張亞矗

(貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550000)

結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer /T-cell lymphoma,ENKTCL)是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤亞型,與EB病毒感染密切相關(guān),具有較強(qiáng)的侵襲性。ENKTCL可分為鼻型(累及鼻腔和上呼吸道)、非鼻型(累及皮膚、胃腸道、睪丸等器官)和播散型(累及多個(gè)器官)[1]。不同種族群體的ENKTCL發(fā)病率存在明顯差異,該病主要發(fā)生在亞洲(特別是日本、中國(guó)和韓國(guó))和中南美洲,其他地區(qū)較為罕見(jiàn)[1-2]。ENKTCL患者通常對(duì)傳統(tǒng)的基于蒽環(huán)類(lèi)化學(xué)治療方案具有耐藥性。目前,ENKTCL的治療主要使用含左旋門(mén)冬酰胺酶的非蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合化學(xué)治療方案,包括SMILE(地塞米松+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+左旋門(mén)冬酰胺酶+依托泊苷)、P-GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)、GELOX(吉西他濱+奧沙利鉑+左旋門(mén)冬酰胺酶)、MESA(甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松+培門(mén)冬酶)和 DICE-L(多柔比星+順鉑+環(huán)磷酰胺+地塞米松),這些治療方案可改善早期ENKTCL患者的生存結(jié)局,5 a生存率約為64%～89%[3]。然而,晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL患者表現(xiàn)出侵襲性的遷延病程。有研究表明,大多數(shù)晚期或復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者經(jīng)左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合方案治療后可以達(dá)到臨床緩解,但長(zhǎng)期總體生存率仍較低,中位無(wú)事件生存期僅為4.1個(gè)月,總生存期僅為6.4個(gè)月[4-5]。因此,對(duì)于ENKTCL的治療需要探索新的方案。近年來(lái),造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和靶向治療受到了廣泛關(guān)注,為ENKTCL的治療提供了新的選擇。本文就HSCT、免疫治療和靶向治療在ENKTCL中的治療效果研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為ENKTCL的治療提供參考。

1 HSCT

1.1 自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)

在ENKTCL中使用auto-HSCT的案例較少。YHIM等[6]對(duì)62例晚期ENKTCL患者在一線(xiàn)治療(以非蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化學(xué)治療方案)后進(jìn)行auto-HSCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者的3 a無(wú)進(jìn)展生存期和3 a 總生存期與未接受auto-HSCT患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外,一線(xiàn)治療后疾病未得到控制的患者接受auto-HSCT治療后,其預(yù)后較差。然而,一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示,20例接受誘導(dǎo)化學(xué)治療后行auto-HSCT聯(lián)合放化療的晚期ENKTCL患者的總生存期顯著長(zhǎng)于基線(xiàn)資料相匹配且未行auto-HSCT的60例晚期ENKTCL患者[7]。因此,對(duì)于接受一線(xiàn)化學(xué)治療方案后的晚期ENKTCL,auto-HSCT的療效尚存在爭(zhēng)議。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,27例晚期ENKTCL患者進(jìn)行VIDL(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、地塞米松和左旋門(mén)冬酰胺酶)誘導(dǎo)化學(xué)治療后接受auto-HSCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn),17例患者在4個(gè)周期的化學(xué)治療后獲得完全緩解(complete remission,CR)或部分緩解(partial response,PR),在auto-HSCT后的8 a內(nèi)患者保持了CR(中位隨訪(fǎng)期31.2個(gè)月)[8]。這說(shuō)明,auto-HSCT可用于晚期ENKTCL患者一線(xiàn)化學(xué)治療后的鞏固治療。此外, ALLEN等[9]研究表明,在誘導(dǎo)化學(xué)治療后獲得CR的晚期或復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者中,auto-HSCT可考慮用于鞏固治療[9]。美國(guó)血液和骨髓移植學(xué)會(huì)的一項(xiàng)官方共識(shí)僅建議晚期、復(fù)發(fā)或播散性ENKTCL患者使用auto-HSCT[10]。

