盧實春

原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一,其中約75% ～ 85%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)［1］。肝切除術是HCC患者獲得根治和長期生存的重要手段,然而,由于起病隱匿,大多數(shù)HCC患者診斷時已處于中晚期,而失去了手術切除機會［2］。近年來,得益于不可切除HCC系統(tǒng)藥物治療的突破與非手術局部治療技術的優(yōu)化,新型的藥物聯(lián)合治療方案加減局部治療應用模式顯示出了明顯提升治療有效率的價值。在不可切除HCC系統(tǒng)治療中尤以抗血管生成靶向藥聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(靶免聯(lián)合)療效突出、證據(jù)充分,故以此為基石的聯(lián)合方案在業(yè)界迅速成為不可切除HCC轉化序貫外科手術臨床探索的重點。近年基于前瞻性隊列的轉化研究,在將不可切除HCC轉化為可切除并取得遠期生存獲益方面的數(shù)據(jù)令人鼓舞?？v觀現(xiàn)代肝臟腫瘤外科發(fā)展史,不可切除HCC轉化治療正逐漸顯現(xiàn)出從“個案、經(jīng)驗性轉化”向“系統(tǒng)性轉化”發(fā)展的特征。

1 肝細胞癌轉化治療的概念與價值

對于中晚期不可切除HCC患者而言,傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療和包括經(jīng)動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、體部立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)等在內(nèi)的局部治療是目前常用的治療方式。但無論是單一的局部治療或系統(tǒng)治療,抑或兩者聯(lián)用,本質(zhì)上都不是根治性治療。既往研究資料顯示,部分中晚期可切除HCC患者直接行肝切除術后復發(fā)率較高,整體預后不佳［3］。因此,中晚期HCC患者的根治和長期生存仍存在很大未滿足的臨床需求。

肝癌轉化治療指的是使用系統(tǒng)治療、局部治療抑或兩者的多維度/多模式聯(lián)合,使中晚期初始不可切除的肝癌轉為可切除肝癌,從而實現(xiàn)更好的總生存(overall survival,OS)獲益,其中,不可切除原因包括外科學因素(如肝功能不能耐受,剩余肝臟體積不足、重要管道結構不能重建等)和腫瘤學因素(技術可切除,但切除后不能獲得比非手術治療更好的療效)［4 - 6］。雖然尚缺乏頭對頭的對照研究證據(jù)支持,但既往研究提示,轉化序貫外科手術方案可為患者帶來無瘤生存和總生存獲益,且轉化手術切除是初始不可切除HCC患者獲得更長OS的獨立預后因素［7 - 8］。也就是說,通過實現(xiàn)根治切除,轉化治療序貫外科手術可為患者帶來更好的長期生存獲益。

2 以靶向免疫聯(lián)合為基礎的肝細胞癌轉化治療進展與經(jīng)驗

局部治療技術的進步和系統(tǒng)藥物治療的突破為肝癌患者轉化治療帶來了更多的選擇,如何選擇最佳聯(lián)合轉化治療方案成為關鍵。除外患者意愿和基礎肝病狀況,客觀緩解率和緩解特征是影響聯(lián)合方案選擇決策的重要因素。諸如藥物的可及性、較快的起效時間,較低的腫瘤進展率,較深的緩解程度以及較長的病灶緩解時間等均是方案選擇的主要考量。

在中晚期不可切除HCC患者中,局部治療的轉化成功率約5% ～ 30%,雖然相較酪氨酸激酶抑制劑單藥(如索拉非尼)更具潛力,但臨床療效仍然不夠令人滿意［9］。近年來,以侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物聯(lián)合程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制劑在不可切除HCC患者中呈現(xiàn)令人鼓舞的客觀緩解率(objective response rate,ORR),例如侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗和帕博利珠單抗ORR分別達到54.2%和36.0%［10 - 11］。最新的LEAP-002研究(侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗)、CARES-310研究(阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗)等大型Ⅲ期臨床研究中,靶向免疫聯(lián)合治療的中位OS已突破20個月［12 - 13］。明確的療效使其成為不可切除HCC一線治療的指南推薦方案,同時也為該方案用于轉化治療探索提供了充分的保障,在為患者提供根治性切除可能的同時,并不會導致轉化失敗患者失去從標準治療中獲益的機會。

