程詩(shī)桐,王曉成綜述 陳建強(qiáng)審校

類淋巴系統(tǒng)(glymphatic system,GS)于2012年首次在小鼠實(shí)驗(yàn)中提出,該組織在星形膠質(zhì)細(xì)胞足突及血管壁之間形成,并具有清除細(xì)胞代謝廢物功能[1]。有研究指出GS具有維持大腦穩(wěn)態(tài)的功能,從而參與了各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[2]。研究者們致力于通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)可視化GS,以便更好地探索其機(jī)制,但目前應(yīng)用在人體的GS成像方法都是有創(chuàng)的[3],目前常用鞘內(nèi)注射釓劑(GBCA)直接觀察腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)的流動(dòng),顯示CSF和間質(zhì)液(ISF)的交換過(guò)程,然而研究發(fā)現(xiàn)釓劑滲透到腦實(shí)質(zhì)的程度和速率差異高度個(gè)體化[4],且當(dāng)劑量>1.0 mmol/kg時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性并發(fā)癥,所以GBCA的鞘內(nèi)給藥具有一定的風(fēng)險(xiǎn),廣泛使用釓劑是不現(xiàn)實(shí)的[5]。2017年日本學(xué)者Taoka等[6]提出了一種不需要注射造影劑來(lái)測(cè)量淋巴流量的方法,稱為沿血管周?chē)臻g擴(kuò)散張量成像分析(diffusion tensor imaging analysis of perivascular space,DTI-ALPS),它使用擴(kuò)散張量法測(cè)量血管周?chē)g隙(PVS)內(nèi)水分子的擴(kuò)散,間接反映腦類淋巴系統(tǒng)的功能改變。有研究表明在患有正常壓力腦積水(NPH)的患者中,ALPS指數(shù)具有更高的診斷性能,并已被提議作為一種可能對(duì)淋巴細(xì)胞功能敏感的指標(biāo)[7]。另一項(xiàng)研究表明ALPS指數(shù)與淋巴測(cè)量的鞘內(nèi)注射方法顯著相關(guān),表明ALPS指數(shù)代表淋巴清除功能,且具有準(zhǔn)確性和公認(rèn)性[8]。

DTI-ALPS技術(shù)在當(dāng)前的檢測(cè)手段中對(duì)人體的影響最小,因此它是最適合用于人類研究并且容易對(duì)以往收集的病例進(jìn)行回顧性研究,越來(lái)越多的研究利用DTI-ALPS評(píng)估各種神經(jīng)疾病的類淋巴系統(tǒng)功能。因此,文章對(duì)DTI-ALPS的原理進(jìn)行介紹,并對(duì)DTI-ALPS技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)行綜述,以期為臨床探索相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制及治療提供新的方向。

1 類淋巴系統(tǒng)的功能

GS是一個(gè)宏觀廢物清除系統(tǒng),在大腦中起著重要作用,它利用星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端的水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)驅(qū)動(dòng)的血管周?chē)淼老到y(tǒng),輸送營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)活性物質(zhì),促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效消除可溶性蛋白質(zhì)和代謝物[9]。當(dāng)GS發(fā)生障礙時(shí),腦內(nèi)異常蛋白如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)、tau蛋白、α突觸核蛋白(α synuclein,α syn)會(huì)異常沉積。有研究指出類淋巴系統(tǒng)的功能減退均會(huì)影響類淋巴系統(tǒng)腦脊液和間質(zhì)液完成液體交換及代謝廢物清除,從而參與了各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,如睡眠障礙、帕金森病、卒中、多發(fā)性硬化癥、創(chuàng)傷性腦損傷等。這些疾病與類淋巴系統(tǒng)的關(guān)系隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步,對(duì)疾病的探討提供了新的視角。

2 DTI-ALPS成像的原理

GS系統(tǒng)的MR可視化對(duì)于闡明許多神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機(jī)制、確定治療效果和確定治療目標(biāo)非常重要,DTI-ALPS對(duì)腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)測(cè)量的原理為:在側(cè)腦室體水平,髓靜脈垂直于腦室壁走行,而血管周?chē)臻g與髓靜脈的走向相同,即左右方向。在該區(qū)域的平面上,投射纖維主要在頭足方向,靠近側(cè)腦室,聯(lián)合纖維主要在前后方向,皮質(zhì)下纖維主要在左右方向走行,與血管周?chē)臻g平行,而血管周?chē)臻g垂直于投射纖維和聯(lián)合纖維。因此在這個(gè)區(qū)域,當(dāng)沿左右方向發(fā)生變化時(shí),它會(huì)影響投射和聯(lián)合纖維。同理當(dāng)2個(gè)纖維束都觀察到這種變化時(shí),可以說(shuō)這種變化至少一部分涉及血管周?chē)臻g的病理學(xué),即GS系統(tǒng)。并根據(jù)血管周?chē)臻g方向的擴(kuò)散率與垂直于主要纖維束和血管周?chē)臻g方向的擴(kuò)散率計(jì)算比值并獲得3個(gè)方向彌散值,最后根據(jù)公式計(jì)算結(jié)果來(lái)反映類淋巴系統(tǒng)功能,指數(shù)值越低,提示類淋巴系統(tǒng)功能受損越嚴(yán)重[6]。

