溫淑芳 魏榮榮 李浩然 劉毅

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)作為一種胞內(nèi)病原體,主要通過(guò)飛沫傳播侵入人體引起結(jié)核病[1]。據(jù)最新的WHO報(bào)道指出,2022年全球結(jié)核病死亡數(shù)為130萬(wàn)例,是僅次于新型冠狀病毒感染的世界第二大單一傳染源死因[2]。全球約有1060萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者,130萬(wàn)例死于結(jié)核病,但長(zhǎng)期的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),僅5%～10%的MTB感染者會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者,在大多數(shù)情況下,受感染的個(gè)體在其整個(gè)生命過(guò)程中都保持健康即維持結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)狀態(tài)[3]。當(dāng)患者免疫功能低下時(shí),可能會(huì)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病。

在抗MTB感染中,許多細(xì)胞及細(xì)胞因子發(fā)揮關(guān)鍵作用。其中包括免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞等[4]。其中,T淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞[5],直接參與MTB感染宿主機(jī)體的免疫防御。T淋巴細(xì)胞先分化為CD4和CD8雙陽(yáng)性T細(xì)胞(double positive cell,DP),即CD4+和CD8+T細(xì)胞。DP細(xì)胞分別經(jīng)歷陽(yáng)性選擇和陰性選擇階段,獲取主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)限制性識(shí)別能力和對(duì)自身抗原的耐受性發(fā)育為表面標(biāo)志為CD4或CD8的單陽(yáng)性T細(xì)胞(single positive cell,SP)[6],成為具有免疫活性的T細(xì)胞。筆者對(duì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在抗MTB感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行分析,旨在探索抗MTB感染的免疫清除作用,為結(jié)核病的診斷和治療提供借鑒。

CD4+T細(xì)胞在MTB感染免疫應(yīng)答中的作用

MTB通過(guò)呼吸道進(jìn)入機(jī)體后首先被巨噬細(xì)胞吞噬,從而刺激T細(xì)胞增殖和活化,其中CD4+T細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞[7],有研究也證實(shí)了其在抗MTB感染免疫應(yīng)答中所起的核心作用[8]。CD4+T細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(Th)1、Th2、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Treg)等細(xì)胞亞群[9]。各類CD4+T細(xì)胞通過(guò)分泌γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的細(xì)胞活性,從而參與MTB的清除[10]。目前,針對(duì)CD4+T細(xì)胞的研究更多關(guān)注其在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用。Künzli和Masopust[11]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT)對(duì)血液樣本中CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ進(jìn)行檢測(cè),使用“天花疫苗”衍生的重疊肽進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示,在接種疫苗75年后記憶性CD4+T細(xì)胞仍可以被檢測(cè)到。由此可見(jiàn),記憶性CD4+T細(xì)胞在抗MTB感染中的作用至關(guān)重要。

一、CD4+T細(xì)胞在MTB感染促炎機(jī)制中的作用

Th細(xì)胞表面均表達(dá)CD4分子,當(dāng)機(jī)體感染MTB時(shí),將誘導(dǎo)未接受抗原刺激的初始CD4+T細(xì)胞(Th0)分化為Th1[12]。Th1通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫,活化巨噬細(xì)胞及吞噬存在于巨噬細(xì)胞囊泡中的MTB。IFN-γ和TNF-α與肺泡巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合后,通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá),增強(qiáng)抗原呈遞能力,促進(jìn)對(duì)MTB的殺傷作用。此外,IFN-γ、白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)還可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷能力發(fā)揮抗MTB的作用[13]。因此,細(xì)胞因子IFN-γ在抗MTB感染免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

