王靜 胡天曉

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗及遺傳易感性相關(guān)的慢性肝臟疾病，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變化、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化。NAFLD 被認(rèn)為是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，不僅導(dǎo)致肝臟損害，還與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、結(jié)直腸腫瘤等疾病的高發(fā)密切相關(guān)。T2DM和NAFLD 存在共同的病理生理機(jī)制，即胰島素抵抗，兩種疾病的發(fā)生和進(jìn)展關(guān)聯(lián)密切，T2DM 是NAFLD 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NAFLD 增加糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)以及T2DM 患者血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前我國(guó)尚無批準(zhǔn)治療NAFLD 的藥物。

二甲雙胍、吡格列酮等傳統(tǒng)降糖藥物對(duì)減輕胰島素抵抗、改善肝臟組織學(xué)改變有良好作用。近些年隨著T2DM 治療藥物的發(fā)展，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（Glucagon like peptide-1 agonist，GLP-1RA）等新型降糖藥物在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出體重獲益、心血管獲益及腎臟獲益等均受到廣泛關(guān)注，也有臨床研究證據(jù)和基礎(chǔ)研究證據(jù)表明SGLT2i、GLP-1RA 對(duì)NAFLD 具有改善作用。本文對(duì)T2DM 合并NAFLD 的藥物治療進(jìn)展作一述評(píng)。

1 T2DM 與NAFLD 的流行病學(xué)特征

NAFLD 現(xiàn)已成為我國(guó)第一大慢性肝臟疾病，同時(shí)也是健康體檢肝臟生化指標(biāo)異常的第一位原因。一項(xiàng)來自上海、北京等地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，普通人群經(jīng)多普勒超聲診斷的NAFLD 患病率超過30%[3]。T2DM 與NAFLD 關(guān)系密切，一項(xiàng)Meta 分析的數(shù)據(jù)顯示，全球多個(gè)地區(qū)T2DM 患者NAFLD 的患病率約為55.5%[2]；另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國(guó)T2DM 患者的NAFLD 患病率約為28%～70%[4]。

T2DM 與NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展均涉及胰島素抵抗、脂代謝紊亂、超重或肥胖，兩者之間的密切關(guān)系具有如下表現(xiàn)：（1）合并NAFLD 使糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3 倍；（2）合并NAFLD 使糖尿病患者大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[5]；（3）T2DM 增加NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，T2DM 患者NAFLD 的患病率約為55%（95%CI：47.3%～63.7%），遠(yuǎn)高于全球普通成年人NAFLD 的患病率6.3%～45.0%[2]。

2 傳統(tǒng)口服降糖藥物治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

2.1 二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)二甲雙胍是T2DM 的一線治療藥物。根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)（第二版）》、《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》，二甲雙胍治療NASH 的組織學(xué)改變呈中性結(jié)果，即二甲雙胍對(duì)NASH 無治療作用，但因其可改善胰島素抵抗、降低血糖及輔助減肥，建議用于T2DM 合并NAFLD 的治療[6-7]。根據(jù)《中國(guó)脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，合并T2DM/空腹血糖受損/糖耐量異常的NAFLD 患者，建議使用胰島素增敏劑二甲雙胍防治糖尿病[8]。

二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究類型主要為比較二甲雙胍與其他降糖藥物治療效果的對(duì)照研究。相關(guān)研究中T2DM 合并NAFLD 患者接受劑量為1 000～2 000 mg/d 的二甲雙胍治療，持續(xù)12～48 周，而后進(jìn)行治療前后一般資料的比較，以此評(píng)價(jià)二甲雙胍單藥治療T2DM 合并NAFLD 的療效。Fan 與Tian 等[9-10]的兩項(xiàng)研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分別接受1 000～2 000、1 000～1 500 mg/d 二甲雙胍治療12周后轉(zhuǎn)氨酶水平顯著降低；Feng、Zhang、Yabiku 等[11-13]的3 項(xiàng)研究中，T2DM 合并NAFLD 患者分別接受2 000、1 500、1 000 mg/d 二甲雙胍治療24 周后，轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪含量均下降。以上自身對(duì)照的臨床研究結(jié)果為二甲雙胍單藥治療T2DM 合并NAFLD 的療效提供了一定證據(jù)，但其局限性在于缺少設(shè)置安慰劑的隨機(jī)對(duì)照研究。由內(nèi)分泌科醫(yī)生牽頭開展二甲雙胍治療T2DM 合并NAFLD 的隨機(jī)對(duì)照研究有助于獲得更高質(zhì)量的二甲雙胍在T2DM合并NAFLD中獲益的臨床證據(jù)。