3 DTI-ALPS在類淋巴系統(tǒng)障礙相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

3.1 DTI-ALPS在阿爾茨海默病的應(yīng)用 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今仍未完全破譯[10],目前認(rèn)為其病理特征主要為聚集在細(xì)胞之間形成淀粉樣蛋白斑塊即淀粉樣蛋白-β(Aβ)的異常沉積導(dǎo)致疾病進(jìn)展[11]。而類淋巴系統(tǒng)作為大腦清除機(jī)制之一,越來(lái)越多的研究關(guān)注到類淋巴系統(tǒng)的功能障礙與Aβ沉積之間的關(guān)系。在AD的動(dòng)物研究中,類淋巴系統(tǒng)清除大腦中的淀粉樣蛋白和tau蛋白。然而沒(méi)有直接證據(jù)表明在人類身上也有發(fā)生。而影像學(xué)利用DTI-ALPS來(lái)研究類淋巴系統(tǒng)與阿爾茨海默病的發(fā)病是否相關(guān),Ota等[12]發(fā)現(xiàn)DTI-ALPS指數(shù)分別與Aβ示蹤劑和tau蛋白/炎性因子示蹤劑的標(biāo)準(zhǔn)攝取值比(SUVR)之間存在顯著負(fù)相關(guān),意味著擴(kuò)散率越高,蛋白沉積就越少,表明該標(biāo)志物可能有效評(píng)估淋巴系統(tǒng)活性,并證明類淋巴系統(tǒng)障礙與蛋白沉積有關(guān)。同時(shí),Hsu等[13]也發(fā)現(xiàn)ALPS指數(shù)與PET圖像上的Aβ、tau沉積有關(guān),并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Aβ和tau PET圖像與AD患者的認(rèn)知評(píng)分相關(guān),這一結(jié)果提示淋巴系統(tǒng)活動(dòng)可能在AD相關(guān)的認(rèn)知功能障礙中起重要的調(diào)節(jié)作用。由此說(shuō)明ALPS指數(shù)可作為AD患者反映淋巴活性的指標(biāo),成為有用的疾病進(jìn)展或治療生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)維持類淋巴系統(tǒng)的正常功能和AD治療提供了新思路。

3.2 DTI-ALPS在睡眠障礙疾病中的應(yīng)用 類淋巴系統(tǒng)在睡眠時(shí)發(fā)揮功能,而在覺(jué)醒狀態(tài)下受抑制。在睡眠或麻醉狀態(tài)下,小鼠的類淋巴系統(tǒng)中動(dòng)脈周?chē)肓骱湍X實(shí)質(zhì)內(nèi)整體流均高于覺(jué)醒狀態(tài),并且該系統(tǒng)對(duì)Aβ的清除速率較覺(jué)醒時(shí)高出1倍以上,這表明類淋巴系統(tǒng)在睡眠的某些階段被強(qiáng)有力地激活,是一種清除大腦廢物的液體運(yùn)輸途徑[14]。大多數(shù)關(guān)于睡眠障礙與類淋巴系統(tǒng)的知識(shí)都是從嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中推斷出來(lái)的,對(duì)于人類研究是有限的。所以可利用DTI-ALPS來(lái)探索人類類淋巴系統(tǒng)與睡眠的關(guān)系。Siow等[15]研究發(fā)現(xiàn)淋巴功能和睡眠之間顯著相關(guān),并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DTI-ALPS與神經(jīng)心理表現(xiàn)和大腦灰質(zhì)體積之間有相關(guān)性,表明DTI-ALPS有潛力作為認(rèn)知障礙的生物標(biāo)志物。Si等[16]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder,iRBD)患者DTI-ALPS指數(shù)低于健康對(duì)照組,并與疾病嚴(yán)重程度升高相關(guān),這些關(guān)聯(lián)可能歸因于睡眠障礙導(dǎo)致的淋巴系統(tǒng)功能障礙。而Lee等[17]同樣通過(guò)使用DTI-ALPS驗(yàn)證iRBD患者存在淋巴系統(tǒng)功能障礙,這為尋找病因提供了方向。Gumeler等[18]發(fā)現(xiàn)與健康組比較,發(fā)作性睡病1型(NT1)患者的DTI-ALPS有降低的趨勢(shì),并與各種睡眠參數(shù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能是發(fā)作性睡眠患者類淋巴系統(tǒng)活動(dòng)改變的證據(jù),尤其是NT1患者類淋巴活性改變的一個(gè)證據(jù),因此需要對(duì)更大規(guī)模的發(fā)作性睡病患者隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性研究。

