秦鴻 ，崔紅生，隋東江，傅夢清, ，周繼樸，李媛媛，雷莉，王超

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

2.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101320

3.中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京 100142

4.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069

5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100069

6.中國人民解放軍總醫(yī)院 第八醫(yī)學(xué)中心，北京 100091

7.中國人民解放軍總醫(yī)院 第七醫(yī)學(xué)中心，北京 100700

8.中國人民解放軍總醫(yī)院 第四醫(yī)學(xué)中心，北京 100048

感染后咳嗽是指在呼吸道感染的急性期癥狀消失之后，咳嗽的癥狀仍遷延不愈，通常會持續(xù)3～8周，X 線胸片檢查無異常表現(xiàn)，屬于亞急性咳嗽最常見的病因之一，占亞急性咳嗽的38.0%～66.5%[1-5]。感染后咳嗽常見于急性上呼吸道感染、急性支氣管炎、肺炎等急性上、下呼吸道感染性疾病之后，具有病因復(fù)雜、發(fā)病率高、病情遷延難愈的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，西醫(yī)治療感染后咳嗽多以對癥治療為主，采用鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、減充血劑等方法進(jìn)行治療，暫無明確的診療標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)對本病的認(rèn)識歷史悠久，根據(jù)感染后咳嗽頑固性、刺激性咳嗽的癥狀特點(diǎn)，將其歸屬于中醫(yī)“久咳”“久嗽”“咳嗽”等范疇。對于感染后咳嗽的治療，中醫(yī)藥有其獨(dú)到之處[6-7]。

清咳平喘顆粒由石膏、金蕎麥、魚腥草、麻黃（蜜炙）、炒苦杏仁、川貝母、矮地茶、枇杷葉、紫蘇子（炒）、炙甘草10 味中藥組成的復(fù)方制劑，是在古代經(jīng)典名方麻杏石甘湯的基礎(chǔ)上配伍清熱化痰止咳藥物[8]。相關(guān)臨床研究表明清咳平喘顆粒能夠顯著緩解氣道炎癥反應(yīng)，減輕氣道高反應(yīng)性，改善多種疾病引起的咳嗽，縮短咳嗽痊愈時(shí)間[9-11]。復(fù)方甲氧那明膠囊是用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎以及其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的咳嗽、喘息等癥狀的復(fù)方制劑?！犊人缘脑\斷與治療指南（2021）》推薦其用于感染后咳嗽的治療，前期研究結(jié)果亦表明其可緩解感染后咳嗽的咳嗽程度，具有一定的治療效果[1,12-14]。因此，本研究旨在探討清咳平喘顆粒聯(lián)合復(fù)方甲氧那明治療感染后咳嗽（痰熱壅肺證）的臨床療效及安全性，為感染后咳嗽的治療提供新的治療方案。

1 資料與方法。

1.1 一般臨床資料

選取2023 年4 月—2023 年6 月在北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院、中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心、中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心和中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心7 家醫(yī)院就診的178 例感染后咳嗽（痰熱壅肺證）患者為研究對象。其中男82 例，女96 例，年齡18～75 歲，平均年齡（54.79±14.42）歲，病程3～8 周，平均病程（5.12±2.03）周。本研究已經(jīng)獲得北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號BZYSY-2023KYKTPJ-19），患者對本研究內(nèi)容知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》中感染后咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[1]：呼吸道感染的急性期癥狀消失，咳嗽仍遷延不愈，持續(xù)3～8 周，X 線胸片檢查無明顯異常。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痰熱壅肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[15]：咳嗽氣粗，痰多稠黃，煩熱口干。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）18 歲≤年齡≤75 歲，男女不限；（2）符合感染后咳嗽西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合中醫(yī)痰熱壅肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）胸部X 線片檢查無明顯異常；（5）患者知情同意。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴有胃食管反流病、咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等患者；（2）有發(fā)熱、合用抗菌藥物治療者；（3）正在服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或其他可引起咳嗽的藥物的患者；（4）合并心腦血管、肝臟、腎臟或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（5）肝腎功能不全者；（6）懷疑或確有酒精、藥物濫用史，或患有精神疾病患者；（7）妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；（8）過敏體質(zhì)或?qū)υ撍幬镆阎煞诌^敏者；（9）近3 個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.4 藥物

復(fù)方甲氧那明膠囊由第一三共制藥（上海）有限公司生產(chǎn)，規(guī)格每片含鹽酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶堿25 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg，產(chǎn)品批號SY063AA；清咳平喘顆粒由長春雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 g/袋，生產(chǎn)批號003211106。

1.5 分組及治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組。對照組（88例），男性39 例，女性49 例，平均年齡（53.66±15.02）歲，平均病程（4.96±1.76）周；治療組（90例），男性43 例，女性47 例，平均年齡（55.89±13.79）歲，平均病程（5.28±2.11）周。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者口服復(fù)方甲氧那明膠囊，2 粒/次，3 次/d。治療組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上口服清咳平喘顆粒，1 袋/次，3 次/d。兩組均治療7 d，療程結(jié)束后，繼續(xù)隨訪7 d。

