官樂 林輝 趙振華 林敏

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是臨床常見的慢性和危及生命的遺傳性心肌病[1]。目前認(rèn)為HCM 的患病率至少為1/200[2]，通過臨床癥狀、心電圖、心臟超聲、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、心肌活檢或基因檢測(cè)等檢查來綜合診斷[3]。CMR成像由于其無創(chuàng)性和多功能性在評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能方面被廣泛接受[4]，但CMR 無法區(qū)分HCM 和高血壓性心臟病，或擴(kuò)張性心肌病和運(yùn)動(dòng)員心臟重塑[5]。因此，需要一些技術(shù)手段來提高CMR 的診斷準(zhǔn)確性和預(yù)測(cè)能力。影像組學(xué)是一種新的圖像分析技術(shù)，將數(shù)字圖像轉(zhuǎn)換為多種組織特征的量化指標(biāo)，稱為影像組學(xué)特征[6]。影像組學(xué)在腫瘤分類、治療效果預(yù)測(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)方面取得了顯著的成功[7]。近期，影像組學(xué)在心血管領(lǐng)域中的研究也越來越多，發(fā)現(xiàn)了心臟影像組學(xué)的潛力[8，9]。本文綜述CMR 影像組學(xué)在HCM 診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 CMR影像組學(xué)概述

1.1 影像組學(xué)簡(jiǎn)介 影像組學(xué)是將影像定量分析與機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合起來，是人工智能的一種形式。從影像圖像中提取的全部特征就是“影像組學(xué)”，而通過特征選擇后所挑選出的那些具有預(yù)測(cè)價(jià)值的特征集合通常被稱為“影像組學(xué)特征”。影像組學(xué)憑借大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)迅猛發(fā)展，為不同疾病的診斷、分級(jí)與療效預(yù)測(cè)評(píng)估提供了有價(jià)值的醫(yī)學(xué)影像依據(jù)[10]。影像組學(xué)通過圖像采集與重建、圖像分割、特征提取、統(tǒng)計(jì)分析等圖像后處理步驟來獲取病灶異質(zhì)性的量化特征參數(shù)，其主要目的就是根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果和影像組學(xué)特征來開發(fā)一種新的功能或建立一個(gè)新的數(shù)學(xué)模型，以此對(duì)患者進(jìn)行分類[10]。

1.2 CMR影像組學(xué)模型的構(gòu)建流程

1.2.1 圖像獲取和分割 為獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果，需要避免各種偽影，使用同一機(jī)型掃描，造影劑用量、層厚、層間距、管電壓/管電流等盡量保持一致，以減少圖像的異質(zhì)性。若采用多中心影像數(shù)據(jù)，應(yīng)注意影像特征提取前的標(biāo)準(zhǔn)化過程。同時(shí)，數(shù)據(jù)集應(yīng)盡可能包含更多的樣本量。樣本量≥30，研究數(shù)據(jù)才足以支撐統(tǒng)計(jì)模型；樣本量≥80，建立的機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型的均方根誤差才會(huì)低于0.01[11]。圖像分割是指對(duì)感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）的分割，也就是在影像圖像上勾畫出ROI，從而獲得影像組學(xué)特征。目前，圖像分割有三種方法，即人工分割法、半自動(dòng)分割法及自動(dòng)分割法。影像分割工具有3D Slicer、ITK-SNAP和MITK等[12]。圖像分割是影像組學(xué)研究中最關(guān)鍵并最具爭(zhēng)議性的一部分，是后期獲取信息的基礎(chǔ)。然而目前手工分割仍然占大部分。因此，進(jìn)行多次圖像分割、計(jì)算前后ROI特征的一致性來提高影像特征的穩(wěn)定性十分必要。

1.2.2 特征提取和分析 特征提取指的是圖像分割得到ROI后，高通量提取定量圖像的特征[8]。影像組學(xué)特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征。還有一些獲取于特定圖像的影像組學(xué)特征以及僅適用于多模式數(shù)據(jù)集的分形和融合特征[13]。特征選擇是用一種算法來選擇給定任務(wù)的“有效”特征，最簡(jiǎn)單的特征選擇方法是根據(jù)變量的穩(wěn)定程度或相關(guān)性制定一個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變量進(jìn)行篩選。最流行的方法是無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如聚類分析和主成分分析[14]。

