鄭月,馬運(yùn)婷,沙立輝,趙曉瑩,趙新湘

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種常染色體顯性遺傳心肌病,是35歲以下成人心臟猝死(sudden cardiac death,SCD)最常見的原因[1]。據(jù)2021年《Lancet》發(fā)布的HCM臨床管理指南,全球人口中,HCM發(fā)病率約為0.2%～0.5%[2]。在我國,經(jīng)年齡、性別校正后的患病率為萬分之八,估計我國成人HCM患者超過100萬[1]。HCM的特點(diǎn)為左室壁厚度增加,不能用異常負(fù)荷解釋(如高血壓或主動脈瓣狹窄)[2]。HCM常累及室間隔,表現(xiàn)為室壁非對稱性增厚,心腔縮小,其病理特征為心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。HCM患者輕者可無任何癥狀,重者可出現(xiàn)勞力性呼吸困難、暈厥、心力衰竭甚至SCD。目前已出現(xiàn)多種方式治療HCM,如藥物治療(常用為β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑)、介入手術(shù)(經(jīng)皮室間隔消融術(shù))、外科手術(shù)(室間隔心肌切除術(shù))以及植入式心率轉(zhuǎn)復(fù)除顫器 (implantable cardioverter defibrillator,ICD)植入治療,但上述方式無一能徹底治愈HCM。HCM患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍不理想,其根本原因是主要心臟不良事件(major adverse cardiac events,MACE)的高發(fā)生率及缺乏準(zhǔn)確的指標(biāo)對MACE的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行評估。本文就目前國內(nèi)外有關(guān)心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)參數(shù)及相關(guān)紋理分析預(yù)測MACE發(fā)生風(fēng)險的研究進(jìn)行綜述,旨在對HCM的危險分層提供一定的建議和參考,從而及時干預(yù)并改善預(yù)后。

HCM經(jīng)典SCD危險分層指南

MACE主要包括:SCD、植入ICD、惡性心律失常、栓塞性卒中、植入心臟起搏器、心衰、心臟移植等。SCD是HCM患者最嚴(yán)重的后果,而植入ICD是目前減少SCD風(fēng)險最有效的措施。因此,臨床上需要評估SCD的發(fā)生風(fēng)險,進(jìn)一步評估、指導(dǎo)ICD的應(yīng)用。目前,對HCM患者SCD危險分層指南有2014年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology,ESC)提出的5年HCM Risk-SCD風(fēng)險模型和2020年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(American College of Cardiology/American Heart Association,ACC/AHA)提出的7種SCD臨床危險因素[3-4]。兩者共同納入的主要危險因素包括:SCD家族史、最大室壁厚度≥30 mm、非持續(xù)性室性心動過速、不明原因的暈厥。此外, ESC指南將年齡、左房內(nèi)徑、左室流出道梗阻、運(yùn)動血壓反應(yīng)納入SCD風(fēng)險評估,而 ACC/AHA指南將左室收縮功能障礙、左室心尖室壁瘤、(延遲釓強(qiáng)化質(zhì)量/左室質(zhì)量)%>15%納入風(fēng)險評估。由于兩種指南評估的主要危險因素不全相同,會導(dǎo)致同一患者SCD風(fēng)險等級存在差異。且最近的一項(xiàng)包含784例HCM的大樣本研究表明[5],ESC提出的5年HCM Risk-SCD風(fēng)險模型敏感性較低,而ACC/AHA提出的SCD風(fēng)險分層的7種臨床因素的特異性較低。因此,現(xiàn)有的SCD風(fēng)險分層指南不能很好的預(yù)測遠(yuǎn)期發(fā)生MACE的概率,臨床醫(yī)生制定正確的治療策略仍具有極大的挑戰(zhàn)性。

