遲冬雨 綜述， 宋秀娟 審校

全世界每年約有1 370萬(wàn)人發(fā)生卒中，這使其成為全球第二大致死原因和長(zhǎng)期致殘的主要原因，其中80%以上是缺血性卒中［1］。缺血性卒中可由多種原因引起，根據(jù)TOAST分型，其病因主要分為：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞、其他明確病因及未確定病因的卒中［2］。約有1/3的缺血性卒中經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后沒(méi)有找到病因，這種卒中被定義為隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）［3］。由于隱源性卒中的臨床和神經(jīng)影像特征通常提示是遠(yuǎn)處的栓塞源，而不是原位的腦小血管閉塞，故而，于2014年提出了不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）的概念［4］。ESUS占缺血性卒中的17%［5］，潛在的栓子來(lái)源包括動(dòng)脈、心臟與靜脈等。本文主要討論不同類(lèi)型栓子來(lái)源與ESUS的關(guān)聯(lián)，分析其機(jī)制、臨床特征等，以期能提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)，及早發(fā)現(xiàn)卒中的病因，并進(jìn)行正確的防治工作。

1 CS與ESUS的概念

隱源性卒中（CS）是一種病因尚不明確的缺血性卒中亞型，約占所有缺血性卒中的1/3左右［3］。根據(jù)TOAST分型［2］標(biāo)準(zhǔn)，CS包括沒(méi)有明確機(jī)制的卒中、存在一個(gè)以上潛在機(jī)制的卒中，以及相關(guān)檢查不完全的卒中。因此，CS中包含其他不同類(lèi)型的卒中患者。為了更方便臨床，2014年，Hart等［4］提出，大多數(shù)隱源性卒中是栓塞性的，其栓子可以來(lái)自二尖瓣、主動(dòng)脈瓣或左心腔（心源性栓塞），來(lái)自大腦近端動(dòng)脈或主動(dòng)脈弓（動(dòng)脈源性栓塞），也可以來(lái)自靜脈（反常栓塞）?；诖耍肓瞬幻髟蛩ㄈ宰渲校‥SUS）的概念。ESUS是指在頭部CT或MRI上有栓塞性或非腔隙性腦梗死的急性缺血性卒中，而不伴有同側(cè)顱外或顱內(nèi)血管狹窄＞50%，或沒(méi)有與急性缺血性卒中的主要風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的可識(shí)別的心源性栓塞源，如房顫或左心室血栓等［4］。大多數(shù)有隱源性卒中的患者都符合這一定義。

2 ESUS臨床特征和診斷

根據(jù)隱源性卒中/ESUS國(guó)際工作組提出的標(biāo)準(zhǔn)，ESUS被定義為在沒(méi)有下列情況下的非腔隙性腦梗死［4］：（1）顱外或顱內(nèi)動(dòng)脈硬化導(dǎo)致缺血區(qū)動(dòng)脈管腔狹窄≥50%；（2）主要或危險(xiǎn)的心臟栓塞源，以及（3）任何其他少見(jiàn)的卒中原因（如大動(dòng)脈炎、夾層、偏頭痛/血管痙攣、藥物濫用等）。因此，腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、超聲心動(dòng)圖、24 h或更長(zhǎng)時(shí)間的心電監(jiān)測(cè)，以及顱內(nèi)外動(dòng)脈血管成像等檢查，對(duì)于診斷ESUS至關(guān)重要。

從影像學(xué)上［6］，ESUS更類(lèi)似于心源性或主動(dòng)脈弓源的栓塞，可能同時(shí)累及左、右雙側(cè)或前、后循環(huán)。但與單純心源性栓塞不同的是，ESUS的病灶可能較小。因此，ESUS患者臨床神經(jīng)功能損害程度低于心源性栓塞，預(yù)后更好［7-9］。ESUS后卒中復(fù)發(fā)的平均風(fēng)險(xiǎn)約為每年4.5%［5］。此外，與非ESUS缺血性卒中患者相比，ESUS患者更年輕，更少受到傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響［5，7，10］。