2.2 吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)吡格列酮為噻唑烷二酮藥物，通過激活過氧化物酶增殖物活化受體-γ 發(fā)揮胰島素增敏作用?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改希?018 更新版）》中指出，雖然吡格列酮可改善NASH 患者的生化指標(biāo)和肝臟組織學(xué)病變，但其在中國(guó)患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的療效及安全性均有待明確，目前建議僅將吡格列酮用于T2DM 合并NASH患者的治療[7]。根據(jù)《中國(guó)脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，合并T2DM/空腹血糖受損/糖耐量異常的NAFLD 患者，建議使用胰島素增敏劑吡格列酮防治糖尿病[8]。

吡格列酮治療T2DM 合并NAFLD 的療效已在一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中得到證實(shí)。Cusi 等[14]的研究對(duì)101 例合并糖尿病前期或T2DM 的NASH 患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照分析，與安慰劑組比較，吡格列酮45 mg/d 治療18 個(gè)月后患者肝臟活檢的組織學(xué)評(píng)分、MRI 測(cè)量的肝臟TG 含量顯著降低，脂肪組織、肝臟組織、肌肉組織的胰島素靈敏度顯著增加。Fu 等[15]對(duì)來自8 個(gè)中心的120 例新診斷的T2DM 合并NAFLD患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，以二甲雙胍單藥治療作為對(duì)照，聯(lián)合使用吡格列酮及二甲雙胍治療顯著降低肝臟脂肪含量及肝酶水平。另有一項(xiàng)Le 等[16]開展的調(diào)查研究也佐證了吡格列酮在T2DM 合并NAFLD 中的防治價(jià)值，該研究對(duì)2003－2016 年間5 690 例T2DM 患者發(fā)生NAFLD 的情況和使用吡格列酮治療的情況進(jìn)行調(diào)查研究，研究結(jié)果顯示NAFLD 的年齡標(biāo)化患病率從5.6%上升至6.8%，而吡格列酮的使用率從2005－2006 年的高峰20.0%降至2013－2014 年的4.1%，提示伴隨吡格列酮使用的減少、T2DM 患者的NAFLD 患病率增加。以上結(jié)果提供了吡格列酮單獨(dú)治療以及兩種胰島素增敏劑二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)合治療在T2DM 合并NAFLD 中獲益的臨床證據(jù)，進(jìn)而提示加強(qiáng)胰島素增敏治療可能是T2DM 合并NAFLD防治的重要思路，但是否推薦二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮用于T2DM 合并NAFLD 的一線治療仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

3 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

3.1 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究SGLT2i 通過抑制近端小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 介導(dǎo)的葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄從而降低血糖，其控制血糖、減輕體重、改善代謝、糾正胰島素抵抗以及心血管獲益、腎臟獲益等臨床應(yīng)用價(jià)值已受到一致認(rèn)可。新近的臨床研究證據(jù)表明，SGLT2i 對(duì)T2DM 合并NAFLD 治療有效，具體表現(xiàn)在降低肝酶水平以及肝臟脂肪含量、改善肝臟纖維化等多個(gè)方面。目前國(guó)內(nèi)常見的SGLT2i 包括恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈，現(xiàn)將不同SGLT2i 用于T2DM 合并NAFLD 治療的部分臨床研究證總結(jié)如下。

Kuchay 等[17]對(duì)恩格列凈治療T2DM 合并NAFLD 的療效展開前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以肝臟磁共振測(cè)量質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）作為主要終點(diǎn)，以多項(xiàng)肝酶水平的變化作為次要終點(diǎn)，采用10 mg/d 恩格列凈治療20 周后MRI 測(cè)量PDFF 從16.2%下降至11.3%（P＜0.001）。恩格列凈組治療后的PDFF 水平由16.2%降至15.5%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.057）。ALT 水平顯著低于對(duì)照組（P=0.005），而AST 和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.212、0.057）。

Borisov 等[18]對(duì)卡格列凈的兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照雙盲研究CANVAS 和CANVAS-R 進(jìn)行二次分析，接受卡格列凈100 mg/d 治療12 周后酌情加量至300 mg/d，隨訪1 年并以ALT 水平下降≥30%或ALT 水平正常（≤30 U/L）作為復(fù)合終點(diǎn)事件，卡格列凈組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（2 037/5 787，35.2%）顯著高于安慰劑組（1 146/4 344，26.4%），同時(shí)該研究對(duì)肝纖維化評(píng)估指標(biāo)的分析證實(shí)卡格列凈組NAFLD 纖維化評(píng)分、AST 與血小板比值評(píng)分的下降較安慰劑組更為顯著。Gautam 等[19]對(duì)31 例接受卡格列凈治療的肝功能異常的T2DM 合并NAFLD 患者進(jìn)行觀察，100 mg/d 卡格列凈治療6 個(gè)月后患者的多項(xiàng)肝酶水平以及TBil 水平均顯著下降。