有研究表明,機(jī)體抗MTB感染并非僅依賴IFN-γ[14]。當(dāng)機(jī)體感染MTB或出現(xiàn)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)和IL-6時(shí),將誘導(dǎo)Th0分化為Th17。Th17分泌的細(xì)胞因子IL-17和IL-22有強(qiáng)促炎、殺傷MTB的作用[15]。有研究表明,IL-17作為一種炎性細(xì)胞因子,在抵抗MTB菌株毒力中發(fā)揮重要作用[15]。研究人員使用不同的MTB菌株感染小鼠,其中包括實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv和高毒力菌株HN878,再進(jìn)一步通過(guò)比較IL-17缺陷小鼠和野生型小鼠的感染結(jié)果,從而發(fā)現(xiàn)IL-17對(duì)于機(jī)體抗高毒力菌株HN878感染早期保護(hù)性免疫起重要作用。可見(jiàn),Th17在抗MTB感染的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

此外,近期Van Dis等[16]利用從感染小鼠肺部分離的CD4+T細(xì)胞來(lái)研究抗MTB感染的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),即使在缺乏IFN-γ的情況下,CD4+T細(xì)胞也能驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞活化并控制感染。但是,這種不依賴IFN-γ的免疫應(yīng)答被低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的激活所控制。進(jìn)一步探明了CD4+T細(xì)胞的抑炎機(jī)制網(wǎng)絡(luò)。

綜上所述,MTB特異性Th1主要通過(guò)分泌IFN-γ來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng),并激活巨噬細(xì)胞抗MTB,進(jìn)一步通過(guò)肉芽腫的形成從而加強(qiáng)MTB的清除及遏制結(jié)核病的發(fā)展[17]。此外,近年來(lái)也有來(lái)自非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究證據(jù)表明,Th1和Th17細(xì)胞不僅與MTB感染的促炎機(jī)制有關(guān),可能還與抑炎機(jī)制相關(guān)[18]。

二、CD4+T細(xì)胞在MTB感染抑炎機(jī)制中的作用

1.Treg在MTB感染中的抑炎作用:CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞又被稱為免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[19]。Treg主要通過(guò)兩種方式參與MTB感染抑炎機(jī)制:(1)直接接觸抑制效應(yīng)細(xì)胞的活化;(2)分泌TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子抑制機(jī)體免疫應(yīng)答[20]。機(jī)體感染MTB后將激活Treg,抑制炎癥、限制組織損傷[21]。Treg與效應(yīng)T細(xì)胞之間的平衡對(duì)疾病的進(jìn)展非常重要,過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)或組織損傷,而過(guò)強(qiáng)的Treg應(yīng)答則會(huì)下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞免疫應(yīng)答水平,導(dǎo)致MTB免疫逃逸并大量增殖[22]。

人體感染MTB后,患者外周血和病灶中的CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加,同時(shí)Foxp3、IL-10 和TGF-β1表達(dá)增高,后兩者的高度表達(dá)可以間接抑制IFN-γ介導(dǎo)的殺傷作用[23]。另外,Treg細(xì)胞還可以通過(guò)程序性死亡受體-1(programmed cell death protein 1,PD-1)途徑抑制IFN-γ的產(chǎn)生,IFN-γ的減少將影響到巨噬細(xì)胞的激活,減弱機(jī)體清除MTB的能力[17]。

綜上,Treg細(xì)胞在抗MTB感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步的研究應(yīng)當(dāng)注重于抑炎機(jī)制中Treg與促炎機(jī)制中尤其是與Th17之間的平衡關(guān)系。Treg和Th17分別通過(guò)分泌IL-10和IL-17介導(dǎo)機(jī)體免疫抑制和炎癥反應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn),Treg/IL-17比值失衡會(huì)造成機(jī)體的免疫功能異常,炎癥反應(yīng)減弱或持續(xù),進(jìn)而導(dǎo)致肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展[24]。此外,李威等[25]研究發(fā)現(xiàn),MTB感染機(jī)體后,分泌IL-17的同時(shí)體內(nèi)Treg比例將降低。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)LTBI者Treg/IL-17比值降低,而活動(dòng)性結(jié)核病患者Treg/IL-17比值明顯升高。通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線分析,外周血Treg/IL-17比值預(yù)測(cè)活動(dòng)性結(jié)核病患者的曲線下面積為0.925,最佳截?cái)嘀禐?.821時(shí),敏感度為97%,特異度為90%,提示Treg/IL-17比值對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此,調(diào)節(jié)抑炎和促炎兩種免疫反應(yīng)之間的平衡,有助于推動(dòng)Treg細(xì)胞在MTB感染免疫機(jī)制中的研究,這也將有望為結(jié)核病提供新的免疫治療思路[17]。