1.2.3 模型構(gòu)建和驗(yàn)證 模型構(gòu)建：確定了最終的組學(xué)特征后就可以開始構(gòu)建分類模型。在預(yù)測(cè)/區(qū)分變量輸入組學(xué)特征，隨后按所需的標(biāo)簽（如HCM與健康受試者）進(jìn)行輸出，構(gòu)建一個(gè)具有已知輸入和輸出的數(shù)據(jù)集（訓(xùn)練集）來提取和選擇影像組學(xué)特征[13]。使用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括線性回歸、logistic回歸、支持向量機(jī)算法、決策樹、隨機(jī)森林樹、主成分分析等。深度學(xué)習(xí)算法包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[12]。在構(gòu)建了相應(yīng)的模型后則需要對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。在訓(xùn)練集內(nèi)構(gòu)建的模型應(yīng)在另一個(gè)內(nèi)部數(shù)據(jù)集上進(jìn)行評(píng)估。使用獨(dú)立的外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行外部驗(yàn)證對(duì)于評(píng)估模型性能非常重要。模型性能的驗(yàn)證需要通過靈敏度、特異度、受試者工作特征曲線和曲線下面積（area under the cure，AUC）等指標(biāo)來評(píng)估[15]。

2 基于MRI非增強(qiáng)序列的影像組學(xué)在診斷心肌病中的應(yīng)用

2.1 native T1 Mapping 技術(shù) HCM 與高血壓性心臟病均可出現(xiàn)左心室向心性肥厚及心肌纖維化，表現(xiàn)為心肌延遲強(qiáng)化以及左心室應(yīng)變降低。Bae?ler等[16]基于native T1 Mapping 技術(shù)紋理分析構(gòu)建的紋理特征診斷模型，其受試者工作特征曲線AUC 為0.80，是一種有效的鑒別模型。Antonopoulos 等[17]經(jīng)過特征選擇、內(nèi)部驗(yàn)證和外部測(cè)試，發(fā)現(xiàn)基于native T1 Mapping 技術(shù)的影像組學(xué)模型能有效鑒別HCM和左心室肥厚的患者（AUC=0.79），同時(shí)還可以鑒別HCM 和心臟淀粉樣變的患者（AUC=0.84）。Wang等[9]對(duì)native T1 Mapping 提取的影像組學(xué)紋理進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)方法，發(fā)現(xiàn)構(gòu)建的模型可準(zhǔn)確鑒別HCM和高血壓性心肌?。ˋUC=0.80）。傳統(tǒng)的native T1 Mapping 技術(shù)無法鑒別HCM 的致病原因是由于MYH7 基因還是MYBPC3 基因突變導(dǎo)致的。而使用支持向量機(jī)結(jié)合主成分分析等機(jī)器學(xué)習(xí)算法來提取和構(gòu)建的影像組學(xué)模型可以有效區(qū)分MYH7基因突變和MYBPC3 基因突變相關(guān)的HCM 患者[18]。綜合上述研究，認(rèn)為基于CMR 的native T1 Mapping 技術(shù)可有效診斷HCM，具有高度的準(zhǔn)確性，為腎功能不全或磁共振對(duì)比劑禁忌的患者提供了更多可選擇的檢測(cè)手段。

2.2 CMR 電影序列（cine-MRI）Zhang 等[19]使用9 種機(jī)器學(xué)習(xí)的方法構(gòu)建了基于電影序列的影像組學(xué)診斷模型，發(fā)現(xiàn)其用于診斷HCM和擴(kuò)張性心肌病的AUC 分別為0.97和0.94，且具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性。Jiang 等[20]為了鑒別HCM 和心肌淀粉樣變患者，從CMR的收縮和舒張末期電影圖像中提取組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)特征GLevNonU＞25 可有效鑒別兩類患者（AUC=0.86，95%CI0.80～0.92），且影像組學(xué)特征聯(lián)合CMR可提高鑒別效能。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)從心肌提取的CMR組學(xué)特征鑒別HCM和高血壓性心臟病的能力要高于常規(guī)CMR 參數(shù)，兩者聯(lián)合較普通CMR顯著提高HCM的診斷能力。而Pu等[22]從最大心室壁厚層面和整個(gè)左心室心肌提取CMR 影像組學(xué)，發(fā)現(xiàn)左心室心肌模型可有效評(píng)估HCM的心肌纖維化程度。Mancio等[23]研究對(duì)比了機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建的cine-MRI 模型與晚期釓劑增強(qiáng)序列評(píng)估心肌纖維化的能力，發(fā)現(xiàn)cine-MRI 影像組學(xué)模型可排除1/3心肌無纖維化的HCM患者，避免這些患者反復(fù)接受造影劑帶來的副作用。基于cine-MRI 影像組學(xué)可有效診斷和評(píng)估HCM心肌纖維化，且患者不必考慮造影劑帶來的損傷，為HCM早期診斷提供了一個(gè)無需對(duì)比劑、快速、便捷的新思路。

2.3 T1 加權(quán)成像（T1 wighted imaging，T1WI）序列T1WI 序列組織對(duì)比良好，通常用于觀察解剖結(jié)構(gòu)，提示心肌病理改變的價(jià)值有限，但是基于T1WI 序列的影像組學(xué)分析則可以增加其診斷效能。有研究者基于T1WI 序列提取HCM 患者和健康人群CMR 圖像的紋理進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HCM 患者的高異質(zhì)性紋理參數(shù)GLevNonU 明顯高于正常健康人。該研究認(rèn)為GLevNonU≥46 可用于HCM 的早期診斷，具有很高的靈敏度和特異度[24]。目前在HCM 中單獨(dú)使用T1WI 序列的CMR 影像組學(xué)研究較少，聯(lián)合其他序列的圖像后處理來診斷HCM 可能是未來的研究方向。

