黃嬌鳳， 鄭琦

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝內(nèi)科， 福州 350004

目前全球約有2.96億慢性HBV感染患者，其中8 600萬(wàn)來(lái)自中國(guó)［1］。慢性HBV感染依然是我國(guó)肝纖維化、肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌的主要原因，2019年中國(guó)有47萬(wàn)人死于HBV相關(guān)并發(fā)癥［2］。盡管已研發(fā)出多種抗病毒藥物和有效疫苗，但慢性HBV感染仍在世界范圍內(nèi)廣泛流行，帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)及家庭負(fù)擔(dān)。雖然我國(guó)在慢性HBV感染的治療方面取得了一些進(jìn)展，成為全球消除乙型肝炎的主要貢獻(xiàn)者，但現(xiàn)有的藥物仍不能完全清除HBV［3］，臨床醫(yī)生在治療HBV感染方面仍面臨重大挑戰(zhàn)。

隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率也逐漸升高，一項(xiàng)薈萃分析表明，全球NAFLD患病率從2005年的25.5%上升至2016年的37.8%［4］，已迅速成為全世界最常見(jiàn)的慢性肝?。?］。Younossi等［6］系統(tǒng)綜述及薈萃分析發(fā)現(xiàn)，2019年全球NAFLD的患病率為30.1%，其中拉丁美洲最高達(dá)44.4%，其次是中東和北非地區(qū)為36.5%，西歐地區(qū)最低為25.1%，而中國(guó)所在亞太地區(qū)也高達(dá)28.0%。NAFLD是一種脂肪在肝臟過(guò)度沉積引起肝臟炎癥及纖維化的慢性肝病，其與多種代謝功能障礙（metabolic dysfunction，MD）密切相關(guān)［7］。研究表明NAFLD中肥胖患病率為51.34%，2型糖尿病為22.51%，高脂血癥69.16%，高血壓病39.34%，代謝綜合征為42.54%［8］；是歐美等國(guó)家肝癌及肝移植的主要病因［9］。2020年，NAFLD正式更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［10］，其中對(duì)MD做了詳細(xì)定義。MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)是肝臟影像、肝組織學(xué)提示肝脂肪變性的同時(shí)滿(mǎn)足超重/肥胖、2型糖尿病、MD中的1條。滿(mǎn)足以下至少2項(xiàng)代謝異常風(fēng)險(xiǎn)因素的患者被定義為MD，主要包括：（1）亞洲人群男/女腰圍≥90/80 cm；（2）血壓≥130/85 mmHg或者接受降壓治療；（3）甘油三酯≥1.7 mmol/L或者接受降血脂治療；（4）血HDL男/女＜1.0/1.3 mmol/L；（5）糖尿病前期：空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或者餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或者糖化血紅蛋白5.7%～6.4%；（6）胰島素抵抗指數(shù)≥2.5；（7）超敏C反應(yīng)蛋白＞2 mg/L。

在我國(guó)由于慢性HBV感染及NAFLD均處于高流行狀態(tài)，慢性HBV感染和MD兩種共患病之間相互影響，機(jī)制十分復(fù)雜［11］，對(duì)疾病流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸影響尚不明確。同時(shí)，慢性HBV感染合并MD對(duì)肝臟及肝外其他臟器的作用，其相關(guān)研究仍存在爭(zhēng)議。本研究主要探討慢性HBV感染合并MD的流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 慢性HBV感染對(duì)NAFLD的影響

慢性HBV感染合并NAFLD患病率不同，研究差異較大。一項(xiàng)來(lái)自希臘的研究［12］，對(duì)233例慢性HBV感染者進(jìn)行肝組織活檢，發(fā)現(xiàn)42例（18%）存在明顯肝脂肪變性。一項(xiàng)根據(jù)17個(gè)大型隊(duì)列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染人群肝脂肪變性發(fā)病率為29.6%［13］，另外一項(xiàng)基于54項(xiàng)研究的薈萃分析闡明慢性HBV感染肝脂肪變性總體患病率高達(dá)32.8%［14］。最新納入98項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)全球慢性HBV感染者肝脂肪變性患病率為34.93%［15］。來(lái)自亞洲地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染合并NAFLD的患病率為29.0%（13.5%～56.0%）［16］。綜上，慢性HBV感染合并NAFLD的患病率在29%～35%。

