劉芳鈺 ，冷錦紅

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

生活方式、飲食習(xí)慣改變及快節(jié)奏的社會模式，導(dǎo)致當(dāng)今社會肥胖發(fā)病率增加。肥胖患者脂肪含量的累積、脂肪細(xì)胞發(fā)生變化，為導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的重要危險因素。IR為肥胖與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）共同的病理基礎(chǔ)，肥胖在T2DM患者中占據(jù)較大比例。疾病早期患者血糖處于正常范圍，IR尚處于可逆轉(zhuǎn)階段。中醫(yī)“治未病”理論指導(dǎo)下改善IR，早期干預(yù)可減緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病前期發(fā)展至T2DM。

張志聰“中焦之氣……其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏肓豐滿”，表明脾胃中焦運化失司，在外表現(xiàn)為肥胖，在內(nèi)表現(xiàn)為痰濕、膏脂累積?！端貑枴て娌≌撈份d“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。嗜食肥甘厚味可引起濕熱蘊結(jié)于脾，中滿內(nèi)熱使脾胃氣機郁遏，發(fā)展為消渴[1]。飲食傷脾，脾失健運，精微物質(zhì)輸布障礙，聚而成濕、痰、膏脂等，與熱相搏結(jié)，造成濕熱困阻中焦，發(fā)展為肥胖與消渴病。

本文闡述機體處于肥胖狀態(tài)時中焦脾胃與脂肪組織細(xì)胞發(fā)生的病理改變及對IR 的影響，以及采用清熱利濕法治療肥胖型IR 患者的療效，為相關(guān)研究提供參考。

1 胰島素抵抗概述

IR指發(fā)生生物效應(yīng)時，一定劑量胰島素產(chǎn)生比預(yù)測的正常生物效果低，即器官和組織降低了胰島素的敏感性和反應(yīng)性，使胰島素促進(jìn)攝入葡萄糖的效率降低，身體代償性產(chǎn)生更多胰島素以維持血糖穩(wěn)定性。IR可由多種因素（如遺傳、飲食和環(huán)境）導(dǎo)致。IR主要發(fā)生在外周組織（肌肉和脂肪）和肝臟中，脂肪是周圍效應(yīng)的主要區(qū)域，通常是IR發(fā)生的初始部位。持續(xù)的IR可導(dǎo)致多種代謝疾病發(fā)生，改善IR首先應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)，如進(jìn)行飲食、運動的控制；藥物治療方面，西藥如二甲雙胍、羅格列酮、肌醇等有胰島素增敏的作用，但存在藥物靶點單一、不良反應(yīng)等問題。

2 脂肪組織改變與胰島素抵抗

2.1 肥胖患者脂肪組織細(xì)胞變化

脂肪組織是人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，脂肪組織主要包括以三酰甘油（TG）形式儲存能量的白色脂肪組織（WAT）和以三磷酸腺苷形式產(chǎn)熱耗能的棕色脂肪組織（BAT）。研究表明，WAT與BAT間存在米色脂肪組織，多為WAT在寒冷等條件刺激下生成，發(fā)揮BAT的作用釋放能量[2]。肥胖患者脂質(zhì)大量分布在白色脂肪細(xì)胞中，細(xì)胞體積增大，脂肪細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)增加，但在肥胖中以脂肪細(xì)胞肥大為主。肥大的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)如脂肪細(xì)胞因子、脂肪激素、代謝產(chǎn)物等。肥胖是由于體內(nèi)WAT與BAT失衡和各種物質(zhì)代謝紊亂引起。在外周組織可表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)脂肪組織攝取利用或儲存葡萄糖的能力減弱，發(fā)生IR。此外，脂肪細(xì)胞的變化與IR關(guān)系密切，可致多種代謝性疾病的發(fā)生，如肥胖、糖尿病、黑色棘皮病、多囊卵巢綜合征等。

肥胖導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生一系列形態(tài)與功能的變化，該過程被稱為脂肪組織重塑，包括脂肪細(xì)胞增生肥大、脂肪組織炎癥變化、脂肪組織特異的細(xì)胞因子分泌改變等。