CMR獲得的心臟結(jié)構(gòu)、組織特征參數(shù)與MACE

1．常規(guī)電影序列

既往研究發(fā)現(xiàn),左房內(nèi)徑[6]、最大室壁厚度[7]和左室心尖室壁瘤[8]已確定為HCM患者預(yù)后不良的的危險因素,并已納入SCD危險分層[3-4]。近年來,有關(guān)右房室、二尖瓣環(huán)平面收縮偏移(mitral annular plane systolic excursions,MAPSE)、三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移(tricuspid annular plane systolic excursions,TAPSE)與HCM預(yù)后的研究取得一定的成果。Doesch等[9]將HCM患者分為房顫組(包括最初診斷時出現(xiàn)房顫和隨訪期間出現(xiàn)房顫)和竇性心率組,與健康對照組相比,竇性心率組MAPSE減少,而房顫組則TAPSE減少和右心房擴(kuò)張。受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析顯示,TAPSE、右心房直徑和MAPSE對存在房顫風(fēng)險的患者有良好的預(yù)測能力,提示可作為HCM患者發(fā)生房顫風(fēng)險的標(biāo)志物。Dong等[10]研究發(fā)現(xiàn),與無嚴(yán)重右心室肥厚的HCM患者相比,合并嚴(yán)重右心室肥厚的患者有更嚴(yán)重的臨床癥狀和更高的紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA) 心功能分級,并且有更差的臨床隨訪結(jié)果。Zhang等[11]對893例HCM進(jìn)行隨訪研究,并將存在右心室肥厚、梗阻或延遲強(qiáng)化之一定為右心室受累,發(fā)現(xiàn)右心室受累是HCM患者心血管死亡、全因死亡、心衰相關(guān)死亡的獨(dú)立危險因素。

2．釓延遲強(qiáng)化

心肌纖維化是HCM的病理特征之一,也是發(fā)生心律失常甚至SCD的重要病理基礎(chǔ)。根據(jù)不同病因及病理特征改變,心肌纖維化分為替代性纖維化、反應(yīng)性纖維化和浸潤性纖維化。HCM是替代性纖維化的常見疾病之一,其原因可能與小血管缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡并最終以間質(zhì)纖維增生修復(fù)有關(guān),也有研究提到可能與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積有關(guān)[12]。心臟磁共振延遲釓強(qiáng)化(cardiac magnetic resonance late gadolinium enhancement,CMR-LGE)是檢測心肌纖維化的有效手段。HCM患者中LGE的平均報告率為65%,但可能存在于高達(dá)86%的患者中[13]。研究證實(shí),CMR-LGE檢測的心肌纖維化是HCM患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Doesch等[14]利用5年HCM Risk-SCD模型對149例患者進(jìn)行風(fēng)險評估發(fā)現(xiàn),LGE%≥20%的患者有很高的MACE發(fā)生率,而LGE%<20%的患者,盡管SCD風(fēng)險評分≥6%(高危),但MACE發(fā)生率很低。不同類型的心肌病存在一定的LGE分布特征,HCM患者心肌強(qiáng)化區(qū)域常位于肥厚節(jié)段的心肌中層,以室間隔和右室插入點(diǎn)多見,表現(xiàn)為點(diǎn)狀、片狀或團(tuán)狀強(qiáng)化。基于此,Li等[15]對HCM患者LGE強(qiáng)化位置和預(yù)后關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)LGE位于室間隔外的患者的全因死亡率、心血管死亡率、心臟移植和SCD顯著高于LGE位于室間隔的患者,多因素Cox回歸分析顯示,LGE位于室間隔外是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。以上研究顯示,LGE的存在、程度及分布位置是獨(dú)立于常規(guī)危險因素的重要預(yù)測指標(biāo),可為HCM患者M(jìn)ACE風(fēng)險評估提供一定的增量價值。