ESUS患者除了臨床上癥狀性卒中的高發(fā)生率外，所謂的無(wú)癥狀缺血性損害（silent ischemic lesions，SILs）的發(fā)生率甚至更高。SILs可以通過(guò)腦成像，即計(jì)算機(jī)斷層掃描，或者磁共振成像（MRI）來(lái)檢測(cè)。在隱源性卒中后90 d，14.5%的患者報(bào)告了新的SILs［11］。SILs是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。

3 不同病因的ESUS

腦栓塞的栓子來(lái)源是ESUS的基礎(chǔ)。栓子根據(jù)其來(lái)源的不同可主要分為：來(lái)源于供血?jiǎng)用}的栓子、心臟本身的栓子以及外周靜脈循環(huán)的栓子。一項(xiàng)對(duì)800名接受連續(xù)ESUS治療患者的大型多中心數(shù)據(jù)集的相關(guān)性分析表明，頸部或腦血管的非狹窄性大動(dòng)脈疾病、PFO和房顫等病因，分別占患者的48.5%、21.3%和15.0%［13］。不同栓子的來(lái)源不同，其致病機(jī)制也相對(duì)不同。

3.1 來(lái)源于供血?jiǎng)用}的栓子 動(dòng)脈-動(dòng)脈的栓塞是缺血性卒中常見(jiàn)的病因。栓子主要源于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂或者繼發(fā)血栓的脫落。目前的卒中分類(lèi)系統(tǒng)大多認(rèn)為≥50%的管腔狹窄才能誘發(fā)大動(dòng)脈疾?。?］。一些病例可能是大腦循環(huán)中的非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落引起的動(dòng)脈至動(dòng)脈的栓塞，由于它們不會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈管腔的明顯狹窄，因此無(wú)法識(shí)別。隨著時(shí)代的進(jìn)展，先進(jìn)的成像方法的出現(xiàn)使得越來(lái)越多的易損斑塊的證據(jù)被發(fā)現(xiàn)，這也意味著非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化與ESUS的因果關(guān)系得以被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。斑塊內(nèi)出血、富含脂質(zhì)的壞死核、斑塊新生血管、斑塊厚度、斑塊體積和表面形態(tài)等可能揭示了動(dòng)脈粥樣硬化的高危特征［14，15］。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，來(lái)源于供血?jiǎng)用}的非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化的作用比最初認(rèn)為的更大。在對(duì)Navise-ESUS試驗(yàn)的探索性分析中，頸動(dòng)脈斑塊在確診的缺血性卒中的同側(cè)比對(duì)側(cè)更常見(jiàn)（65%∶8%）［16］。在同一分析中，頸動(dòng)脈狹窄在確診的缺血性卒中的同側(cè)比對(duì)側(cè)更常見(jiàn)（51%∶17%）［16］。一項(xiàng)相關(guān)研究的薈萃分析證實(shí)了這些結(jié)果，該分析顯示，在同側(cè)和對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的斑塊的優(yōu)勢(shì)比為5.5（95%CI2.5～12.0）［17］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢測(cè)到的非狹窄頸動(dòng)脈斑塊的存在與ESUS患者卵圓孔未閉呈負(fù)相關(guān)，提示非狹窄性頸動(dòng)脈斑塊在ESUS中的獨(dú)立作用［18，19］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，非狹窄性頸動(dòng)脈斑塊在ESUS患者中同側(cè)比對(duì)側(cè)更常見(jiàn)，這支持了非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化在ESUS中的重要病因作用。