多數(shù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示HBV感染者NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于普通人群。一項(xiàng)薈萃分析納入272 111例HBV感染者及6 310非感染者，結(jié)果表明HBV感染組NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于非感染組（OR=0.71，95%CI：0.53～0.90）［17］。而來(lái)自韓國(guó)的大型隊(duì)列研究對(duì)83 339人進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)484 736.1人年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV感染人群（40.6/1 000人年）肝脂肪變性的發(fā)病率低于非HBV感染人群（43.5/1 000人年），兩者風(fēng)險(xiǎn)比為0.73［18］。來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)薈萃分析和一項(xiàng)隊(duì)列研究也證實(shí)HBV感染者的NAFLD發(fā)病率低于普通人群［11，19］?；谖覈?guó)臺(tái)灣人群的大型隊(duì)列研究，入組33 439名受試者，發(fā)現(xiàn)HBV感染人群NAFLD患病率為38.9%，較普通人群的43.9%差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。課題組前期研究［21］認(rèn)為現(xiàn)癥HBV感染肝脂肪變性的發(fā)病率（29.9%）低于既往感染（35.8%）和無(wú)感染者（31.9%）。另一項(xiàng)研究［19］基于氫質(zhì)子磁共振波譜診斷肝脂肪變，也表明HBV感染者NAFLD的患病率低于對(duì)照組（13.5% vs 28.3%）。此外，研究發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染人群HBV DNA越高，肝脂肪變性患病率越低［22］。HBV感染者NAFLD的發(fā)生率較低可能與多種因素有關(guān)，一個(gè)可能解釋是，HBV感染者可能更有健康意識(shí)和健康的生活方式，通過(guò)對(duì)生活方式、飲食、運(yùn)動(dòng)等方面的影響改善了肝脂肪變性的發(fā)生率［19］。

2 慢性HBV感染對(duì)其他MD的影響

近年來(lái)，肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等MD患病率也逐年上升，HBV感染合并其他MD的流行狀況的研究也逐漸增加。一項(xiàng)橫斷面研究［23］，入組69 226例成年體檢受試者，采用生物電阻抗分析方法測(cè)定體脂比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性參與者中HBV感染與體脂比增加密切相關(guān)。來(lái)自我國(guó)的隊(duì)列研究［24］，認(rèn)為HBsAg陽(yáng)性或者抗-HBc陽(yáng)性均增加遠(yuǎn)期糖尿病發(fā)生率（風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.18和1.22）。然而，來(lái)自韓國(guó)的大型橫斷面研究［25］，通過(guò)校正相關(guān)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性相比HBsAg陰性受試者的高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及高低密度脂蛋白膽固醇血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.71、0.69和0.83。因此，目前基于人群的研究表明HBV感染與血清甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。

一項(xiàng)大型的回顧性隊(duì)列研究［26］表明慢性HBV感染合并糖尿病是肝硬化及肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。來(lái)自韓國(guó)的大型隊(duì)列研究［27］，通過(guò)控制混雜因素后發(fā)現(xiàn)肥胖、2型糖尿病及空腹血糖升高均為慢性HBV感染者遠(yuǎn)期肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)性因素會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率。臨床實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)該重視慢性HBV感染者體質(zhì)量、血糖、血脂等代謝指標(biāo)的管理，以預(yù)防遠(yuǎn)期肝臟不良事件的發(fā)生。

3 NAFLD對(duì)慢性HBV感染的影響

肝脂肪變性對(duì)慢性HBV感染的影響尚存爭(zhēng)議。我國(guó)一項(xiàng)基于慢性HBV感染人群的研究［28］，表明肝脂肪變性患者血清HBeAg、HBV DNA滴度及肝組織HBsAg和HBcAg陽(yáng)性染色的百分比均較低，相比非肝脂肪變性組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的隊(duì)列研究［29-30］表明，肝脂肪變性可以增加慢性HBV感染者遠(yuǎn)期HBsAg清除率，然而其可能的機(jī)制目前仍不能明確。有學(xué)者推測(cè)，可能肝脂肪變性會(huì)改變HBsAg在細(xì)胞內(nèi)的分布，甚至有學(xué)者提出肝脂肪變性可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致HBsAg清除［31］。

