李佳純 劉繼業(yè)

黃精作為中醫(yī)學(xué)中一味傳統(tǒng)中藥,按照傳統(tǒng)中醫(yī)理論,其具有補(bǔ)腎健脾、滋養(yǎng)氣血的作用。《名醫(yī)別錄》曰:“味甘,平,無毒”。主補(bǔ)中益氣,除風(fēng)濕,安五臟?！度杖A子本草》曰:“補(bǔ)五勞七傷,助筋骨,止饑,耐寒暑,益脾胃,潤心肺”。因此,在臨床中通常作為一味補(bǔ)虛損的藥物。黃精多糖是從黃精中提取的有效成分,眾多文獻(xiàn)證實(shí)其在抗炎、抗癌、提高免疫力等方面具有多重功效,其抗衰老的作用更是被廣泛的研究,并印證了現(xiàn)代藥理學(xué)作用與古老中醫(yī)理論的一致性。本研究就黃精多糖抗衰老的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 黃精多糖的生物學(xué)活性及化學(xué)結(jié)構(gòu)

中醫(yī)藥在中國得到了廣泛的應(yīng)用,被認(rèn)為是最重要的治療手段。黃精是一種基于中醫(yī)理論應(yīng)用的天然植物,包括多糖、糖苷、木質(zhì)素、維生素、各種酸等多種成份,具有多種功能。而黃精多糖在其中發(fā)揮著重要作用[1]。

黃精多糖有許多生物學(xué)作用,如抗氧化和抗衰老。它還具有抗骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)神經(jīng)、增強(qiáng)免疫力、抗糖尿病、抗疲勞和抗癌的作用[2]。黃精多糖已被證實(shí)可緩解疲勞和周身疼痛,治療糖尿病、咳嗽、功能性消化不良、生殖功能低下[3]。其水溶性提取物以毒性低而聞名,適合持續(xù)服用,且具有各種活性和效果[4]。黃精多糖還被發(fā)現(xiàn)是該藥甜味的主要貢獻(xiàn)者,其成分主要包括甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、阿拉伯糖和半乳糖醛酸,以及少量的木糖和葡萄糖醛酸[5-6],這使病人更容易服用[7]。

2 黃精多糖的藥理學(xué)作用

黃精多糖可以明顯降低骨骼肌和血清中丙二醛(MDA)濃度,降低自由基活性,增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性[8]。研究證實(shí),黃精多糖可以保護(hù)人體臍靜脈脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[9]。并且,一些實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí),黃精多糖可以提高小鼠的免疫功能[10-11]。例如,與環(huán)磷酰胺相比,黃精多糖治療組表現(xiàn)出對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞的天然吞噬作用[12]。此外,小鼠脾臟和胸腺指數(shù)的恢復(fù)速度顯著加快。同時(shí),黃精多糖還可促進(jìn)溶血素(一種特異性體液免疫功能指標(biāo))的形成,提高免疫抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬活性[13]。 在抗菌和抗炎方面,黃精多糖同樣展示出不可忽視的功效。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明,黃精多糖對(duì)大腸桿菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.02 g/mL,對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC為0.01 g/mL[14]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃精多糖可以抑制大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌,MIC分別為1.23 mg/mL、0.98 mg/mL和1.31 mg/mL[15]。

除了以上藥理學(xué)作用,黃精多糖還有抗虛弱以及抗衰老的作用。黃精多糖治療可降低血清乳酸和尿素氮水平,增加肝臟和肌肉糖原含量,所有這些都可減緩衰老[16]。黃精多糖不僅可以通過Ca2+超載增加小鼠腦細(xì)胞Na+-K+-ATP和Ca2+-ATP的活性以防止衰老,還可以降低脂質(zhì)過氧化物(LPO)、脂褐素(LF)和B型單胺類氧化酶(MAO-B)的水平,從而增強(qiáng)身體的抗損傷和抗衰老作用[17]。同時(shí),有文獻(xiàn)證明了衰老與衰老過程中線粒體DNA損傷和修復(fù)基因之間存在高度相關(guān)性。黃精多糖可以通過改善肝線粒體的能量代謝,減少DNA聚合酶γmRNA的表達(dá),增強(qiáng)呼吸鏈酶復(fù)合物的活性[18]。此外,黃精多糖可增強(qiáng)自然更年期大鼠的抗氧化能力,改善其血脂代謝,從而延緩衰老[19]。