2.共抑制分子在MTB感染中的抑炎作用:有研究表明,某些細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β以及共抑制分子參與到抗MTB感染免疫應(yīng)答中,不僅Treg在MTB感染抑炎機(jī)制中發(fā)揮作用,共抑制分子等在機(jī)體MTB感染抑炎機(jī)制中同樣至關(guān)重要[26-27]。

MTB感染后,肺泡巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞在共信號(hào)分子配體和受體的相互作用下,介導(dǎo)共刺激或共抑制信號(hào)[28]。一方面,由共刺激分子介導(dǎo)的共刺激信號(hào)能夠保證T細(xì)胞的充分與有效活化。另一方面,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)、PD-1等共抑制分子介導(dǎo)的共抑制信號(hào)能夠抑制T細(xì)胞的過(guò)度活化與增殖[29],從而在維持適度免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。其中,共抑制分子PD-1在活化的CD4+T細(xì)胞上高度表達(dá),其在MTB感染抑炎機(jī)制中發(fā)揮尤為重要的作用[30]。

Tezera等[31]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)研究PD-1在MTB感染中的作用,研究發(fā)現(xiàn)與野生型對(duì)照小鼠相比,PD-1缺陷的實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率明顯降低,肺內(nèi)MTB的增殖明顯增強(qiáng)。研究人員還進(jìn)一步通過(guò)氣溶膠感染PD-1缺陷小鼠,結(jié)果同樣表明PD-1缺陷小鼠肺部炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng),肺內(nèi)菌落形成單位(colony forming units,CFU)增加及小鼠存活率明顯降低。因此,PD-1途徑是控制肺部MTB感染所必需的。

Ogishi等[32]對(duì)1例死于遺傳性PD-1缺陷的結(jié)核病患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在MTB刺激下該患者的淋巴細(xì)胞僅產(chǎn)生少量IFN-γ,流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,PD-1缺陷患者中γδT細(xì)胞表面表達(dá)TCRγδ的Vδ2T亞型T細(xì)胞(Vδ2γδT)、黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞亞群的IFN-γ產(chǎn)生都存在缺陷。此外,與健康對(duì)照組的細(xì)胞相比,患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)和植物血凝素(phytohaemagglutinin,PHA)誘導(dǎo)活化的原始細(xì)胞經(jīng)抗CD3/CD28抗體耦合珠刺激后產(chǎn)生的IFN-γ更少。因此,IFN-γ產(chǎn)生受損可能是PD-1缺乏患者容易感染MTB的原因。

此外,Liu等[33]認(rèn)為與簡(jiǎn)單產(chǎn)生大量短壽命效應(yīng)T細(xì)胞的疫苗相比,具有PD-1抗原特異性CD4+T細(xì)胞的疫苗能夠誘導(dǎo)特異性CD4+T細(xì)胞成為具有自我更新潛力的細(xì)胞,這可能將增強(qiáng)疫苗的長(zhǎng)期保護(hù)作用。由此可見(jiàn),PD-1在控制MTB感染中具有不可或缺的作用,為PD-1缺陷結(jié)核病患者的診斷和治療提供潛在可操作的分子靶點(diǎn)。