目前,有關靶向免疫聯(lián)合轉化治療的探索多見于小樣本、回顧性臨床研究,尚缺乏前瞻性、大樣本的高級別證據(jù),納入的患者以巴塞羅那肝癌分期 C期為主,ORR約23.3% ～ 53%,而轉化成功率的跨度也比較大,在10% ～ 51%［14 - 17］。本中心團隊近年來持續(xù)開展靶向免疫聯(lián)合轉化序貫外科手術的前瞻性探索,自2019年正式啟動入組以來,已積累了一定的隨訪數(shù)據(jù)與轉化治療經(jīng)驗。包含56例患者的Ⅱ期前瞻性臨床研究結果顯示,作為主要終點的轉化成功率達到55.4%,根據(jù)mRECIST標準和RECIST 1.1標準評估的ORR分別為53.6%和44.6%,中位隨訪23.5個月時,56例接受轉化治療的患者中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)為8.9個月,中位OS為23.9個月,其中轉化成功組的中位PFS(15.1個月vs.4.5個月,P=0.004)和OS(36.0個月vs.14.9個月,P=0.004)明顯長于轉化未成功組［18］。此外,Cox回歸分析顯示成功轉化是有利于PFS和OS的獨立預后因素。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會上,本中心進一步報道了該研究的100例擴展隊列患者的前瞻性研究結果［19］。100例患者中,基于mRECIST標準的ORR為54%,疾病控制率(DCR)為77%,基于影像學的轉化成功率為51%,與Ⅱ期研究結果差異不大。其中,47例(47%)患者接受了手術切除。到中位隨訪17個月時,所有患者的中位OS為25個月,轉化切除組和未轉化切除組的中位OS分別為未達到和15個月。轉化切除組的中位無復發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)為25個月,未轉化切除組的中位PFS為7個月。與Ⅱ期研究數(shù)據(jù)相比,在用藥方案均一、樣本量進一步擴大的同時,無論是ORR還是轉化成功率均可保持總體穩(wěn)定,OS數(shù)據(jù)也都一致地體現(xiàn)了轉化序貫外科根治切除所帶來的長期生存獲益。安全性方面,靶向免疫聯(lián)合方案整體可控,治療相關不良反應(treatment-related adverse event,TRAE)發(fā)生率約80% ～ 90%,其中30% ～ 40%為3級或3級以上TRAE,并可在術前得到有效控制。盡管轉化后手術具有切除肝容積大、門靜脈整形重建比例高、腹腔淋巴結清掃范圍廣等特點,但數(shù)據(jù)提示靶向免疫聯(lián)合轉化治療并不會造成手術相關并發(fā)癥或圍術期死亡風險的增加［7,18 - 19］。這些前瞻性研究結果一定程度上進一步確認了靶向免疫聯(lián)合在不可切除HCC轉化序貫外科根治治療中的價值,也為后續(xù)更深入地開展轉化探索提供了基本的數(shù)據(jù)參照。

轉化探索深入推進的重要方向之一,就是在靶向免疫聯(lián)合的基礎上進一步加入TACE、HAIC、SBRT等局部治療以進一步提高反應率。回顧既往報告數(shù)據(jù),相比靶向免疫聯(lián)合方案,靶向免疫聯(lián)合局部治療ORR更高,mRECIST評估的ORR普遍超過60%,轉化成功率則多介于22% ～ 60%間。但在實際的手術切除率方面,靶向免疫聯(lián)合局部治療似乎并未帶來數(shù)值上的明顯提升［20 - 23］。由于不同研究的納入人群特征、轉化成功定義以及對可切除性的評估等存在差異,且現(xiàn)階段缺乏頭對頭的對比研究,局部治療的加入對于轉化率提升和遠期生存獲益的影響有待進一步驗證。總的來說,以靶向免疫為基礎的方案,加或不加局部治療,均取得了可觀的轉化效率。新近的在晚期肝癌患者中開展的轉化研究也因此多采取以靶向免疫為基礎的聯(lián)合方案作為治療選擇。

除了療效層面的考慮,安全性和藥物經(jīng)濟學等也是影響轉化治療方案選擇的重要因素。從臨床實踐來看,治療強度的增加不可避免地會導致TRAE發(fā)生風險上升。因此,在做轉化治療方案選擇時,根據(jù)患者實際狀況平衡好療效與安全性至關重要。在可實現(xiàn)轉化目的的前提下,避免治療強度的不必要增加有助于提升患者生存質(zhì)量、降低社會醫(yī)療負擔。綜合考慮療效和安全性等因素,總體遵循“遞進式的聯(lián)合轉化治療”策略,即采取靶向免疫聯(lián)合作為首選轉化方案,在第1次返院評估時,對于部分病灶響應不佳的患者再考慮聯(lián)合應用局部治療,以通過更大的治療強度促使患者進一步轉化。根據(jù)團隊既往實踐的結果,疊加局部治療患者與未疊加患者相比在無復發(fā)生存率上并未觀察到顯著差異,多數(shù)可轉化患者通過靶向免疫聯(lián)合方案即可實現(xiàn)轉化［7］。