3.3 DTI-ALPS在帕金森病中的應(yīng)用 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,以神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白異常沉積及中腦多巴胺能神經(jīng)元大量喪失為特點(diǎn)[19]。研究發(fā)現(xiàn)PD模型小鼠的類淋巴系統(tǒng)功能出現(xiàn)減退,免疫熒光顯示AQP4主要分布在α-syn陽(yáng)性的神經(jīng)元周?chē)?提示類淋巴系統(tǒng)AQP4的異常分布與α-syn沉積有關(guān)[20]。Mcknight等[21]通過(guò)比較有α-syn相關(guān)的PD患者與無(wú)α-syn相關(guān)的對(duì)照組之間ALPS指數(shù),發(fā)現(xiàn)PD中的ALPS指數(shù)降低,反映血管周?chē)黧w運(yùn)動(dòng)方向的流體流速不太穩(wěn)定,并推測(cè)PD中血管周?chē)后w轉(zhuǎn)運(yùn)改變可能是潛在α-syn積累所導(dǎo)致。

有研究表明PD患者擴(kuò)大血管周?chē)g隙(EPVS)數(shù)目增多,可能是腦膜淋巴管受損介導(dǎo)病理性α-syn沉積并破壞AQP4極性引起的,提示其類淋巴系統(tǒng)功能障礙[22]。Ma等[23]發(fā)現(xiàn)PD患者的ALPS指數(shù)低于健康組。在早期PD組中,ALPS指數(shù)與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分、EPVS評(píng)分具有相關(guān)性,推測(cè)類淋巴系統(tǒng)活性降低會(huì)導(dǎo)致α-syn的積累,這可能與大分子清除受損導(dǎo)致堆積在PVS中從而導(dǎo)致代償性擴(kuò)張有關(guān)。同理,Gu等[24]發(fā)現(xiàn)PD患者的DTI-ALPS指數(shù)低于健康組,并在半卵圓中心、基底神經(jīng)節(jié)和中腦中表現(xiàn)出更多的血管周?chē)g隙擴(kuò)大。Shen等[25]發(fā)現(xiàn)PD患者DTI-ALPS指標(biāo)降低,并與增加的PVS數(shù)量及體積相關(guān),因此,DTI-ALPS指標(biāo)可與EPVS相互補(bǔ)充用于評(píng)價(jià)淋巴系統(tǒng)功能,且這些研究均提供了PD中淋巴系統(tǒng)功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)支持證據(jù)。此外,Chen等[26]則利用DTI-ALPS來(lái)評(píng)估PD患者的淋巴系統(tǒng)活性及其與全身氧化應(yīng)激狀態(tài)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)PD患者DTI-ALPS指數(shù)的降低與類淋巴系統(tǒng)障礙及血漿核DNA水平的升高之間有關(guān),提示PD患者類淋巴系統(tǒng)的改變會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加及相關(guān)的神經(jīng)元損傷或死亡,表明氧化應(yīng)激在淋巴系統(tǒng)中的可能作用會(huì)導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)受損,這在未來(lái)的研究中尚待研究。

上述研究表明帕金森病可能和類淋巴系統(tǒng)密切相關(guān),通過(guò)DTI-ALPS在生物標(biāo)志、臨床表現(xiàn)、影像表現(xiàn)中的研究進(jìn)一步探索PD的機(jī)制。表明DTI-ALPS指數(shù)可能是PD中淋巴系統(tǒng)的一個(gè)有前途的生物標(biāo)志物。

3.4 DTI-ALPS在癲癇中的應(yīng)用 癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,有研究報(bào)道癲癇中促炎介質(zhì)引起的內(nèi)皮緊密連接功能障礙相關(guān)的血腦屏障損傷,可能會(huì)導(dǎo)致CSF與間質(zhì)液之間的異常交換,從而影響淋巴系統(tǒng)[27]。研究發(fā)現(xiàn),枕葉癲癇(OLE)患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)患者、伴有海馬硬化(HS)的顳葉癲癇(TLE)及幼年肌陣攣性癲癇患者DTI-ALPS指數(shù)均明顯低于健康對(duì)照組,表明各類癲癇患者可能有淋巴系統(tǒng)功能障礙[28-31]。這為癲癇淋巴系統(tǒng)功能障礙提供了神經(jīng)影像學(xué)證據(jù),表明DTI-ALPS是評(píng)估這些患者GS功能的有用工具。