3．心肌應(yīng)變

CMR特征追蹤(cardiovascular magnetic resonance feature tracking,CMR-FT) 技術(shù)基于常規(guī)電影序列,可以自動追蹤心動周期中心內(nèi)膜及心外膜上體素的相對運(yùn)動與位移,評價心肌在張力作用下的形變能力。與左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)相比,CMR-FT可以評價局部心肌的運(yùn)動及舒張早期功能的變化,對于射血分?jǐn)?shù)保留的HCM患者心功能的評價亦具有明顯的優(yōu)勢。通過CMR-FT反應(yīng)的心肌應(yīng)變和HCM患者預(yù)后有一定的關(guān)系。Negri等[16]研究發(fā)現(xiàn),在所有的應(yīng)變參數(shù)中,整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)是HCM患者終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子,將GLS添加到其常規(guī)包含臨床、影像危險因子的預(yù)測模型中,其C-統(tǒng)計量從0.48升至0.65。與GLS相關(guān)的峰值舒張期應(yīng)變率(peak diastolic strain rate,PDSR)也是預(yù)測HCM患者不良結(jié)局的一種新的、易于獲得的標(biāo)志物,有利于風(fēng)險分層[17]。另一項(xiàng)研究顯示,整體徑向收縮期應(yīng)變率值<1.4/s和整體徑向舒張期應(yīng)變率值≥1.38/s與隨訪時的臨床事件獨(dú)立相關(guān)[18]。心肌纖維化是引起心肌運(yùn)動異常的重要原因之一,且CMR-FT檢測心肌運(yùn)動功能的改變非常敏感,因此具有間接反應(yīng)纖維化的價值。有研究者將HCM隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組,發(fā)現(xiàn)CMR-FT衍生的節(jié)段周向應(yīng)變(segmental circumferential strain,SCS)可將兩組中有無LGE鑒別出來,原因可能是HCM心肌纖維化通常位于心肌中層,而周向應(yīng)變主要由心肌中部的心肌周纖維產(chǎn)生[19]。另一項(xiàng)研究顯示,室間隔的GLS和梗阻型HCM組織學(xué)上的心肌纖維化及室性心律失常獨(dú)立相關(guān)[20]。因此,不管是心肌運(yùn)動還是心肌纖維化,CMR-FT都能很準(zhǔn)確地監(jiān)測HCM患者的疾病進(jìn)展,為預(yù)后評價提供參考。

4．T1-mapping、ECV

HCM患者中局灶和彌漫性心肌纖維化常共同存在。LGE對局灶性纖維化敏感,在彌漫性心肌纖維化中,由于缺乏對比,其診斷效能不佳。縱向弛豫時間定量(T1-mapping)技術(shù)無需以正常心肌作為對比,可測得一定場強(qiáng)下的心肌T1值,反映彌漫纖維化過程中的不良心肌組織重構(gòu)。按照是否注入對比劑可測得初始T1(Native T1)值和增強(qiáng)后T1(Enhanced T1)值,但Enhanced T1值易受多種因素(如給藥劑量、延遲強(qiáng)化時間等)影響,其穩(wěn)定性和可重復(fù)性遜色于Native T1值,因此臨床診斷工作時多使用Native T1值[21]。測得Native T1值和Enhanced T1值后結(jié)合紅細(xì)胞壓積,可計算得到細(xì)胞外容積(extracellular volume,ECV)。HCM患者中,Native T1值和ECV值較正常人升高,值越大,提示心肌纖維化越重,且Native T1值和ECV值檢測的纖維化與組織學(xué)上的纖維化有良好的對應(yīng)關(guān)系[22-24]。此外,Native T1值和ECV值還與心肌肥厚相關(guān),并可將HCM與常見的引起左室心肌肥厚的疾病鑒別開,如心肌淀粉樣變性、高血壓心臟病等。近年來,Native T1值和ECV值也越來越多地用于預(yù)后評價。有研究者發(fā)現(xiàn),整體Native T1值與MACE獨(dú)立相關(guān),T1-mapping作為一種新的SCD風(fēng)險分層生物標(biāo)志物,有潛力成為當(dāng)前SCD風(fēng)險評估指南的補(bǔ)充[25]。Li等[26]研究顯示,ECV是評價HCM不良預(yù)后的強(qiáng)有力指標(biāo),且ECV每增加3%,主要終點(diǎn)發(fā)生的風(fēng)險將增加1.374倍。另一項(xiàng)研究顯示,當(dāng)平均ECV值>27%時,HCM患者發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險增加2倍,從而更易發(fā)生猝死[27]。Native T1值升高與心肌收縮功能受損有密切關(guān)系,而ECV與舒張功能障礙相關(guān),提示可通過監(jiān)測兩者值的改變?yōu)樾墓δ茉u價提供信息[22,27]。

5．T2-mapping、T2*-mapping和T2 BOLD

心肌水腫是HCM早期的病理特征,T2WI序列上信號強(qiáng)度可以反映由于微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致的心肌水腫改變[28]。高T2信號與標(biāo)志心肌損傷的高敏心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)相關(guān),提示在影像上高T2信號可作為心肌損傷的標(biāo)志物[29]。一項(xiàng)多中心研究顯示,伴有高T2信號的HCM患者SCD風(fēng)險分層更有可能位于中高危,且SCD預(yù)計發(fā)生率比無高T2信號的患者高1.5倍,但高T2信號相關(guān)的混雜因素較多,其單獨(dú)預(yù)測能力較低[30]。T2-mapping能定量測得不同心肌節(jié)段的T2值,可以更準(zhǔn)確、更直觀地反映心肌和間質(zhì)水含量的變化。T2值越大,心肌細(xì)胞水腫越嚴(yán)重。T2-mapping可在心臟形態(tài)和功能改變之前,定量發(fā)現(xiàn)異常的心肌組織重構(gòu),有利于HCM的早期診斷[28]。但有關(guān)T2值大小與預(yù)后的研究,尚未見文獻(xiàn)報道,其原因也可能是相關(guān)混雜因素較多,研究設(shè)計存在一定難度。