CD8+T細(xì)胞在MTB感染免疫應(yīng)答中的作用

盡管各類研究已證實(shí)CD4+T細(xì)胞在抗MTB感染中發(fā)揮了核心作用[34],但大量的小鼠結(jié)核病模型的研究結(jié)果表明,CD8+T細(xì)胞對(duì)于機(jī)體抗MTB感染也具有保護(hù)作用[7]。Cai等[35]研究發(fā)現(xiàn),CD4+和CD8+T細(xì)胞對(duì)機(jī)體抗MTB感染具有不同的效應(yīng)功能。CD8+T細(xì)胞能夠識(shí)別短肽、非肽類抗原,具有殺傷胞內(nèi)病原體的能力[34]。MTB特異性CD8+T細(xì)胞能夠?qū)Ρ籑TB感染的靶細(xì)胞產(chǎn)生溶細(xì)胞效應(yīng)[36],其能夠通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子,凋亡相關(guān)因子配體(factor-related apoptosis ligand,FasL)和Fas受體之間的相互作用及通過(guò)分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素從而誘導(dǎo)MTB的凋亡[9]。

記憶性CD8+T細(xì)胞是機(jī)體清除胞內(nèi)MTB的重要組分,其特點(diǎn)是能夠長(zhǎng)期存活,并能夠在MTB再刺激后快速大量增殖[37]。記憶性CD8+T細(xì)胞可以在表型、定位和功能上發(fā)生變化,從而快速保護(hù)宿主。CD8+T細(xì)胞具有提供廣泛反應(yīng)性保護(hù)的潛力,可以抵抗表面蛋白迅速突變的病毒,在機(jī)體抗MTB感染中發(fā)揮重要作用[38]。

一、CD8+T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子及通過(guò)凋亡相關(guān)因子受體-配體(Fas-FasL)相互作用參與MTB感染免疫應(yīng)答

當(dāng)機(jī)體感染MTB后,肺泡巨噬細(xì)胞可將MTB的降解肽段和脂蛋白抗原提呈給CD8+T淋巴細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞被激活后釋放IFN-γ、TNF-α、IL-2等,進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)胞內(nèi)的MTB[39]。其中,IFN-γ的主要效應(yīng)是活化MTB感染的巨噬細(xì)胞,但也有研究發(fā)現(xiàn),并非所有的MTB特異性CD8+T細(xì)胞都能產(chǎn)生IFN-γ,其細(xì)胞功能之間可能存在不一致性[40]。另外,也有研究證實(shí),當(dāng)使用四聚體技術(shù)計(jì)數(shù)單一肽段抗原特異性的CD8+T細(xì)胞時(shí),這種細(xì)胞之間的不一致性尤為明顯[41]。

此外,CD8+T細(xì)胞可通過(guò)Fas-FasL共刺激分子相互作用參與MTB感染的免疫應(yīng)答。MTB特異性CD8+T細(xì)胞上的FasL與靶細(xì)胞上的Fas相互作用,使MTB從肺泡巨噬細(xì)胞中釋放出來(lái),然后再被鄰近激活的肺泡巨噬細(xì)胞吞噬殺滅[42],從而殺滅MTB,誘導(dǎo)凋亡。

二、CD8+T細(xì)胞通過(guò)穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素參與MTB感染免疫應(yīng)答

CD8+T細(xì)胞的殺傷機(jī)制通常依賴于穿孔素的產(chǎn)生,有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)機(jī)體感染MTB后,CD8+T細(xì)胞穿孔素和顆粒酶的表達(dá)將上調(diào)[43]。一方面,穿孔素能夠作為將其他蛋白質(zhì)輸送到靶細(xì)胞的通道。另一方面,穿孔素還能夠溶解已發(fā)生MTB感染的巨噬細(xì)胞。同時(shí),CD8+T細(xì)胞能夠表達(dá)顆粒酶,當(dāng)CD8+T細(xì)胞與靶細(xì)胞結(jié)合時(shí),這些顆粒酶將通過(guò)穿孔素運(yùn)送至靶細(xì)胞。此外,Lin和Flynn[44]認(rèn)為由于實(shí)驗(yàn)小鼠中缺乏穿孔素,所以想要進(jìn)一步探索CD8+T細(xì)胞功能與穿孔素的關(guān)系將具有一定的挑戰(zhàn)性。