Eriksson 等[20]的隨機(jī)安慰劑對(duì)照雙盲研究對(duì)達(dá)格列凈治療T2DM 合并NAFLD 的療效進(jìn)行觀察，以PDFF作為主要終點(diǎn)事件，將達(dá)格列凈組的21 例患者與安慰劑組的21 例患者比較，達(dá)格列凈組治療12 周后PDFF下降13%，且達(dá)格列凈治療使肝臟脂肪體積及多項(xiàng)肝酶水平顯著下降。

3.2 SGLT2i 治療T2DM 合并NAFLD 的生物學(xué)機(jī)制二次打擊學(xué)說是目前受到廣泛認(rèn)可的NAFLD 發(fā)病機(jī)制，第1 次打擊系指胰島素抵抗使脂代謝紊亂、肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積，第2 次打擊系指脂質(zhì)沉積造成的脂質(zhì)過氧化、炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。SGLT2i 心血管獲益及腎臟獲益的相關(guān)研究提示多種SGLT2i 通過抗炎、抗氧化活性發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞保護(hù)作用。新近T2DM 合并NAFLD 相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也開始關(guān)注SGLT2i 通過抗炎、抗氧化改善肝臟代謝的生物學(xué)機(jī)制，部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果總結(jié)如下。

Lv 等[21]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過肝臟轉(zhuǎn)錄組分析的手段對(duì)恩格列凈改善T2DM 大鼠肝臟代謝的潛在機(jī)制進(jìn)行探索，T2DM 大鼠接受10 mg·kg-1·d-1恩格列凈干預(yù)4 周后肝臟中促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8 的表達(dá)下降，多種能夠參與調(diào)控金屬離子結(jié)合途徑和RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子途徑轉(zhuǎn)錄的基因發(fā)生改變；Aragn-Herrera 等[22]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以Zucker 肥胖大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，給予30 mg·kg-1·d-1恩格列凈干預(yù)6 周后觀察發(fā)現(xiàn)肝臟中脂代謝顯著改善，促炎因子IL-6、趨化素的表達(dá)降低。Hazem 等[23]建立T2DM 大鼠模型后給予0.75、1.5、3.0 mg·kg-1·d-1達(dá)格列凈干預(yù)6 周，肝臟中相應(yīng)分子指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果顯示：達(dá)格列凈使促炎因子IL-1β、促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的表達(dá)以及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量下降，同時(shí)纖維化標(biāo)志物轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)也下降。上述國(guó)內(nèi)外研究者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示SGLT-2i 在T2DM 合并NAFLD 過程中發(fā)揮改善脂代謝、減輕纖維化等肝臟保護(hù)作用，并且這一作用一方面與其抗炎、抗氧化、抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激活性有關(guān)，另一方面也涉及代謝相關(guān)基因、特別是參與調(diào)控金屬離子結(jié)合途徑表達(dá)的變化。這也為今后探索SGLT-2i 改善T2DM 合并NAFLD 發(fā)生發(fā)展過程中肝臟代謝的機(jī)制提供了思路。

4 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的研究證據(jù)

4.1 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的臨床研究證據(jù) 《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》指出，GLP-1RA 不僅具有多重降糖機(jī)制，而且能夠減重和改善胰島素抵抗，適用于肥胖T2DM 合并NAFLD的治療[7]。根據(jù)《中國(guó)脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議（2019 年修訂版）》，GLP-1RA 可以改善NAFLD 患者肝臟脂肪含量及炎癥，適合用于肥胖伴T2DM 的NAFLD 患者[8]。以上指南和專家建議主要基于GLP-1RA 減重、改善胰島素抵抗、減少肝臟脂肪含量的作用推薦其用于肥胖T2DM 合并NAFLD 的治療。近些年，以T2DM 合并NAFLD 患者為對(duì)象的臨床研究為使用GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 提供了更有力的證據(jù)，部分研究結(jié)果總結(jié)如下。