2.2 脂肪細(xì)胞參與胰島素抵抗

2.2.1 促炎細(xì)胞因子

內(nèi)臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑可增加葡萄糖的利用效果，改善胰島素敏感性，其在肥胖大鼠和人群中含量較高，其濃度與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[3]。白脂素在IR時會出現(xiàn)病理性增高其濃度水平與IR指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)[4]。脂肪組織合成并分泌的瘦素與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相似，需與受體結(jié)合發(fā)揮正常作用，僅早期少部分肥胖兒童瘦素缺乏，多數(shù)肥胖患者表現(xiàn)為瘦素抵抗，即血清瘦素水平異常升高，但機體對其反應(yīng)敏感性降低，難以有效發(fā)揮瘦素降血糖、增加能量攝入等功能。高濃度瘦素長期刺激可導(dǎo)致胰島B細(xì)胞受體反應(yīng)性降低，瘦素對胰島素合成的抑制作用降低，胰島素分泌增加，引起高胰島素血癥和IR[5]。心血管活性多肽（Apelin）水平升高與T2DM和肥胖的發(fā)生相關(guān)[6]。Apelin濃度變化與胰島素水平互相影響[7]。Apelin可與瘦素、脂聯(lián)素共同調(diào)節(jié)糖、脂代謝和胰島素分泌。研究顯示，Apelin可減少體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、HOMA-IR[8]。肥大的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生更多的促炎因子，促炎因子中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可通過降低細(xì)胞膜上胰島素濃度、調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4），降低胰島素依賴的葡萄糖攝取，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）直接調(diào)控的下游靶蛋白GLUT4在IR時下調(diào)，引發(fā)脂肪IR[9]。研究顯示，肥胖時脂肪細(xì)胞分泌的趨化素（chemerin）增多，可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化成熟及脂代謝，引起chemerin更高水平表達(dá)，使脂肪細(xì)胞長期處于炎癥狀態(tài)[10]。

2.2.2 抑炎脂肪因子

胰島素敏感指數(shù)與脂聯(lián)素濃度呈正相關(guān)，脂肪體積擴大時脂聯(lián)素分泌將減少，使其改善IR作用降低。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）在肥胖人群血清中含量減少，SFRP5作為Wnt蛋白家族成員5a（Wnt5a）信號抑制劑，Wnt5a信號通路可促進(jìn)脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)，加重IR[11]。

除上述脂肪細(xì)胞因子變化外，其他途徑也可導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生IR。富鐵食物喂養(yǎng)下大鼠巨噬細(xì)胞胞外陷阱（METs）生成增加，可致脂肪組織炎癥和IR。脂肪組織釋放的瘦素和白細(xì)胞介素（IL）-6等均可刺激鐵調(diào)素合成，又可加劇鐵沉積，加重IR[12]。肥胖導(dǎo)致的TG、游離脂肪酸（FFA）過多，而FFA 增多還可致TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6等炎癥因子顯著增加，致IR發(fā)生，高TG血癥又可損害胰島B細(xì)胞正常功能，也可導(dǎo)致IR[13]。脂肪細(xì)胞肥大增生至一定范圍后可造成線粒體呼吸作用降低、氧化壓力增加，使脂肪細(xì)胞缺氧，從而激活低氧誘導(dǎo)因子1a（HIF-1a），而HIF-1a通過抑制血管生成因子表達(dá)，進(jìn)一步加重缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，最終誘導(dǎo)免疫細(xì)胞積聚、炎癥通路激活，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生[14]。

綜上，肥胖時脂肪細(xì)胞分泌抑炎因子減少、促炎脂肪因子增多，以及氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞浸潤等，造成細(xì)胞損傷、凋亡，加重IR，高胰島素血癥又可影響細(xì)胞因子分泌。

3 “脾主運化”與肥胖

脾將入于胃的水谷、水液進(jìn)行消化、吸收和轉(zhuǎn)運。此過程需與肝、胃等臟腑密切合作，脾升健則濁陰散，胃降則和?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》載“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精……”，朱丹溪云：“脾氣者，人身健運之陽氣……痰濁陰凝自散?！边^食肥甘厚膩可導(dǎo)致脾虛失運、精氣不散、水濕內(nèi)停，進(jìn)而膏脂堆積，若郁積日久可化熱，進(jìn)而出現(xiàn)濕熱、痰熱。脾主運化指脾將吸收后的水谷精微物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化、化生。通過氣化作用，將水谷精微化生為精、氣、血、津液等，多依賴陽氣的溫煦與氣化作用。若脾化失司、氣化障礙，可致水谷精微物質(zhì)化生減少或滯留過多，聚而成濕、濕聚成痰，形成濕熱、痰熱、痰瘀等多種病理產(chǎn)物，又可作為二次病因加重疾病?！兜は畏ㄐ囊酚小胺拾兹硕嗵蹬c濕”。

