和無數(shù)病理醫(yī)師的努力下,也必將發(fā)現(xiàn)更多可靠的免疫組化標(biāo)志物應(yīng)用于臨床病理診斷、治療以及預(yù)后評估。