1.6 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]

臨床控制：患者的臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分降低≥95%；顯效：患者的臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：患者的臨床癥狀和體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低≥30%；無效：患者的臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分降低不足30%。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候主癥為咳嗽、咳痰、喘息，根據(jù)嚴(yán)重程度分別計(jì)0、2、4、6 分；啰音、咽痛等為次癥，根據(jù)癥候嚴(yán)重程度，分別計(jì)0、1、2、3 分；根據(jù)主要癥狀積分及次要癥狀積分合計(jì)得到總積分[15-16]。

1.7.2 咳嗽程度評分 參照中華醫(yī)學(xué)會《咳嗽的診斷與治療指南》（2021 版），治療前后進(jìn)行簡易咳嗽程度評分表（CET）評分[1]。CET 分別從患者日間咳嗽程度、夜間咳嗽對睡眠的影響、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對日常生活及心理的影響5 個(gè)方面進(jìn)行1～5 分的評估打分，其分別對應(yīng)為無、很少、有一些、經(jīng)常、頻繁，評分越高表示咳嗽越嚴(yán)重。

1.7.3 咳嗽緩解和消失時(shí)間 以咳嗽癥狀積分降低1 個(gè)等級的時(shí)間判定為咳嗽緩解時(shí)間，以咳嗽癥狀完全消失的時(shí)間判定為咳嗽消失時(shí)間。

1.7.4 炎癥指標(biāo) 于治療前后清晨空腹抽取肘靜脈血，使用血細(xì)胞分析儀于治療前后對患者行血常規(guī)檢查測定WBC。血清離心分離后，分別采用酶聯(lián)免疫吸附法和免疫比濁法檢測IL-6 水平和CRP 水平。

1.7.5 咳嗽復(fù)發(fā)率 療程結(jié)束后，電話隨訪7 d 內(nèi)咳嗽復(fù)發(fā)情況。

1.8 不良反應(yīng)觀察

對比兩組出現(xiàn)惡心、腹瀉、過敏等不良反應(yīng)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過SPSS 25.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，組內(nèi)及組間差異分別用配對t檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，并利用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為97.73%，明顯高于對照組的89.77%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組咳嗽程度評分比較

治療后，兩組患者咳嗽程度在第1、3、7 天均顯著改善（P＜0.05），其中治療組咳嗽程度評分在第7 天的改善程度顯著強(qiáng)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組咳嗽程度評分比較（ ）Table 2 Comparison on cough severity scores between two groups ()

表2 兩組咳嗽程度評分比較（ ）Table 2 Comparison on cough severity scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group in the same time of treatment.

2.3 兩組咳嗽緩解和消失時(shí)間比較

治療后，治療組咳嗽癥狀的緩解時(shí)間和消失時(shí)間均顯著短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者咳嗽緩解和消失時(shí)間比較（ ）Table 3 Comparison on cough relief and disappearance time between two groups ()

表3 兩組患者咳嗽緩解和消失時(shí)間比較（ ）Table 3 Comparison on cough relief and disappearance time between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組WBC、IL-6、CRP 水平均顯著降低（P＜0.05）。與對照組相比，治療組IL-6 和CRP的水平下降顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indicators between two groups ()

表4 兩組炎癥指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on inflammatory indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組咳嗽復(fù)發(fā)率比較

治療后，治療組1 周內(nèi)咳嗽復(fù)發(fā)率為3.33%，低于對照組的咳嗽復(fù)發(fā)率10.23%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 兩組安全性評價(jià)比較

治療過程中，治療組有中1 例輕度腹瀉，1 例惡心，總發(fā)生率為2.22%；對照組有2 例惡心、1 例口干、1 例心悸，總發(fā)生率為4.55%。所有患者上述癥狀均可自行緩解，兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

咳嗽是氣道對刺激的一種生理反應(yīng)和防御機(jī)制，受多種因素的影響，激活咽喉、食道、氣管和支氣管的受體引起，其按持續(xù)時(shí)間分為急性、亞急性或慢性咳嗽，其中后二者大多屬于非威脅生命的遷延病癥，但嚴(yán)重影響患者的工作和生活質(zhì)量[17-18]。感染后咳嗽是亞急性咳嗽中最常見的類型，主要是由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒感染所致，部分由百日咳桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等單一病原體或多種病原體并發(fā)感染所致[19-20]。感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前仍不明確。研究表明，呼吸道黏膜上皮細(xì)胞損傷、氣道高反應(yīng)性、神經(jīng)源性炎癥、咳嗽敏感性增高等是該病的主要發(fā)病機(jī)制[21]。