3.2 來(lái)源于心臟本身的栓子 在ESUS最開(kāi)始被提出時(shí)，認(rèn)為房顫可能是這一隱源性卒中亞型中的主要原因。房顫是常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型，可以表現(xiàn)為永久性、持續(xù)性和陣發(fā)性。目前認(rèn)為房顫相關(guān)卒中的主要機(jī)制：心房無(wú)序地顫動(dòng)，使得心臟收縮功能障礙，心房血流無(wú)法完全被放出而淤滯在心房?jī)?nèi)，易導(dǎo)致心房附壁血栓的形成，附壁血栓脫落形成的栓子隨血流進(jìn)入腦血管引發(fā)腦卒中［20］。隨著現(xiàn)代植入式起搏器、除顫器和心臟監(jiān)測(cè)器的問(wèn)世，這些設(shè)備可以對(duì)房性心律失常進(jìn)行高敏感度、長(zhǎng)期、持續(xù)的監(jiān)測(cè)，即使這些心律失常是無(wú)癥狀的并且非常短暫［21，23］。通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)監(jiān)測(cè)，大約1/3的人可以檢測(cè)到持續(xù)幾分鐘到幾小時(shí)（一般認(rèn)為＞6 min，＜24 h）的無(wú)癥狀心房顫動(dòng)，這被稱為亞臨床房顫［21，22］。

大型隊(duì)列研究表明，房顫患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了4～5倍［24，25］。一項(xiàng)對(duì)只接受抗血小板治療的房顫患者的分析表明，在校正了其他臨床卒中危險(xiǎn)因素后，永久性房顫患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，其次是持續(xù)性房顫患者，然后是陣發(fā)性房顫患者［26］。即使是沒(méi)有臨床表現(xiàn)的亞臨床房顫也與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍相關(guān)［27］。ASSET研究招募了2 580例最近植入起搏器或除顫器、至少有1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素、沒(méi)有房顫病史的患者。在平均2.5年的隨訪期內(nèi)，在植入裝置后的前3個(gè)月內(nèi)，單次房顫發(fā)作持續(xù)≥6 min的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍［27］。

然而，在房顫實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌吹降慕Y(jié)構(gòu)重構(gòu)發(fā)生在至少1周的持續(xù)快速起搏之后［28］，因此，房顫引起的任何心房變化不太可能解釋單次6 min的房顫發(fā)作與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系。房顫可能不是導(dǎo)致心房血栓栓塞癥的唯一原因。房顫常發(fā)生在心房異常的環(huán)境中，如內(nèi)皮功能障礙［29］、纖維化［30］、心肌細(xì)胞功能受損［31］、心腔擴(kuò)張［32］、左心耳機(jī)械功能障礙［33］等。有研究發(fā)現(xiàn)，心房功能障礙的標(biāo)志物與隱源性或栓塞性卒中有關(guān)，而與原位腦小血管閉塞無(wú)關(guān)，表明這些標(biāo)志物是心房血栓栓塞癥的特定風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，而不是一般血管風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)［34，35］。鈉尿肽前體A基因的純合子突變時(shí)，即使沒(méi)有房顫，這種疾病也會(huì)導(dǎo)致心房擴(kuò)張、心房活動(dòng)進(jìn)行性喪失，最終導(dǎo)致心房停頓和血栓栓塞癥［36］。這些發(fā)現(xiàn)提示，不合并房顫的房性心臟病可能是ESUS的一種潛在致病機(jī)制，需要引起重視。

3.3 來(lái)源于外周靜脈循環(huán)的栓子 來(lái)自靜脈的栓子在患者存在心內(nèi)分流或者肺水平分流等情況時(shí)，可以從靜脈循環(huán)進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)，當(dāng)這類(lèi)栓子進(jìn)入腦血管可導(dǎo)致腦栓塞。這種栓塞機(jī)制被稱為反常栓塞［37］。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是最常見(jiàn)的胎源性先天性心臟病，在普通成年人群中的患病率約為25%，在ESUS人群中患病率高達(dá)40%［38，39］。3項(xiàng)RCT試驗(yàn)報(bào)告稱，在ESUS患者中，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO與藥物治療相比，卒中的復(fù)發(fā)率顯著減少［40］。這些針對(duì)PFO治療的獲益支持了一直以來(lái)的假說(shuō)，即PFO可能是卒中的致病機(jī)制。反常栓塞被認(rèn)為是PFO引起腦卒中的主要機(jī)制［41］。