有研究發(fā)現(xiàn),與小鼠不同的是,人類和獼猴的肉芽腫中的CD8+T細(xì)胞能夠表達(dá)另一種重要的細(xì)胞溶解蛋白即顆粒溶素[44]。顆粒溶素能夠破壞細(xì)胞壁并擾亂MTB中的脂質(zhì)代謝,但目前研究對(duì)于顆粒溶素在細(xì)胞介導(dǎo)的抗MTB感染免疫中的作用尚未完全了解[45]?？偟膩?lái)說(shuō),顆粒酶、顆粒溶解素利用穿孔素在靶細(xì)胞中形成的通道使蛋白酶進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi),從而導(dǎo)致MTB感染的巨噬細(xì)胞被溶解,這主要是通過(guò)顆粒胞吐作用途徑使已感染MTB的巨噬細(xì)胞凋亡[42]。

三、NK樣CD8+γδT細(xì)胞在MTB感染免疫應(yīng)答中的作用

MTB感染后,外周血中的γδT細(xì)胞比例大幅度升高,γδT細(xì)胞被激活后釋放大量的IFN-γ、IL-2、穿孔素和色氨酸酯酶,從而激活巨噬細(xì)胞并溶解MTB感染的細(xì)胞[42]。近期,Lin和Flynn[44]對(duì)一群來(lái)自南非的青少年的外周血中的γδT細(xì)胞進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)特的γδT細(xì)胞亞群,即CD8+γδT細(xì)胞。

CD8+γδT細(xì)胞表面有兩個(gè)經(jīng)典髓系細(xì)胞標(biāo)志物CD11c和CD70,這兩個(gè)標(biāo)志物在αβT細(xì)胞上的表達(dá)與抗原驅(qū)動(dòng)反應(yīng)和慢性免疫激活有關(guān)[46]。在CD8+γδT細(xì)胞中,CD11c的表達(dá)和功能可能與其在黏膜和表皮這樣的組織中的定位和遷移有關(guān)。CD11c同時(shí)也參與調(diào)節(jié)γδT細(xì)胞與其他細(xì)胞(如抗原呈遞細(xì)胞)的相互作用,影響抗原識(shí)別和免疫反應(yīng)的效率[47]。另外,CD70在CD8+γδT細(xì)胞上的作用可能與在CD8+αβT細(xì)胞上類似,即通過(guò)與CD27的相互作用促進(jìn)細(xì)胞的活化、增殖和功能[48]。然而,CD11c和CD70更具體的作用機(jī)制及區(qū)別尚不清楚,仍需要更進(jìn)一步的探索。有研究發(fā)現(xiàn),MTB感染中的CD8+γδ T細(xì)胞反應(yīng)類似于在巨細(xì)胞病毒和其他一些病毒感染中的“記憶膨脹”現(xiàn)象,即CD8+γδT細(xì)胞具有強(qiáng)大的效應(yīng)功能和克隆擴(kuò)張的能力,其甚至在T細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生后仍然持續(xù)[44]。

CD8+γδT細(xì)胞與NK細(xì)胞一樣,可以產(chǎn)生CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。研究人員將其稱為NK樣CD8+γδT細(xì)胞,這類細(xì)胞在MTB感染中能夠通過(guò)不同途徑產(chǎn)生細(xì)胞因子參與免疫應(yīng)答。NK樣CD8+γδT細(xì)胞的增加伴隨著CD8-γδT細(xì)胞頻率的降低。與CD8-γδT細(xì)胞相比,CD8+γδT細(xì)胞表達(dá)CD16、顆粒酶和穿孔素的水平明顯升高,通過(guò)CD16介導(dǎo)的細(xì)胞毒性功能也明顯增強(qiáng)[49]。