3 黃精多糖在抗衰老中的具體作用

衰老是伴隨生命發(fā)生、發(fā)展過程中的一種活動(dòng),是機(jī)體從構(gòu)成物質(zhì)、組織結(jié)構(gòu)到生理功能的喪失和退化的過程[20]。在醫(yī)學(xué)上分為生理性衰老和病理性衰老,有時(shí)并不能完全區(qū)分開[21]。但無論衰老以何種形式表現(xiàn),其都會(huì)影響病人尤其是老年病人的生活質(zhì)量,加重共病狀態(tài)以及引發(fā)臨床負(fù)性事件的發(fā)生。而黃精多糖在抗衰老過程中對(duì)骨骼肌肉系統(tǒng),心、腦器官及衰老相關(guān)基因的影響均較為顯著。

3.1 骨骼系統(tǒng) 骨質(zhì)疏松是人體衰老過程中表現(xiàn)最明顯的一個(gè)變化,而黃精多糖在改善骨質(zhì)、強(qiáng)壯骨骼方面具有重要作用。有研究表明,黃精多糖可以通過Hippo信號(hào)通路以及Wnt/β-catenin信號(hào)通路有效阻斷miR-1224的表達(dá),進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞相關(guān)基因的上調(diào)[22]。Zeng等[23]通過給去卵巢鼠連續(xù)灌胃35 d黃精多糖后發(fā)現(xiàn),高劑量灌胃組的大鼠骨Gla蛋白(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP)和TNF的表達(dá)水平明顯低于中等劑量灌胃組以及低劑量灌胃組。不僅如此,黃精多糖還可以通過增加β-catenin的核積累來促進(jìn)骨間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的成骨分化。同時(shí),黃精多糖可以上調(diào)核β-catenin,通過抑制糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)活性,并通過有效激活不依賴于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP5)的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)來預(yù)防骨質(zhì)疏松[24]。無獨(dú)有偶,Du等[25]也發(fā)現(xiàn)黃精多糖可以抑制核因子κB配體受體激活劑(RANKL)誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成,并對(duì)LPS誘導(dǎo)的體內(nèi)骨溶解發(fā)揮預(yù)防性保護(hù)作用。這種作用還與β-catenin的核積累增加有關(guān),導(dǎo)致破骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)減少?？傊?黃精多糖通過促進(jìn)成骨細(xì)胞,抑制破骨細(xì)胞來達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。

3.2 心和腦 人體衰老后,腦的認(rèn)知與心臟搏動(dòng)功能均有所下降。而黃精多糖對(duì)二者均有改善作用。Zhang等[26]給小鼠灌胃黃精多糖60 d后證實(shí),灌胃組可改善大腦衰老過程中的認(rèn)知功能,表現(xiàn)為逃逸潛伏期縮短和小鼠穿越平臺(tái)次數(shù)增加;與此同時(shí),黃精多糖還可調(diào)整與神經(jīng)突觸活性密切相關(guān)的9種微小RNA(miRNA)及2種環(huán)狀RNA(circRNA),進(jìn)而改善神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)延緩腦衰老。隨后,在D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠心臟組織中觀察到不規(guī)則排列的心肌纖維,并且在D-半乳糖處理后心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)、p21和p53水平顯著升高[27]?？诜S精多糖可以減輕D-半乳糖誘導(dǎo)的心臟衰老和損傷[27]。此外,黃精多糖還降低了D-半乳糖處理的小鼠心臟活性氧(ROS)和MDA水平,并增加了SOD的水平。同時(shí),黃精多糖也能抑制氧化應(yīng)激引起的DNA損傷和脂質(zhì)過氧化,表現(xiàn)為8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)水平的降低。總的來說,黃精多糖通過抑制氧化應(yīng)激減輕了D-半乳糖誘導(dǎo)的心臟衰老。

