段梅梅，張耀晴，付佳佳

1.華中科技大學(xué)協(xié)和京山醫(yī)院/京山市人民醫(yī)院 腫瘤科，湖北 荊門 431899

2.華中科技大學(xué)協(xié)和京山醫(yī)院/京山市人民醫(yī)院 普外科，湖北 荊門 431899

結(jié)腸癌是消化科發(fā)病率及致死率均較高的惡性腫瘤之一[1]。由于結(jié)腸癌起病過程較為隱匿，大多數(shù)患者僅在出現(xiàn)腹瀉、血便、腹痛等嚴(yán)重癥狀后才進(jìn)行排查，確診時(shí)已進(jìn)展至結(jié)腸癌晚期，因此無法進(jìn)行手術(shù)治療[2]。XELOX 聯(lián)合方案是轉(zhuǎn)移性及晚期結(jié)直腸癌一線化療方案，在控制疾病進(jìn)展方面具有一定效果，但部分患者易發(fā)生化療耐藥，導(dǎo)致預(yù)后不良[3]。眾所周知，免疫抑制參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。近年來，以程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）及其配體-1（PD-L1）抑制劑為代表的免疫靶向治療可通過阻斷結(jié)合而激活T 細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生持續(xù)抗腫瘤效應(yīng)，在肝癌、肺癌、食管癌和結(jié)直腸癌等腫瘤治療中取得良好療效[4-5]。卡瑞利珠單抗可靶向結(jié)合PD-1，通過阻斷PD-1/PD-L1 通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。盡管卡瑞利珠單抗已在多種實(shí)體瘤中開展了臨床試驗(yàn)并取得了一定效果，但由于其上市時(shí)間較短，目前有關(guān)卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案是否能夠有效提高結(jié)腸癌療效尚不可知[6]。鑒于此，本研究探討該方案對(duì)結(jié)腸癌療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、血管新生指標(biāo)的影響。

1 資料和方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年1 月—2023 年1 月京山市人民醫(yī)院收治的94 例結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象。其中男性58例，女性36 例；年齡33～79 歲，平均年齡（57.84±8.23）歲；腫瘤大小2～9 cm，平均大小（5.01±1.30）cm。所有患者均簽訂知情同意書，本研究經(jīng)京山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào)(2021)006 號(hào)]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為結(jié)腸癌；晚期（Ⅳ期）；至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他惡性腫瘤；合并重要器官功能障礙；合并嚴(yán)重感染；預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月；妊娠婦女。

1.2 藥物

注射用奧沙利鉑由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)200321、210518、220419；卡培他濱片由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/片，產(chǎn)品批號(hào)200319、210428、220409；注射用卡瑞利珠單抗由蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格200 mg/瓶，產(chǎn)品批號(hào)202006073、202107091、202211066。

1.3 分組及治療方法

隨機(jī)將患者分為對(duì)照組（47 例）和治療組（47例），其中對(duì)照組男性28 例，女性19 例；年齡33～79 歲，平均年齡（58.06±8.37）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～25，平均BMI（21.89±1.35）kg/m2；腫瘤大小2～9 cm，平均大?。?.89±1.32）cm；按照病理類型劃分：管狀腺癌22 例、黏液腺癌15 例、印戒細(xì)胞癌6 例、未分化癌4 例；按照病變位置劃分：升結(jié)腸癌24 例、橫結(jié)腸癌11 例、乙狀結(jié)腸癌12例；按照轉(zhuǎn)移部位劃分：肝26 例、肺15 例、腹部淋巴結(jié)18 例、其他部位17 例。治療組男性30 例，女性17 例；年齡35～76 歲，平均年齡（56.79±8.14）歲；BMI 18～25，平均BMI（22.06±1.39）kg/m2；腫瘤大小2～9 cm，平均大?。?.12±1.28）cm；按照病理類型劃分：管狀腺癌21 例、黏液腺癌14 例、印戒細(xì)胞癌7 例、未分化癌5 例；按照病變位置劃分：升結(jié)腸癌23 例、橫結(jié)腸癌12 例、乙狀結(jié)腸癌12 例；按照轉(zhuǎn)移部位劃分：肝28 例、肺16 例、腹部淋巴結(jié)17 例、其他部位6 例。兩組患者各項(xiàng)一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者采用XELOX 方案治療，第1 天靜脈滴注注射用奧沙利鉑，130 mg/m2；第1～14 天早、晚餐后口服卡培他濱片，1 000 mg/m2，2 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注注射用卡瑞利珠單抗，200 mg/次，1 次/3 周，滴注2 次。兩組患者均治療6 周。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]

完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶均消失且腫瘤標(biāo)志物水平正常；部分緩解（PR）：較治療前目標(biāo)病灶長徑之和減少30%以上；疾病進(jìn)展（PD）：較治療前目標(biāo)病灶長徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PD 及PR 標(biāo)準(zhǔn)之間。

疾病控制率＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腫瘤標(biāo)志物 治療前后1 個(gè)月囑患者隨訪并測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物大腸特異性抗原-2（CCSA-2）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平，取晨起空腹靜脈血3 mL，以8 cm 半徑、3 500 r/min離心15 min 獲得上層血清，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CCSA-2、CEA、CA19-9（上海美軒生物公司）。