T2*-mapping是另一項(xiàng)表征心肌組織特征的技術(shù),反映組織本身及主磁場不均勻?qū)е碌臋M向磁化強(qiáng)度矢量的衰減,稱為T2*弛豫時間或T2*值。HCM患者由于微循環(huán)障礙,氧合血紅蛋白減少,脫氧血紅蛋白增加,脫氧血紅蛋白具有順磁性,從而降低T2*值。T2*降低可提示心肌缺血和心肌纖維化,并與心律失常具有一定的相關(guān)性[31-32]。新近出現(xiàn)的T2*血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)MRI技術(shù),可用于心肌的氧合評價,該值降低提示灌注不足,并與纖維化形成相關(guān),不利于HCM患者預(yù)后[13,33]。

基于CMR圖像獲得的紋理特征與MACE

心臟正常的收縮及舒張功能依賴于心肌細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)及排列順序。HCM患者心肌細(xì)胞肥大、畸形,心肌纖維排列紊亂,從而顯示出一定的異質(zhì)性。CMR作為常見的一種生物醫(yī)學(xué)成像方式,包含了反應(yīng)疾病特定過程和狀態(tài)的信息,但傳統(tǒng)的圖像分析方式無法識別、量化。近年來,基于MR圖像的紋理特征分析已成為研究熱點(diǎn),在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用價值已經(jīng)得到驗(yàn)證。紋理分析可以通過一定的算法從圖像中提取信息,呈現(xiàn)為定量的放射學(xué)特征,反映人眼無法識別的微小改變,從而提高診斷效能和預(yù)測價值。

1．基于電影序列的紋理特征分析

常規(guī)電影序列提供心臟形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征。紋理分析可將常規(guī)的電影圖像轉(zhuǎn)換為高維數(shù)據(jù),客觀、定量地描述組織水平上的心肌形態(tài)學(xué)特征?；陔娪靶蛄械挠跋窠M學(xué)特征差異有助于區(qū)分HCM患者LGE(+)和LGE(-)的心肌,識別無纖維化的患者,減少不必要的釓給藥[34]。關(guān)于電影序列獲取的紋理特征與HCM預(yù)后的研究,尚無文獻(xiàn)報道。

2．基于LGE的紋理特征分析

傳統(tǒng)的LGE通常以量和分布來診斷和預(yù)測疾病,紋理分析可提供纖維化的空間異質(zhì)性信息。Wang等[35]從LGE圖像中提取的放射組學(xué)特征LBP和Moment可反映瘢痕的異質(zhì)性,對識別SCD高危的HCM患者具有獨(dú)立的預(yù)測價值。Aquaro等[36]利用LGE紋理分析-色散映射方法,發(fā)現(xiàn)整體色散評分(global dispersion score,GDS)>0.86患者預(yù)后差于低GDS患者,其GDS>0.86對LGE%>15% HCM患者有附加預(yù)測作用,其5年SCD風(fēng)險從8%上升至34%,多因素分析顯示,GDS>0.86是心臟事件的唯一獨(dú)立預(yù)測因子,可以提供比LGE的存在和程度更好的危險分層。 Alis等[37]利用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的LGE紋理分析研究HCM患者的室性心律失常發(fā)現(xiàn),k-nearest-neighbors模型預(yù)測室性心律失常的敏感度和特異度可分別達(dá)到95.2%和93.0%。