3 基于晚期釓劑增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE）序列的影像組學(xué)在HCM 患者預(yù)后預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

LGE磁共振成像多用于檢測(cè)心肌瘢痕和纖維化區(qū)域?；颊咦⑸淞撕嗅彽膶?duì)比劑后進(jìn)行一系列的心臟MRI 掃描，釓對(duì)比劑會(huì)在心肌瘢痕和纖維化區(qū)域中積聚，在圖像上顯示為高信號(hào)強(qiáng)度區(qū)域，用于評(píng)估心臟病變的類型和程度[25]。然而，有研究報(bào)道在反復(fù)接受LGE 磁共振成像的HCM 患者中，近50%的患者并沒有發(fā)現(xiàn)瘢痕[26]。因此，常規(guī)的LGE成像無法評(píng)估無瘢痕HCM患者的預(yù)后。

Wang 等[27]通過提取HCM 患者LGE 成像的影像組學(xué)特征，構(gòu)建了用于預(yù)測(cè)HCM患者心源性猝死的預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)局部二值模式和階矩這2 個(gè)影像組學(xué)特征能夠反映心臟瘢痕的程度，是HCM心源性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究通過多中心的回顧性分析證明了基于LGE 的影像組學(xué)模型是HCM 患者心源性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與傳統(tǒng)的臨床預(yù)測(cè)模型聯(lián)用，可提高HCM 危險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性[28]。而Fahmy等[29]利用人工智能和深度學(xué)習(xí)相結(jié)合的方法從LGE圖像中提取組學(xué)特征，這種新型的CMR預(yù)測(cè)模型診斷無瘢痕HCM 患者的AUC 比常規(guī)的人工智能模型和深度學(xué)習(xí)均要高。釓可沉積在皮膚、骨骼、肝臟、腎臟和腦中，對(duì)組織產(chǎn)生損害[30]，基于LGE的影像組學(xué)模型是對(duì)LGE圖像的深度分析，有利于避免反復(fù)成像導(dǎo)致釓沉積帶來的副作用。

4 小結(jié)與展望

雖然CMR 影像組學(xué)為醫(yī)生提供了有望以更高的精度定義心臟疾病表型的可能性，但在臨床實(shí)踐中對(duì)CMR 圖像的影像組學(xué)研究仍有不少挑戰(zhàn)。首先，不同CMR影像組學(xué)模型提取特征及建模的方法和形式具有多樣性，例如設(shè)計(jì)思路不同、所選序列不同、擬合參數(shù)不同，這些都導(dǎo)致診斷模型的質(zhì)量不一，且數(shù)據(jù)無法重復(fù)。Campello 等[31]通過多中心臨床實(shí)驗(yàn)，使用ComBat 算法對(duì)CMR 影像組學(xué)特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，發(fā)現(xiàn)基于標(biāo)準(zhǔn)化后的特征構(gòu)建的模型比常規(guī)方法提取的模型其準(zhǔn)確率明顯提高。同時(shí)，目前已有學(xué)者提出了影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分及其標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將減少不同模型之間的偏差，有助于影像組學(xué)的規(guī)范化研究，進(jìn)而提高診斷模型的實(shí)用性。其次，目前有關(guān)CMR 影像組學(xué)在HCM 中的應(yīng)用多集中在疾病診斷，對(duì)于HCM的危險(xiǎn)分層研究較少?，F(xiàn)有的研究均關(guān)注CMR影像組學(xué)在預(yù)測(cè)HCM的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)，但由于心臟瘢痕的存在，HCM 患者心律失常的概率也不低[32]，仍需要有相關(guān)研究探索CMR 影像組學(xué)在預(yù)測(cè)HCM 患者心律失常風(fēng)險(xiǎn)中的作用。此外，并無研究探討其在HCM外科或內(nèi)科治療后隨訪中的應(yīng)用，也無研究具體分析影像組學(xué)紋理特征與HCM 心臟細(xì)胞生物學(xué)行為的相關(guān)性。后續(xù)需要在指南/共識(shí)等規(guī)范條件下來完善影像組學(xué)模型的構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)。

影像組學(xué)作為一種結(jié)合人工智能的新型定量分析方法，可提高CMR對(duì)HCM的診斷和預(yù)測(cè)能力，提供心臟組織的特定信息，克服主觀成像的局限。然而影像組學(xué)在HCM中的研究仍處于起步階段，存在較多的局限性，需要更多的研究證實(shí)和推動(dòng)CMR影像組學(xué)助力于HCM的個(gè)性化治療。