上述研究表明，肝脂肪變性與乙型肝炎病原學(xué)標(biāo)志物降低及HBsAg清除率增加相關(guān)，而研究［32］表明肝脂肪變性與肝纖維化及病情進(jìn)展密切相關(guān)。Chan等［33］研究表明經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為肝脂肪變性可使慢性乙型肝炎（CHB）患者肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)增加7.3倍。同樣，Lee等［34］研究表明在沒(méi)有過(guò)度飲酒的CHB患者中，肝脂肪變性同時(shí)存在與發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍相關(guān)。最新一項(xiàng)大型薈萃分析［35］，共納入34項(xiàng)研究，結(jié)果也表明肝脂肪變性與慢性HBV感染相關(guān)肝硬化及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.59和1.52）。與之相反的研究結(jié)果，可見(jiàn)于另外一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究［36］，該研究發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者遠(yuǎn)期不良結(jié)局發(fā)生率與MD相關(guān)，而與單純的肝脂肪變性無(wú)關(guān)，該研究也進(jìn)一步證實(shí)新的脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)（MAFLD）更有助于發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝病患者，這與筆者前期研究［37］相一致。綜上所述，合并NAFLD可增加HBV感染者遠(yuǎn)期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。目前，NAFLD促進(jìn)HBV感染者肝纖維化和肝癌形成的潛在機(jī)制尚不清楚。Zhao等［38］研究表明代謝異常與HBV相關(guān)HCC發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)闡明氧化應(yīng)激和/或脂質(zhì)過(guò)氧化可能是肝癌發(fā)生發(fā)展的重要原因。而肝脂肪變性可通過(guò)促進(jìn)脂肪組織源性炎癥、氧化應(yīng)激和脂肪毒性等機(jī)制促進(jìn)肝癌發(fā)生［39］。

4 其他MD對(duì)慢性HBV感染的影響

其他MD如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥或代謝綜合征等對(duì)HBV感染影響如何？乙型肝炎疫苗被認(rèn)為是預(yù)防HBV感染的最有效方法，然而有研究［40］表明肥胖與乙型肝炎疫苗免疫接種無(wú)反應(yīng)顯著相關(guān)，說(shuō)明肥胖會(huì)影響HBV感染病原學(xué)標(biāo)志物的產(chǎn)生。一項(xiàng)針對(duì)777例CHB患者的研究［41］顯示，隨著時(shí)間的推移，代謝綜合征與較高的ALT水平獨(dú)立相關(guān)，提示代謝綜合征可能與HBV感染者的ALT水平升高和疾病嚴(yán)重程度增加有關(guān)。Wong等［42］研究也證實(shí)了代謝綜合征為HBV相關(guān)肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并代謝綜合征的HBV感染者中組織學(xué)性肝硬化（38%）的發(fā)生率高于無(wú)代謝綜合征的患者（11%，P＜0.001）。一項(xiàng)基于東南亞慢性HBV感染者的大型前瞻性隊(duì)列研究［43］，采用瞬態(tài)彈性成像評(píng)估肝纖維化，結(jié)果表明代謝綜合征可顯著增加慢性HBV感染者肝纖維化，且這種風(fēng)險(xiǎn)不依賴(lài)于病毒載量和肝炎活動(dòng)性。高胰島素血癥也被證實(shí)是HBV感染者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是對(duì)于病毒載量較低的人群，在調(diào)整其他代謝因素后，高胰島素對(duì)HCC風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然存在［44］。另一項(xiàng)納入40～65歲慢性HBV感染者的研究［45］，發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、高甘油三酯等代謝危險(xiǎn)因素影響時(shí)，有3個(gè)及以上代謝危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，糖尿病與慢性HBV感染遠(yuǎn)期HCC發(fā)生率增加密切相關(guān)［46］。

5 結(jié)論

慢性HBV感染與代謝障礙密切相關(guān)，合并NAFLD或其他MD會(huì)增加HBV感染者肝纖維化、肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，其中機(jī)制目前尚不清楚。未來(lái)需要更多研究進(jìn)一步闡明相關(guān)機(jī)制，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)措施，減少其相關(guān)終末肝病的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，為臨床診療提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃嬌鳳負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；鄭琦負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修改及審閱論文。