3.5 DTI-ALPS指數(shù)在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 基于類淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛存在,越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始通過(guò)DTI-ALPS指數(shù)探索其他中樞系統(tǒng)疾病的類淋巴系統(tǒng)的功能。如在神經(jīng)發(fā)育性疾病中,Li等[32]發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)患者DTI-ALPS顯著低于健康對(duì)照組,提示ASD患者可能存在淋巴系統(tǒng)功能障礙,這一結(jié)果將改變對(duì)該疾病機(jī)制的理解。Cacciaguerra等[33]通過(guò)量化血管周?chē)臻g和測(cè)量DTI-ALPS指數(shù),發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎組與健康組相比在半卵圓中心出現(xiàn)PVS增大的頻率更高且DTI-ALPS指數(shù)更低。這一結(jié)果可能提示視神經(jīng)脊髓炎類淋巴系統(tǒng)障礙所導(dǎo)致的血管周?chē)g隙擴(kuò)大與發(fā)病機(jī)制直接相關(guān),表明DTI-ALPS指數(shù)在視神經(jīng)脊髓炎患者的識(shí)別和監(jiān)測(cè)中的潛在作用。正常壓力腦積水導(dǎo)致認(rèn)知障礙、平衡和行走困難以及失禁等癥狀的原因尚不清楚,使用DTI-ALPS技術(shù),結(jié)果顯示患有該病癥的患者具有較低的DTI-ALPS指數(shù),這個(gè)結(jié)果解釋為GS功能受損[34]。創(chuàng)傷性腦損傷是導(dǎo)致癡呆、AD等神經(jīng)退行性變的危險(xiǎn)因素。由于在創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的動(dòng)物模型中已經(jīng)報(bào)道了淋巴系統(tǒng)功能障礙[35]。所以Park等[36]旨在使用DTI-ALPS方法評(píng)估TBI患者類淋巴系統(tǒng)的活性,研究發(fā)現(xiàn)TBI患者的ALPS指數(shù)顯著低于健康對(duì)照組。在多變量分析中,蛛網(wǎng)膜下腔出血和彌漫性軸突損傷的存在與DTI-ALPS指數(shù)相關(guān),且DTI-ALPS指數(shù)與格拉斯哥昏迷評(píng)分有一定相關(guān)性。DTI-ALPS方法可用于評(píng)估TBI患者的GS活性,為避免創(chuàng)傷后腦損傷引發(fā)的癡呆癥,早期對(duì)類淋巴系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)是必要的,以保證其正常清除蛋白質(zhì)的功能,這為T(mén)BI提供可能的治療靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

近年來(lái)DTI-ALPS越來(lái)越多地應(yīng)用到神經(jīng)疾病中,該方法具有傳統(tǒng)檢查方法所不具備的優(yōu)點(diǎn),成為研究類淋巴系統(tǒng)的熱點(diǎn),但同時(shí)DTI-ALPS目前仍有許多問(wèn)題需要去探索,比如DTI-ALPS被設(shè)計(jì)為僅專門(mén)測(cè)量腦室周?chē)鷧^(qū)域的血管周?chē)鷶U(kuò)散指數(shù),不能對(duì)區(qū)域血管周?chē)鷶U(kuò)散系數(shù)進(jìn)行全局評(píng)估,并且DTI-ALPS方法的感興趣區(qū)域(ROI)是手動(dòng)放置的,主觀因素可能影響其測(cè)量結(jié)果。盡管如此,DTI-ALPS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的類淋巴系統(tǒng)功能的評(píng)估,為臨床研究與治療開(kāi)辟了新的道路。

大部分有關(guān)類淋巴系統(tǒng)的最新認(rèn)知都源自鼠類的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,然而現(xiàn)階段對(duì)于人體類淋巴系統(tǒng)的了解仍然十分有限,因此希望通過(guò)梳理DTI-ALPS在神經(jīng)病癥領(lǐng)域的研究成果以揭示人腦淋巴系統(tǒng)的運(yùn)作方式。所有研究表明,DTI-ALPS在檢測(cè)多種大腦病變的類淋巴系統(tǒng)時(shí)起到了關(guān)鍵性的影響。借助DTI-ALPS技術(shù)有望進(jìn)一步解析類淋巴異常疾病的成因及其臨床或者圖像特征,并且可以把類淋巴系統(tǒng)視為一種新的臨床診斷與治療的目標(biāo)。伴隨著算法、序列、軟件以及應(yīng)用等方面的進(jìn)步,筆者期望能更深層次地探究DTI-ALPS并在實(shí)際醫(yī)療場(chǎng)景中運(yùn)用它去預(yù)測(cè)、診斷和評(píng)價(jià)病情。