此外,值得指出的是,本中心研究將觀察時長設定為48周,也就是說患者在1年內(nèi)達到切除條件均可視為成功轉化?；谂R床研究報道的數(shù)據(jù),帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療時根據(jù)mRECIST標準評估的中位緩解時間為2.7個月(1.2 ～ 11.8個月)［11］;卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療時根據(jù)mRECIST標準評估的中位緩解時間為1.9個月(1.1 ～ 9.2個月)［24］。由此可見,盡管靶向免疫聯(lián)合的中位緩解時間在2 ～ 3個月,但仍有部分患者需更長時間才能觀察到療效響應。本中心團隊既往治療的患者中,也有在用藥近1年實現(xiàn)成功轉化的案例。因此,考慮到靶向免疫聯(lián)合治療起效時間在不同患者中的差異,足夠長的療效觀察窗口將有利于更多患者獲得根治切除機會,從而延長生存獲益。

3 肝細胞癌轉化治療的挑戰(zhàn)與思考

系統(tǒng)治療加減局部治療在轉化治療中的應用已積累越來越多的研究證據(jù)。需要注意的是,在被廣泛、成熟地應用于常規(guī)診療之前,轉化治療仍有包括適用方案選擇、獲益人群篩選、長期生存獲益驗證、手術切除時機和術后輔助治療選擇等一系列問題有待探索和明確。

當前,系統(tǒng)治療加減局部治療的療效已遇到一定瓶頸。除了持續(xù)開發(fā)新的藥物和聯(lián)合應用模式外,精確篩選能從現(xiàn)有聯(lián)合治療中獲益的人群是提升不可切除HCC系統(tǒng)治療或轉化治療的重要路徑之一。通過預測生物標志物篩選最佳獲益患者人群在免疫治療中已顯示出其臨床價值,但尚不清楚是否可預測聯(lián)合治療的療效。本中心研究提示,腫瘤組織預先存在的CD8+ T細胞或為預測聯(lián)合治療反應的潛在生物標志物［18］。另有報道顯示,從預處理MRI中提取的影像組學特征可以預測不可切除或晚期肝癌患者對侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的個體化客觀反應,并相對臨床病理特征具有更高的預測價值,且與該聯(lián)合方案下的總生存和無進展生存相關。未來影像組學特征聯(lián)合臨床病理特征或可成為預測靶向免疫治療療效和預后的潛在方法,為選擇適合聯(lián)合轉化治療的獲益人群提供思路。此外,腫瘤微環(huán)境、腸道微生物組學、炎癥指標、腫瘤相關指標等標志物對療效的預測價值也在積極的探索中。

在轉化手術生存獲益方面,現(xiàn)有研究表明,經(jīng)轉化治療并成功序貫手術切除的患者中位OS長于既往報道的純藥物治療或聯(lián)合治療,但當下大多數(shù)轉化治療研究中缺乏與傳統(tǒng)治療模式頭對頭對比數(shù)據(jù)及長期生存數(shù)據(jù)。因此,確認轉化切除的真實長期獲益,即明確外科手術在成功轉化患者中的價值將是未來探索的焦點之一。目前正在進行的TALENTop 研究(NCT04649489)對比了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后獲得疾病緩解或疾病穩(wěn)定且技術可切除的患者繼續(xù)接受系統(tǒng)治療與行手術治療的生存獲益差異,研究主要終點為治療失敗的時間,次要終點包括OS等。該項研究及其類似研究長期隨訪結果的發(fā)布,將為轉化序貫外科手術治療改善長期生存提供更多臨床證據(jù)。

在術后輔助治療的選擇上,病理完全緩解和病理部分緩解的患者推薦分別接受PD-1抑制劑單藥治療≥6個月和原轉化治療方案6 ～ 12個月,病理無緩解的患者則由多學科團隊根據(jù)病理檢查和/或基因檢測結果推薦方案進行治療。該種治療模式在本團隊已積累一定的經(jīng)驗,但最佳的輔助治療模式仍需更多證據(jù)來加以驗證。同術后輔助治療方案一樣,轉化后手術切除的時機以及系統(tǒng)治療藥物術前停藥的時間等方面,目前均更多依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗,缺乏充分的研究證據(jù)和診治共識,需要未來進一步探索。

總體看來,轉化治療是一項涉及多科室、全周期的診療任務。雖然承擔手術切除環(huán)節(jié)的外科醫(yī)生在轉化治療探索中扮演重要角色,但不難看出,多學科團隊在患者治療方案選擇、不良事件應對、術后恢復與長期生存管理方面的協(xié)同參與至關重要。相信隨著轉化經(jīng)驗的持續(xù)積累,轉化理念的不斷拓展,以及更多高級別循證醫(yī)學證據(jù)的出現(xiàn),轉化治療有望向規(guī)范化、同質(zhì)化、體系化深入發(fā)展。

志謝感謝默沙東醫(yī)學事務部徐曉晨在文獻檢索與資料整理方面提供的學術支持。