4 “脾主運化”與胰島素抵抗

張拱端“太陰脾臟通體連于油網(wǎng)之上，網(wǎng)中之膏油脾所主也”，認(rèn)為腹中膏脂皆由脾所生?！稖?zé)嵴摗酚小霸偕嗌习滋︷つ?，吐出濁厚涎沫者，口必甜味也，為脾癉病。乃濕熱氣聚與谷氣相摶……”，強調(diào)苔白黏膩、咯吐濁唾涎沫、口甘、為脾癉的主要癥狀，指出脾癉與濕熱高度相關(guān)[15]。《圣濟(jì)總錄》載“夫食入于陰，長氣于陽，肥甘之過，令人內(nèi)熱而中滿，則陽氣盛矣。故單陽為癉，其證口甘，久而弗治，轉(zhuǎn)為消渴，以熱氣上溢故也”，也表明濕熱中滿日久，脾癉轉(zhuǎn)為消渴。《雜證匯參》言“消病之始，皆由不潔嗜欲，膏粱炮炙，酒酪潼乳，濕熱之氣，浸淫燔灼”，糖尿病前期患者多體肥、缺乏運動，貪食肥甘厚味，且常有口黏、口甘、苔膩，脘痞，脈滑等表現(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為，T2DM早期并非以“三消”癥狀為主，而常以肥胖、腹脹、口黏、便溏等類似“脾癉”癥狀為主，病程日久逐漸轉(zhuǎn)為以“虛”為主的“三多一少”。肥胖型T2DM屬中醫(yī)學(xué)“脾癉”范疇，脾運不化、濕濁內(nèi)生，日久化熱，濕熱內(nèi)蘊是T2DM的主要病機[16]。T2DM濕熱內(nèi)蘊證患者IR較顯著，提示其為IR發(fā)病的關(guān)鍵病機，故從脾論治，清熱利濕治療IR為重要治法。

5 清熱化濕法治療肥胖型胰島素抵抗

中醫(yī)學(xué)具有整體觀念，中藥對于全身癥狀/體征均有較好效果，可在一定程度避免相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展?！端貑枴て娌≌撈分赋銎D的治療方法為“治之以蘭，除陳氣也”。《景岳全書》有“濕熱之病，宜清宜利，熱去濕亦去也”。代培等[17]對470例T2DM患者進(jìn)行分析，表明超重、肥胖患者在氣陰兩虛基礎(chǔ)上，以濕熱、痰濕證候為主。《神農(nóng)本草經(jīng)》指出“療熱以寒藥”。苦能燥濕，對于IR的T2DM肥胖患者，用半夏、黃連等辛開苦降之品可改善脾虛濕熱癥狀[18]。藥理研究表明，多種苦味藥在糖脂代謝方面具有較好作用[19]。

5.1 單味中藥及其有效成分

苦瓜是傳統(tǒng)的藥食同源植物，現(xiàn)代研究表明，苦瓜有效成分苦瓜總皂苷可降低IR 脂肪細(xì)胞TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而改善IR[20]。黃芩提取物黃芩素為黃芩主要有效成分之一，實驗顯示其具有減少肥胖小鼠脂肪組織產(chǎn)生和釋放炎癥因子作用，從而減輕IR[21]。黃連提取物黃連素具有誘導(dǎo)米色脂肪組織激活、促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱、降低miRNA27a水平作用，并可調(diào)節(jié)單磷酸腺苷激酶（AMPK）、胰島素受體底物1（IRS1）等多條通路，從而改善脂肪代謝[22]。黃蜀葵花中黃蜀葵花總黃酮（TFA）是其發(fā)揮作用的主要物質(zhì)之一，TFA可影響糖脂代謝相關(guān)因子表達(dá)，增加葡萄糖利用率，進(jìn)而改善IR[23]。雞血藤水提物（WECS）可改善肥胖小鼠IR，改善肝臟脂肪變性。研究顯示，給藥后可顯著提高BAT激活和產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)，在BAT原代細(xì)胞中也驗證了用WECS處理的BAT活化。其作用機制可能與WAT和BAT中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和AMPK通路上調(diào)相關(guān)[24]。