目前西醫(yī)針對此病主要以對癥治療為主，常用鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥及支氣管舒張劑等聯(lián)合治療，若是百日咳桿菌、肺炎衣原體、肺炎支原體等病原體感染所致的感染后咳嗽，可采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行治療。復(fù)方甲氧那明膠囊是由鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏4 種藥物組成的制劑，可用于感染后咳嗽的治療。鹽酸甲氧那明對支氣管痙攣有明顯的抑制作用，能改善哮喘發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的咳嗽、呼吸困難等癥狀。那可丁是一種支氣管解痙性鎮(zhèn)咳藥物，能抑制肺牽張反射，松弛平滑肌，改善平滑肌痙攣。氨茶堿具有舒張支氣管平滑肌的作用，能有效地抑制支氣管的痙攣和水腫，緩解喘息癥狀。馬來酸氯苯那敏屬于抗組胺藥物，可以改善毛細(xì)血管擴(kuò)張，緩解支氣管平滑肌收縮，減輕喘息癥狀，對鼻炎和感冒等也有一定的治療作用。

西醫(yī)治療通常效果不一，且具有一定的不良反應(yīng)，導(dǎo)致整體療效欠佳，且藥物反復(fù)使用，容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至演變?yōu)殡y治性的慢性咳嗽[22]。感染后咳嗽在中醫(yī)范疇屬“久咳”“久嗽”“咳嗽”等范疇，證型復(fù)雜，主要以外感風(fēng)邪犯肺為主，內(nèi)傷發(fā)病者則以痰熱郁肺、痰濕阻肺和肝火犯肺為主[23]。中醫(yī)治療是在整體觀念的理論指導(dǎo)下，對患者進(jìn)行辨證施治，通過扶正補(bǔ)虛、祛除外邪、疏通氣機(jī)等方式，使感染后咳嗽患者的咳嗽、咳痰等癥狀得到顯著的改善，同時(shí)還能縮短患者的病程，改善病人的生活質(zhì)量，在治療方面有一定的優(yōu)勢[24-25]?，F(xiàn)階段，醫(yī)者們也探索中西醫(yī)聯(lián)合治療感染后咳嗽，為感染后咳嗽的治療提供新的診療方案[26-27]。

清咳平喘顆粒針對有形之痰、無形之熱、肺失宣肅、郁閉于肺的病機(jī)而設(shè)，將宣通肺氣、清肺泄熱、清化痰濁有機(jī)結(jié)合起來，使邪各有出路。清咳平喘顆粒前期藥理學(xué)研究表明其能夠延長氨水、二氧化硫致咳的潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，緩解氣管收縮，延長哮喘潛伏期等。除此之外，它還能起到止咳、化痰、平喘、抗炎、抗菌的作用，增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫，對感染后的咳嗽治療具有良好的作用。其次，前期臨床研究已證實(shí)，清咳平喘顆粒對于痰熱郁肺證型的急性、慢性咳嗽都具有良好的改善作用，能夠減輕咳嗽、咳痰、喘息程度，縮短咳嗽、咳痰、喘息消失時(shí)間，顯著降低炎癥水平，改善肺功能，顯著提高患者生活質(zhì)量[8,28-29]。

感染后咳嗽是由于病毒等病原體感染，造成呼吸道上皮細(xì)胞受到損傷，進(jìn)而激活氣道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，如白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6 及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子等，從而引起非特異性支氣管高反應(yīng)性[30]。WBC、CRP 均是機(jī)體感染及炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。IL-6 是在外來刺激如病毒、細(xì)菌感染等作用下產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞之一，在感染性疾病的發(fā)病過程中起著重要作用，其可能是氣道高反應(yīng)性主要介質(zhì)之一，還可誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞分泌多種免疫球蛋白，如免疫球蛋白E、免疫球蛋白M，這些因子均是導(dǎo)致咳嗽的相關(guān)因素[31]。研究表明，WBC、TNF-α、CRP 水平高低與感染后咳嗽的存在具有相關(guān)性，在一定程度上反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[31]。因此本研究關(guān)注患者治療前后WBC、IL-6、CRP 水平，有助于監(jiān)測呼吸道的反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，清咳平喘顆粒能夠顯著治療感染后咳嗽（痰熱壅肺證），大大提高臨床療效，改善患者咳嗽程度，促進(jìn)了咳嗽癥狀的緩解與消失，降低WBC、IL-6、CRP 炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少患者咳嗽復(fù)發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量，且安全性良好。單純西醫(yī)常規(guī)診療對感染后咳嗽的治療取得了一定的療效，但聯(lián)合使用中成藥清咳平喘顆粒后，能夠顯著提高對咳嗽程度的改善程度，明顯縮短咳嗽癥狀的消失時(shí)間以及促進(jìn)炎癥因子水平恢復(fù)。因此，清咳平喘顆粒在治療感染后咳嗽上具有獨(dú)特的價(jià)值和優(yōu)勢。

綜上所述，清咳平喘顆粒聯(lián)合治療后能夠顯著改善感染后咳嗽患者的咳嗽癥狀，縮短咳嗽痊愈時(shí)間，改善炎癥反應(yīng)，減少患者咳嗽復(fù)發(fā)，且安全性良好，值得推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突