利拉魯肽是目前廣泛使用的GLP-1RA 日制劑，Li等[24]的單中心研究對(duì)20 例新診斷的超重T2DM 合并NAFLD 患者使用利拉魯肽治療的效果進(jìn)行分析，利拉魯肽起始劑量0.6 mg/d、而后逐步加量至1.8 mg/d，治療12 周后MRI 測(cè)量肝臟脂肪含量顯著下降[（19.3±9.4）%比（4.5±0.6）%，P＜0.001]，肝酶ALT、AST、GGT水平也顯著降低（均P＜0.05）。Zhao 等[25]對(duì)16 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta 分析的結(jié)果顯示，利拉魯肽治療使T2DM 合并NAFLD 患者的糖脂代謝、肝酶水平均顯著降低。近些年GLP-1RA 周制劑度拉糖肽和司美格魯肽的臨床應(yīng)用越來越廣泛，Kuchay 等[26]對(duì)度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效展開前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，度拉糖肽治療24 周后主要終點(diǎn)事件肝臟MRI測(cè)量的肝臟脂肪含量較對(duì)照組的絕對(duì)變化為-3.5%（95%CI：-6.6～-0.4，P=0.025）、相對(duì)變化為-26.4%（95%CI：-44.2～-8.6，P=0.004），同時(shí)該研究還觀察發(fā)現(xiàn)度拉糖肽治療后肝酶GGT 顯著下降（P=0.025），而ALT、AST 以及超聲彈性成像測(cè)量肝臟硬度值治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075、0.100、0.106）。司美格魯肽是另一種GLP-1RA 周制劑，一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)度拉糖肽或利拉魯肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效進(jìn)行分析，以脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）作為觀察指標(biāo)，轉(zhuǎn)化為司美格魯肽治療24 周后患者的FLI 顯著下降，繼續(xù)使用度拉糖肽或利拉魯肽治療24 周后患者的FLI 無顯著變化，從度拉糖肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽后FLI 的下降較利拉魯肽轉(zhuǎn)換為司美格魯肽更為顯著[27]。

目前關(guān)于不同GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD的療效尚缺乏頭對(duì)頭研究，Yuan 等[28]通過Meta 分析對(duì)利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示GLP-1RA 日制劑利拉魯肽降低肝臟脂肪含量以及肝酶ALT、AST 的效果優(yōu)于GLP-1RA 周制劑司美格魯肽、度拉糖肽。為更有效的指導(dǎo)GLP-1RA 用于治療T2DM 合并NAFLD，開展不同GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的比較研究是今后內(nèi)分泌科研究者應(yīng)思考的科學(xué)問題。

4.2 GLP-1RA 治療T2DM 合并NAFLD 的生物學(xué)機(jī)制 GLP-1RA 的生物學(xué)作用廣泛，在多種心肌損傷、腎臟損傷、腦損傷模型中通過抗炎、抗氧化、抑制鐵死亡、調(diào)節(jié)自噬等途徑發(fā)揮保護(hù)作用。新近T2DM 合并NAFLD 相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也開始關(guān)注不同GLP-1RA 改善肝臟代謝的生物學(xué)機(jī)制，部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果總結(jié)如下。

Yu 等[29]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)利拉魯肽改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠肝臟代謝的作用展開探索，利拉魯肽治療8 周后糖尿病小鼠肝臟中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 以及促凋亡蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3 的表達(dá)降低，抗氧化酶超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性增加，提示利拉魯肽改善糖尿病小鼠肝臟的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡。Guo 等[30]的研究設(shè)計(jì)了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過鏈脲佐菌素腹腔注射及高脂喂養(yǎng)的方式建立T2DM 合并NAFLD 小鼠模型，給予利拉魯肽治療后肝臟的鐵死亡明顯改善。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)通過高糖處理肝細(xì)胞的方式誘導(dǎo)細(xì)胞損傷及鐵死亡，給予利拉魯肽干預(yù)后顯著改善細(xì)胞的鐵死亡。Li 等[31]的研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察司美格魯肽治療T2DM 合并NAFLD 的作用及機(jī)制，在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T2DM 合并NAFLD 小鼠模型、30 mmol/L 高糖聯(lián)合0.33 mmol/L 棕櫚酸、0.67 mmol/L 油酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞模型中，司美格魯肽均能顯著改善脂肪肝。度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 尚無直接的基礎(chǔ)研究證據(jù)，Lee等[32]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察度拉糖肽對(duì)肝細(xì)胞脂肪變性的改善作用，用400 μmol/L 棕櫚酸誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪堆積，經(jīng)度拉糖肽干預(yù)后肝細(xì)胞的脂肪堆積減少、脂質(zhì)過氧化減輕且度拉糖肽的以上作用能夠被GLP-1R 拮抗劑逆轉(zhuǎn)，提示度拉糖肽改善脂肪肝的作用部分依賴于GLR-1R。

5 小結(jié)與展望

傳統(tǒng)胰島素增敏劑二甲雙胍、吡格列酮以及新型降糖藥物SGLT-2i、GLP-1RA 用于T2DM 合并NAFLD治療的價(jià)值受到日益關(guān)注，不同藥物在改善糖脂代謝、降低肝酶水平、減少肝臟脂肪含量等方面均發(fā)揮有益作用，但在改善肝臟組織學(xué)變化方面的作用存在差異，如二甲雙胍對(duì)NASH 的組織學(xué)改變無顯著改善作用，而吡格列酮對(duì)NASH 的組織學(xué)改變具有改善作用，而SGLT-2i、GLP-1RA 在NASH 中的作用尚有待探索。此外，不同SGLT-2i、GLP-1RA，特別是GLP-1RA日制劑和周制劑治療T2DM 合并NAFLD 療效的差異仍有需要更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）