1.2 異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)

allo-HSCT具有移植物抗淋巴瘤效應(yīng),為高危ENKTCL患者提供了一種潛在的治療方法。BRAMMER等[11]研究發(fā)現(xiàn),接受allo-HSCT的ENKTCL患者,1 a和3 a總生存率分別為54%和39%,1 a和 3 a無(wú)進(jìn)展生存率均為31%。JEONG等[12]報(bào)道了26例接受allo-HSCT治療的ENKTCL患者,其中10例患者處于晚期,大多數(shù)患者在allo-HSCT 前接受含左旋門(mén)冬酰胺酶的誘導(dǎo)化學(xué)治療方案,2 a無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為30%和40%。另一項(xiàng)回顧性研究分析了接受allo-HSCT的25例ENKTCL患者(21例為晚期ENKTCL)的預(yù)后,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者2 a無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為20%和24%[10]。上述研究表明,allo-HSCT可用于治療部分ENKTCL患者。然而,allo-HSCT相關(guān)病死率可達(dá)到22%～30%[13]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),82例北美ENKTCL患者接受allo-HSCT治療后,3 a總生存率為34%,移植相關(guān)病死率約為30%[13]。因此,與allo-HSCT治療相關(guān)的高病死率仍然是急需解決的問(wèn)題。目前,建議allo-HSCT只適用于高?；颊?尤其是高危達(dá)到第1次CR的患者,因?yàn)檫@些患者在復(fù)發(fā)后可能無(wú)法獲得第2次CR,此外還可用于復(fù)發(fā)/難治性局灶性ENKTCL[4,10]。

2 免疫治療

EB病毒相關(guān)惡性腫瘤中的腫瘤細(xì)胞可表達(dá)潛伏膜蛋白(latent membrane protein,LMP),LMP是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)的天然候選靶點(diǎn)。然而在ENKTCL中,EB病毒潛伏期Ⅱ型病毒蛋白LMP1、LMP2和EBNA1的免疫原性較低,容易受到免疫監(jiān)視,不足以產(chǎn)生足夠的EB病毒特異性CTL[14]。因此,使用腺病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的樹(shù)突狀細(xì)胞(表達(dá)LMP1和LMP2)或EB病毒轉(zhuǎn)化的淋巴母細(xì)胞系作為抗原提呈細(xì)胞,可產(chǎn)生具有活性的特異性EB病毒 CTL,使機(jī)體獲得特異性細(xì)胞免疫反應(yīng),從而清除ENKTCL中的腫瘤細(xì)胞[15]。

應(yīng)用自體EB病毒特異性CTL治療ENKTCL具有安全性和有效性。KIM等[16]開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)ENKTCL免疫治療的Ⅱ期臨床研究,在體外應(yīng)用EB病毒相關(guān)抗原提呈細(xì)胞刺激ENKTCL患者外周血產(chǎn)生EB病毒特異性CTL并回輸入患者體內(nèi), 15例復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL患者在回輸CTL時(shí)均處于疾病活動(dòng)階段,在接受了4劑EB病毒特異性CTL后,客觀(guān)緩解率為50%,CR率為30%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.3個(gè)月。BOLLARD等[17]在1例接受自體EB病毒特異性CTL治療的復(fù)發(fā)性ENKTCL患者中觀(guān)察到EBV-DNA水平顯著下降。至今為止,LMP-CTL治療后發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良事件未見(jiàn)報(bào)道,且無(wú)細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征的報(bào)道。上述結(jié)果提示,LMP-CTL輔助治療復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者是安全、有效。然而,較高的制造失敗率和較長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間限制了這種治療方法的臨床應(yīng)用。

3 靶向治療

3.1 程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配體(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫阻斷