由于PFO患病率較高，當(dāng)ESUS合并PFO時(shí)，需對(duì)其因果關(guān)系進(jìn)行全面的判斷和分析。Kent等［42］使用反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）評(píng)分來(lái)識(shí)別PFO的存在是致病性的還是偶發(fā)性的。一般認(rèn)為RoPE評(píng)分0～3分，幾乎不考慮PFO為卒中病因，RoPE評(píng)分＞6分認(rèn)為其是PFO相關(guān)卒中［43］。此外，有研究顯示，具有高危解剖結(jié)構(gòu)特征的PFO如：長(zhǎng)隧道PFO、房間隔過(guò)度活動(dòng)、咽鼓管瓣或Chiari's網(wǎng)、Valsalva動(dòng)作時(shí)RLS較大、下腔靜脈（IVC）和PFO之間夾角較小等，與CS有獨(dú)立相關(guān)性［44］。2021年《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專家指南》提出了PFO相關(guān)卒中篩查的關(guān)鍵點(diǎn)包括：年齡＜55歲、CT/MRI顯示多發(fā)缺血性病灶高危PFO、臨床栓塞事件復(fù)發(fā)、DVT/PE病史或易栓癥、Valsalva動(dòng)作相關(guān)血栓栓塞事件、呼吸睡眠暫停、長(zhǎng)途旅行/靜止?fàn)顟B(tài)下相關(guān)臨床事件、同時(shí)發(fā)生體循環(huán)/肺循環(huán)栓、RoPE評(píng)分＞6分者等，以確定哪些卒中與PFO有因果關(guān)系，評(píng)估PFO患者適宜的“個(gè)體化”治療［45］。

3.4 其他 除了心臟病及動(dòng)脈疾病以外，全身性疾病也受到重視。如癌癥患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這種風(fēng)險(xiǎn)因癌癥分期和類(lèi)型而異（例如，肺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)最大）［46］。癌癥與卒中的聯(lián)系是由多種病理因素引起的，如高凝血癥、腫瘤栓塞、血管機(jī)械性壓迫、肉芽腫性心內(nèi)膜炎、貧血、放射治療、抗腫瘤治療的不良反應(yīng)和其他［47］。此外，其他疾病包括偏頭痛、遺傳基因突變、自身免疫和風(fēng)濕性疾病、血栓前狀態(tài)和高凝狀態(tài)等，都可能是ESUS的潛在病因［48］。

4 結(jié)論與展望

ESUS是一種特殊的卒中亞型，其包含了多種不同的潛在栓塞源，包括非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化、未發(fā)現(xiàn)的陣發(fā)性房顫、房性心臟病、PFO以及其他相關(guān)病因。不同栓子來(lái)源不同，致病機(jī)制不同，其治療方案也相對(duì)不同。ESUS最佳二級(jí)預(yù)防仍然不明，來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的現(xiàn)有證據(jù)表明，抗凝治療（使用VKA或NOAC）相比于阿司匹林既不有效，也不安全［7，49］。對(duì)于ESUS患者需要進(jìn)行徹底的檢查，比現(xiàn)行ESUS診斷標(biāo)準(zhǔn)要求更全面的診斷檢查，包括高分辨率血管成像、TEE和至少48 h Holter監(jiān)測(cè)等，可能有助于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)ESUS患者腦血栓的來(lái)源，并使治療方法個(gè)體化，降低卒中負(fù)擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：遲冬雨、宋秀娟負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架、起草論文；遲冬雨負(fù)責(zé)論文修改；宋秀娟負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)論文并最后定稿。