5.2 中藥復(fù)方

連俊蘭等[25]運用清熱化濕法治療肥胖大鼠，采用清熱化濕并重組在降低體質(zhì)量、改善血脂等方面優(yōu)于其他組，提示清熱化濕法對于肥胖的脂質(zhì)代謝及脂肪細(xì)胞增大效果明顯。《傷寒論》名方葛根芩連湯臨床用于多種疾病濕熱蘊結(jié)證。郭利平[26]使用葛根芩連湯治療T2DM濕熱證，療效顯著，可改善胰島細(xì)胞功能，通過提高胰島素敏感性、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多途徑干預(yù)糖代謝。羅新新等[27]用不同濃度葛根芩連湯含藥血清干預(yù)糖尿病大鼠脂肪組織，結(jié)果提示，葛根芩連湯可通過激活PPARγ上調(diào)脂聯(lián)素、GLUT4，改善IR，調(diào)節(jié)糖代謝。健脾清化方對體質(zhì)量、HOMA-IR及炎癥因子TNF-α、IL-6水平均有不同程度降低[28]。調(diào)經(jīng)化濁方具有清胃熱、化濕濁功效，相較于對照組單純使用鹽酸二甲雙胍片，治療組使用該方在改善BMI、腰臀比（WHR）與對照組療效相當(dāng)，而對于降低空腹胰島素（FINS）及胰島素敏感指數(shù)優(yōu)于對照組[29]。黃連溫膽湯是治療濕熱證常用方，研究顯示，溫膽湯具有降低血糖、調(diào)節(jié)炎癥因子等作用，黃連溫膽湯加減方可上調(diào)GLUT4 表達(dá)，且對瘦素、FFA、脂聯(lián)素含量，血清胰島素及血脂水平均有不同程度改善[30]。在黃連溫膽湯與阿卡波糖片對照試驗中，其降低FINS、HOMA-IR、WHR、BMI均優(yōu)于對照組[31]。由小陷胸湯化裁而來的代綜方能改善糖脂代謝紊亂等多種因素引起的IR[32]。采用清熱化濕法的黃連荷葉方應(yīng)用于T2DM 肥胖患者可改善肥胖指標(biāo)及IR[33]。胰島康Ⅱ號膠囊針對六郁（氣、血、痰、食、熱、濕）治療，對于肥胖型糖尿病前期患者，可改善BMI、FBG、餐后2 h血糖、FINS、HOMA-IR等水平，降低細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、瘦素水平，升高脂聯(lián)素水平[34]。復(fù)方番石榴合劑在臨床上治療濕熱困脾超重/肥胖糖尿病，可有效降低HOMA-IR及炎癥物質(zhì)，其作用機制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[35]。

6 結(jié)語

基于脾失轉(zhuǎn)運、濕熱困脾病機，采用健脾清熱利濕法可改善肥胖患者的內(nèi)環(huán)境，減輕體質(zhì)量，降低或消除IR。但不可拘泥于濕熱中滿證，如肖鐵剛等[36]對代謝綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀、痰濁等脂肪因子分泌失調(diào)、炎癥狀態(tài)更明顯。此外，肥胖與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如《女科切要》“肥白婦人，經(jīng)閉而不通者，必是濕痰與脂膜壅塞之故也”，提示其與閉經(jīng)密切相關(guān)。

代謝異常肥胖較代謝正常肥胖更易發(fā)生遠(yuǎn)期疾病，可能與氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡與自噬、炎癥反應(yīng)、脂肪因子等變化密切相關(guān)，其機制尚待深入研究。采用清熱利濕法治療，對降低脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)、改善脂肪因子分泌、抑制IR激活途徑等有一定效果。中醫(yī)多種療法結(jié)合，以及中西醫(yī)結(jié)合治療，多途徑干預(yù)，對減少不良反應(yīng)、緩解癥狀，延緩甚至逆轉(zhuǎn)IR 發(fā)展至T2DM具有重要意義。