3．基于T1-mapping、T1WI的紋理特征分析

不同心臟疾病之間、心臟疾病與健康人之間的T1值和ECV值可出現(xiàn)重疊,且T1值受設(shè)備、場強(qiáng)影響很難確定截斷值。因此,通過T1值和ECV值的大小診斷疾病表型有一定的難度。實(shí)際用到的T1值多為整體測量的平均值,大量反映疾病特征的信息未被利用。紋理分析允許對T1-mapping圖像中像素灰度水平的空間分布進(jìn)行量化分析,提供更多有用的信息。基于Native T1-mapping的紋理特征分析有利于HCM與其他心臟疾病的檢出和分類,且在描述心肌肥厚方面優(yōu)于傳統(tǒng)的Native T1值[38]。此外,通過對Native T1-mapping的紋理分析還能表征HCM與其他心臟疾病不同的纖維化模式[39]。Neisius等[40]對188例疑似或確診HCM患者研究時,驗(yàn)證了基于Native T1-mapping的紋理特征LRLGE-45°和LBP-22等能夠識別所有的LGE(+)患者和37%的LGE(-)患者,可用于篩查識別出避免使用釓劑的患者。

T1WI序列通常用于輔助其他序列對疾病進(jìn)行診斷。HCM患者心肌纖維化可在T1-mapping和LGE上發(fā)現(xiàn)異常,而在T1WI序列上單純通過視覺觀察和主觀分析無法識別。紋理分析有利于定量檢測心肌組織異常。研究顯示,基于T1WI獲得的四種紋理特征GLevNonU、WavEnLL、Fraction、 Sum Average在HCM和對照組間有差異,包含單參數(shù)GLevNonU的模型被證明是區(qū)分HCM患者和對照組的最佳模型,其敏感度、特異度分別為91%、93%[41]?；赥1-mapping、T1WI獲取的紋理特征是否可以預(yù)測HCM不良預(yù)后,尚未見文獻(xiàn)報道。

4．基于T2WI的紋理特征分析

T2WI序列顯示的信號強(qiáng)度差異和閾值設(shè)定有關(guān),高于閾值的心肌表現(xiàn)為高信號,而人眼識別高信號是主觀的,不是基于組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的。T2-mapping可量化心肌組織的T2值,但需要額外的掃描序列。Amano等[42]研究發(fā)現(xiàn),HCM患者中基于T2WI獲得的紋理特征GLevNonU、SumAverg和Energy明顯高于對照組,其中GLevNonU是HCM患者和對照組之間的最佳鑒別指標(biāo)。與HCM肥厚但無T2高信號和LGE的區(qū)域相比,T2異常高信號區(qū)域的GLevNonU明顯較小,而SumAverg、Energy和99%百分位數(shù)較大。GLevNonU主要反應(yīng)灰度的不均勻性,從而反映心肌的異質(zhì)性,而SumAverg主要反應(yīng)肥厚區(qū)域心肌含水量的變化。因此,基于T2WI序列的紋理分析可以反映HCM組織特征改變,有利于HCM的診斷和鑒別診斷。

HCM人群患病率高且存在SCD風(fēng)險,雖然已有ESC和ACC/AHA指南用于SCD識別,但多項(xiàng)研究指出指南的應(yīng)用價值有限。目前,CMR參數(shù)評價成為臨床診斷、治療參考和預(yù)后評估的重要組成部分。傳統(tǒng)的CMR圖像分析結(jié)果已經(jīng)成為臨床決策的參考,可提供心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能方面的信息,甚至在一定程度上反應(yīng)心肌病理生理改變,但其效能有限?；谟跋窠M學(xué)的圖像紋理分析正在成為一種趨勢,可提供更全面、更豐富的信息,提高CMR診斷和預(yù)測價值?；贚GE的圖像紋理分析特征可以反映瘢痕的異質(zhì)性,具有較LGE本身更好的預(yù)測效能,但仍需要使用對比劑。而HCM多為年輕人發(fā)病,隨訪過程中需要反復(fù)使用釓劑,會造成各系統(tǒng)異常釓劑聚集,對身體造成傷害[34,41]。雖然心臟電影、T1-mapping、T1WI、T2WI等序列無需注射對比劑,可進(jìn)行圖像紋理分析,但研究成果還處在HCM診斷、心肌組織特征的識別及表征層面,其預(yù)測價值還有待進(jìn)一步探索。

綜上,CMR傳統(tǒng)圖像分析手段和紋理分析各具優(yōu)缺點(diǎn),隨著CMR新技術(shù)的發(fā)展與成熟,兩者結(jié)合是必然的發(fā)展趨勢,且將在HCM危險分層和預(yù)后評估方面發(fā)揮越來越重要的作用。