機(jī)體正常狀態(tài)下,PD-1主要發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)的作用,通過(guò)與其配體結(jié)合發(fā)揮負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞活性的作用。PD-1與配體結(jié)合后主要通過(guò)酪氨酸磷酯酶產(chǎn)生抑制性信號(hào),阻滯其下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路,導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和T細(xì)胞活化抑制[14,18]。有研究表明,PD-L1在ENKTCL患者中過(guò)表達(dá),是EB病毒感染的淋巴細(xì)胞免疫逃避的潛在機(jī)制[19]。PD-L1是T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1的同源配體,在ENKTCL中,PD-L1通過(guò)多種機(jī)制過(guò)度表達(dá)。EB病毒蛋白LMP1通過(guò)核因子κB途徑驅(qū)動(dòng)PD-L1的表達(dá)。既往研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者的血清樣本中可溶性和外泌體PD-L1水平顯著升高[18]。此外,Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子級(jí)聯(lián)信號(hào)通路在ENKTCL細(xì)胞中被激活,該通路可與位于PD-L1啟動(dòng)子區(qū)域的反應(yīng)元件相互作用,從而驅(qū)動(dòng)PD-L1表達(dá)[20]。PD-L1通過(guò)與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合并抑制其功能,使ENKTCL細(xì)胞逃避免疫檢測(cè),從而促進(jìn)其增殖,而阻斷PD-1/PD-L1的識(shí)別可能會(huì)使效應(yīng)T細(xì)胞重新獲得靶向ENKTCL的能力。這為靶向PD-1/PD-L1軸在ENKTCL患者治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

目前關(guān)于抗PD-1抗體治療研究不多,且樣本量較小。KWONG等[21]在國(guó)際上首次報(bào)道了抗PD-1抗體的療效,7例接受左旋門(mén)冬酰胺酶方案和allo-HSCT治療失敗的ENKTCL患者,在接受單藥抗PD-1抗體Pembrolizumab治療后,5例患者達(dá)到了CR,2例達(dá)到PR,客觀(guān)緩解率為100%,且未觀(guān)察到與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。LI等[22]也報(bào)道了7例使用Pembrolizumab治療的復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者,其中2例患者獲得CR。在一項(xiàng)對(duì)14例ENKTCL患者進(jìn)行的更大規(guī)模的研究中,患者每3周服用1次Pembrolizumab (100 mg),結(jié)果顯示,客觀(guān)緩解率為44%,5例達(dá)到CR,1例達(dá)到PR[23]。研究發(fā)現(xiàn),Pembrolizumab治療后,血清樣本中可溶性和外泌體PD-L1水平顯著下降的ENKTCL患者預(yù)后較好[18]。CHAN等[24]報(bào)道了另一種抗PD-1抗體藥物Nivoluma,3例復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者在使用Nivoluma治療后均獲得一定治療效果,其中1例患者在9個(gè)周期治療后獲得持續(xù)CR。TAO等[25]研究發(fā)現(xiàn),28例復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者接受抗PD-1抗體Sintilimab治療后,其客觀(guān)緩解率為67.9%,2 a 總生存率為78.6%。此外,CAI等[26]研究發(fā)現(xiàn),PD-1抗體聯(lián)合P-GemOx 方案治療晚期ENKTCL患者也能取得較好的療效,緩解率(CR+PR)為88.9%,其中CR 7例,1 a 無(wú)進(jìn)展生存率為66.7%,1 a 總生存率為100%。目前關(guān)于靶向PD-L1治療的報(bào)道較為少見(jiàn),KIM等[27]報(bào)道了21例復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者,接受抗PD-L1抗體Avelumab治療后,客觀(guān)緩解率為38%,CR為24%。

上述研究表明,PD-1/PD-L1免疫阻斷療法對(duì)復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL安全、有效,但仍需要大樣本的進(jìn)一步研究。此外,可嘗試多藥聯(lián)合,以進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL的緩解率和存活率。

3.2 抗CD38抗體

CD38是一種跨膜糖蛋白,存在于T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面。CD38具有廣泛的功能,包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、細(xì)胞募集和釋放細(xì)胞因子。既往研究發(fā)現(xiàn),CD38抗原在約50%的ENKTCL患者中高表達(dá),是影響無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立不良預(yù)后因素[28]。