CD4+T細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞的促進(jìn)作用

Lu 等[38]研究發(fā)現(xiàn),CD8+T細(xì)胞能夠獨(dú)立參與機(jī)體免疫應(yīng)答,在缺乏CD4+T細(xì)胞的情況下,由CD8+T細(xì)胞參與的抗MTB感染免疫應(yīng)答并沒(méi)有明顯延遲。此外,研究人員對(duì)MTB感染8周后的實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行RNA測(cè)序。結(jié)果表明,在MTB感染期間,CD4+T細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α,且增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞毒性。同時(shí),CD4+T細(xì)胞能夠促進(jìn)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2,IL-2和IL-21又能夠保證CD8+T細(xì)胞的存活。

此外,Sun和Bevan[50]研究發(fā)現(xiàn),CD4+T細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用,其主要機(jī)制是通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)的“許可”作用。首先,通過(guò)DC和CD4+T細(xì)胞之間的CD40∶CD40L相互作用介導(dǎo),從而允許DC的功能成熟。由此,CD4+T細(xì)胞能夠增加DC的抗原呈遞和共刺激能力,即“許可”作用。獲得“許可”的DC即可以與CD8+T細(xì)胞相互作用并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的原發(fā)性反應(yīng)。另外,在某些情況下,CD40∶CD40L相互作用也可以直接發(fā)生在CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞之間。由此,CD4+T細(xì)胞在CD8+T細(xì)胞的分化中至關(guān)重要。

綜上,CD4+T細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞具有促進(jìn)作用。但是,研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)很難將CD4+T細(xì)胞的輔助作用與其對(duì)CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)作用分開(kāi)[38],所以,CD4+T細(xì)胞是否有助于CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)更大的免疫應(yīng)答目前尚無(wú)定論,而CD8+T細(xì)胞對(duì)CD4+T細(xì)胞是否有平衡作用也仍需進(jìn)一步研究。

總結(jié)和展望

近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者在抗MTB感染免疫應(yīng)答機(jī)制上展開(kāi)了多角度、多維度的探討和研究,基本確定了CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞分別通過(guò)不同效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)在MTB感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。一方面,CD4+T細(xì)胞對(duì)于機(jī)體抗MTB免疫應(yīng)答與抑制機(jī)體免疫應(yīng)答之間的平衡至關(guān)重要。其中,Th1、Th17在抗MTB感染中發(fā)揮促炎作用,Treg和共抑制分子等在抗MTB感染中發(fā)揮抑炎作用。另一方面,CD8+T細(xì)胞在抗MTB感染中的作用也不容忽視,其中NK樣CD8+γδT細(xì)胞發(fā)揮至關(guān)重要的作用,其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

有關(guān)各類細(xì)胞在結(jié)核病免疫應(yīng)答中作用及功能的研究不應(yīng)是孤立的,應(yīng)綜合代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等不同學(xué)科、多種技術(shù)手段加以綜合分析,以獲得更全面、客觀的信息。在未來(lái)的研究中更應(yīng)深入理解MTB誘導(dǎo)的免疫功能具體特征及機(jī)制,對(duì)于結(jié)核病的早期診斷、有效免疫干預(yù)、預(yù)后判斷及新型抗結(jié)核疫苗的設(shè)計(jì)都至關(guān)重要。當(dāng)然,目前對(duì)于CD4+和CD8+T細(xì)胞在結(jié)核病免疫應(yīng)答機(jī)制的研究存在一定局限性,未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步對(duì)機(jī)體抗MTB感染的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制展開(kāi)深入研究,將對(duì)結(jié)核病的診斷和治療具有極其重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)溫淑芳:起草文章、文稿修改;魏榮榮:文獻(xiàn)查詢和匯總;李浩然:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱;劉毅:文章設(shè)計(jì)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)