2024年1月22日，《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）在線刊登了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院徐平龍教授、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院沈承勇教授、科創(chuàng)中心李欣然研究員的合作成果“Innate immune sensing of lysosomal dysfunction drives multiple lysosomal storage disorders”（DOI：10.1038/s41556-023-01339-x）。研究聚焦環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）天然免疫機(jī)制在識(shí)別和應(yīng)答溶酶體損傷中的核心功能，鑒定了神經(jīng)元中存在顯著激活的cGAS-STING 機(jī)制及其驅(qū)動(dòng)體內(nèi)神經(jīng)元死亡和神經(jīng)疾病發(fā)生的關(guān)鍵功能，揭示其驅(qū)動(dòng)多種溶酶體貯積癥（LSD）發(fā)病的機(jī)制，并提出了一種通用的治療LSD新策略。

研究人員在由HEXB、GLA、CTSD、NPC1和GBA等基因異常驅(qū)動(dòng)的多種LSD 神經(jīng)元中意外發(fā)現(xiàn)cGAS-STING 信號(hào)通路能夠顯著并持續(xù)激活。他們發(fā)現(xiàn)LSD 模型小鼠的神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中積累了大量雙鏈DNA，并伴隨著DNA 感受器cGAS 的出核以及高水平第二信使環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）的產(chǎn)生，從而顯著激活STING 通路。遺傳和體外模型證明神經(jīng)元STING 通路可導(dǎo)致神經(jīng)元大規(guī)模丟失。值得注意的是，多種干預(yù)神經(jīng)元cGAS-STING 通路的策略如全身性或神經(jīng)細(xì)胞譜系特異性的基因敲除cGAS 或STING 能顯著抑制LSD 模型小鼠神經(jīng)元死亡和神經(jīng)炎癥發(fā)生，有效改善模型小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙。此外，研究人員利用腺相關(guān)病毒載體在LSD 模型小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引入細(xì)胞質(zhì)定位的DNA外切酶，用以清除神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的雙鏈DNA。這一基因治療手段能顯著緩解多種LSD小鼠的疾病表現(xiàn)。

這些工作建立了溶酶體缺陷與天然免疫之間的關(guān)鍵聯(lián)系，并提出了由cGAS-STING 信號(hào)通路介導(dǎo)的損傷識(shí)別機(jī)制是多種LSD發(fā)病的共性機(jī)制。

論文第一作者為浙江大學(xué)王愛蓮博士、陳琛博士研究生。研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等支持。