1.5.2 血管新生指標(biāo) 治療前后1 個(gè)月囑患者隨訪并采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中血管新生指標(biāo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）和VEGF 受體 2（VEGFR2）水平（武漢華美生物公司試劑盒）

1.5.3 生活質(zhì)量核心量表（QLQ-C30）評(píng)分 治療前后1 個(gè)月囑患者隨訪并應(yīng)用QLQ-C30 評(píng)分評(píng)估，QLQ-C30 總分值范圍為0～100 分，功能維度和總體生活質(zhì)量維度得分越高說明功能狀況越好，癥狀維度得分越高說明癥狀越嚴(yán)重、生活質(zhì)量越差[8]。

1.6 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括貧血、粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x± s 描述，采用t 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組疾病控制率為80.85%，較對(duì)照組61.70%明顯升高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組患者血清CCSA-2、CEA、CA19-9 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on serum tumor markers between two groups ()

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on serum tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血管新生指標(biāo)比較

治療后，兩組患者血清VEGF-A、VEGFR2 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組較對(duì)照組降低更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血管新生指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on serum angiogenesis indexes between two groups ()

表3 兩組血管新生指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on serum angiogenesis indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組QLQ-C30 評(píng)分比較

治療后，兩組患者QLQ-C30 評(píng)分較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組較對(duì)照組升高更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 兩組QLQ-C30 評(píng)分比較（ ）Table 4 Comparison on QLQ-C30 scores between two groups()

表4 兩組QLQ-C30 評(píng)分比較（ ）Table 4 Comparison on QLQ-C30 scores between two groups()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前，臨床治療不可切除的晚期結(jié)腸癌多采用化療，XELOX 方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）作為一線方案顯示了良好療效[9-10]。奧沙利鉑可通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物抑制DNA 合成與復(fù)制，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡?？ㄅ嗨麨I是抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可干擾細(xì)胞RNA、蛋白質(zhì)合成[11]。但僅采用XELOX 方案的晚期結(jié)腸癌患者臨床控制率有待進(jìn)一步提高[12]，因此臨床需尋找新的有效方案以提升晚期結(jié)腸癌患者的治療效果。

近年來，以PD-1/PD-L1 為靶點(diǎn)的免疫治療成為腫瘤治療研究熱點(diǎn)。PD-1 屬免疫球蛋白CD28/B7超家族成員，為Ⅰ型跨膜蛋白，具有免疫抑制性受體作用，可通過與其配體PD-L1 結(jié)合，引起蛋白激酶激活與磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化反應(yīng)，刺激T 細(xì)胞活化，激活機(jī)體內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)[13-14]?？ㄈ鹄閱慰棺鳛槿嗽椿庖咔虻鞍譍4 型單克隆抗體，可通過阻斷PD-1/PD-L1 通路恢復(fù)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[15]。目前，卡瑞利珠單抗已在多種實(shí)體瘤中開展了臨床試驗(yàn)[16]，周夢(mèng)熙等[17]研究顯示，相較于單純化療，聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗可有效延長復(fù)發(fā)或晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的總生存期；武瑋等[18]研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌總有效率為64.0%，其中新輔助治療有效率、一線治療有效率、二線及后期治療有效率分別為70.8%、63.6%、25.0%。本研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案治療結(jié)腸癌患者，疾病控制率由61.70%增至80.85%，由此可知，在XELOX 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗可提高抗腫瘤效果。CCSA-2、CEA、CA19-9 均為結(jié)腸癌常見腫瘤標(biāo)志物，其水平隨患者病情進(jìn)展而發(fā)生變化，可用于腫瘤早期診斷、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)[19-20]。同時(shí)，應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案的患者血清CCSA-2、CEA、CA19-9 水平顯著較低，提示卡瑞利珠單抗通過阻斷PD-1/PD-L1 通路阻斷PD-1/PDL1 通路恢復(fù)機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，進(jìn)而減少腫瘤相關(guān)抗原釋放，降低腫瘤標(biāo)志物水平。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明卡瑞利珠單抗的使用不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

研究指出，血管新生貫穿整個(gè)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，腫瘤血管生成受血管生成因子誘導(dǎo)，其中VEGF 為最強(qiáng)血管生成刺激因子，研究證實(shí)，VEGFA/VEGFR2 通路是促使腫瘤血管新生的關(guān)鍵通路[21-22]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后治療組血清VEGF-A、VEGFR2 水平較對(duì)照組降低，可見卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案治療結(jié)腸癌患者，可進(jìn)一步降低血清VEGF-A、VEGFR2 水平，抑制腫瘤血管新生。通過構(gòu)建正?；毕菪∈竽Ｐ?，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷免疫檢查點(diǎn)可激活輔助性T（Th）細(xì)胞并誘導(dǎo)血管正?；崾灸[瘤血管與免疫系統(tǒng)間存在相互作用[23]。卡瑞利珠單抗抑制腫瘤血管新生機(jī)制可能為，通過阻斷PD-1/PD-L1 通路激活T 細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)重編程并作用于腫瘤血管，促使腫瘤血管正常化，抑制VEGF-A、VEGFR2 等細(xì)胞因子生成。

綜上可知，卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX 方案可有效改善晚期結(jié)腸癌患者血清中異常腫瘤標(biāo)志物及VEGF-A、VEGFR2 等血管生長因子水平，提高生活質(zhì)量，療效顯著，且安全性高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突