3.3 肌肉 人體的衰老往往伴有肌肉質(zhì)量的流失,肌肉力量的減退。黃精多糖可以提高肌力,改善運(yùn)動(dòng)功能。Tang等[28]利用蛋白質(zhì)組學(xué)分析來研究黃精多糖對(duì)吉西他濱加順鉑(GC)誘導(dǎo)的小鼠肌肉萎縮的影響和機(jī)制,發(fā)現(xiàn)黃精多糖可顯著減輕化療誘導(dǎo)的惡病質(zhì)小鼠肌肉、器官的質(zhì)量減輕和肌肉纖維萎縮。此外,黃精多糖抑制血清免疫球蛋白水平的下降和促炎因子IL-6的增加。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明,黃精多糖有助于腓腸肌蛋白質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)。二酰甘油激酶(DGKζ)和組織蛋白酶L(CTSL)被確定為黃精多糖的主要靶標(biāo),從而證實(shí)黃精多糖通過調(diào)節(jié)自噬溶酶體和泛素-蛋白酶體系統(tǒng),對(duì)化療誘導(dǎo)的肌肉萎縮發(fā)揮抗萎縮作用[28]。

3.4 衰老基因 從微觀層面而言,衰老與某些基因的突變或者表達(dá)量的改變密切相關(guān)。最近的研究表明,Klotho基因和fbroblast生長因子-23(FGF-23)有一個(gè)共同的受體,與衰老密切相關(guān),在腎臟和腦膜中高度表達(dá),分別用D-半乳糖120 mg和黃精多糖100 mg干預(yù)大鼠,發(fā)現(xiàn)黃精多糖能提高大鼠的認(rèn)知能力,逆轉(zhuǎn)大鼠腎組織的病理變化[29]。同時(shí),其上調(diào)皮質(zhì)中KlothomRNA和Klotho蛋白的表達(dá),下調(diào)腎組織中FOXO3amRNA和p-FOXO3a的表達(dá)并抑制股骨中FGF-23的表達(dá),進(jìn)而起到延緩衰老的功效[29]。除此之外,黃精多糖還被證實(shí)可以激活與衰老關(guān)系密切的NRF2基因以及HO-1信號(hào)通路,上調(diào)SLC7A11/GPX4的蛋白質(zhì)水平,進(jìn)而發(fā)揮脂質(zhì)抗氧化作用并減輕膜損傷,延緩中樞神經(jīng)細(xì)胞的衰老并減輕細(xì)胞的凋亡水平[30]。

4 總結(jié)與展望

伴隨著人口老齡化不斷加劇,衰老以及由衰老引發(fā)的許多臨床負(fù)性事件已經(jīng)越來越被人們所重視。在臨床中,我們也迫切需要找到一種行之有效的辦法來應(yīng)對(duì)此類問題。而黃精多糖作為傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代藥理學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物給我們提供了一個(gè)新的方向。許多基礎(chǔ)研究已經(jīng)明確其可以改善多個(gè)組織和器官的衰老,但還有幾點(diǎn)不足也需要我們注意。第一,缺乏臨床試驗(yàn)。目前,僅在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)有效,但沒有臨床試驗(yàn)就沒有有效性與安全性的說服力。第二,如何提高其生物利用度。目前相關(guān)基礎(chǔ)研究比較缺乏,對(duì)于口服和靜脈注射等不同給藥方式還存在分歧。第三,在基礎(chǔ)研究上,還應(yīng)對(duì)其產(chǎn)生療效的下游靶基因以及通路進(jìn)行細(xì)致挖掘,從而完善其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?？傊?黃精多糖的抗衰老作用給我們帶來了機(jī)遇,同時(shí)又讓我們遇到了更多的挑戰(zhàn)。日后應(yīng)對(duì)黃精多糖進(jìn)行更深入的研究以讓其在衰老的預(yù)防及治療中發(fā)揮更大的作用。