Daratumumab是一種針對(duì)CD38的單克隆抗體[2]。HARI等[29]最先報(bào)道了1例采用抗CD38抗體Daratumumab治療的復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者,在治療21周后,患者EB病毒DNA轉(zhuǎn)陰且正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描未發(fā)現(xiàn)任何病灶,處于持續(xù)緩解中。此外,有研究報(bào)道,對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的ENKTCL患者,Daratumumab也能夠穿過(guò)血腦屏障達(dá)到病變部位[30]。但另一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的Ⅱ期多中心研究顯示,32例復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL患者在接受Daratumumab單藥治療后,客觀(guān)緩解率僅為25%,沒(méi)有患者達(dá)到CR,中位隨訪(fǎng)期為10個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為53 d和141 d;患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱,其次是貧血、血小板減少癥和轉(zhuǎn)氨酶升高[31]。目前尚無(wú)Daratumumab與其他藥物聯(lián)合使用的報(bào)道。綜上,關(guān)于Daratumumab治療ENKTCL的療效仍需進(jìn)一步探討。

3.3 抗CD30抗體

CD30與其配體結(jié)合可介導(dǎo)多種生理功能,包括細(xì)胞增殖、活化、分化和凋亡。研究發(fā)現(xiàn),50%～70%的ENKTCL患者CD30呈陽(yáng)性表達(dá)[32]。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的大型單中心研究結(jié)果顯示,CD30在中國(guó)ENKTCL患者中的表達(dá)率高達(dá)47%[33]。Brentuximab vedotin是一種靶向CD30的抗體。KIM等[34]報(bào)道了1例難治性CD30+ENKTCL患者通過(guò)單劑Brentuximab vedotin治療獲得CR,但由于發(fā)生2級(jí)呼吸困難停止治療,3個(gè)月后該患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。POON等[35]報(bào)道了1例復(fù)發(fā)性ENKTCL患者在Brentuximab vedotin和苯達(dá)莫司汀聯(lián)合治療下獲得CR,并在治療后的5個(gè)月內(nèi)獲得持續(xù)CR。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Brentuximab vedotin在7例復(fù)發(fā)/難治性CD30高表達(dá)ENKTCL患者中的應(yīng)用效果,結(jié)果顯示,治療后患者客觀(guān)緩解率為29%(1例CR、1例PR)[36]。以上研究表明,靶向CD30在ENKTC治療中顯示出一定療效,值得進(jìn)一步探索。此外,目前關(guān)于Brentuximab vedotin治療ENKTCL的臨床試驗(yàn)正在陸續(xù)開(kāi)展中(臨床試驗(yàn)登記號(hào):NCT04795869、NCT02588651、NCT03246750和NCT01703949)。

3.4 組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑

近年來(lái),ENKTCL中DNA甲基化和組蛋白修飾相關(guān)的表觀(guān)遺傳引起了人們的廣泛關(guān)注。Chidamide是一種口服選擇性HDAC抑制劑,可抑制HDAC1、2、3和10,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停在G0/G1期,抑制腫瘤細(xì)胞增殖;且其可抑制NKTCL細(xì)胞系中絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信號(hào)通路,抑制細(xì)胞生長(zhǎng),并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;此外,其可誘導(dǎo)NKTCL細(xì)胞中EB病毒裂解期基因表達(dá)[37]。有2項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究中,49例采用Chidamide治療的復(fù)發(fā)/難治性 ENKTCL 患者的客觀(guān)緩解率為18%,CR為6%[38-39]。GAO等[40]的一項(xiàng) Ⅰb/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Chidamide聯(lián)合信迪利單抗治療ENKTCL患者客觀(guān)緩解率為58.3%,CR率為44.4%,優(yōu)于其他研究中單獨(dú)使用其中1種藥物。上述研究提示,Chidamide單藥治療ENKTCL患者效果不佳,但與其他藥物聯(lián)合可產(chǎn)生更好的效果。此外,Chidamide聯(lián)合PD-1抗體治療ENKTCL的臨床試驗(yàn),正在中國(guó)的多個(gè)中心開(kāi)展(臨床試驗(yàn)登記號(hào):ChiCTR2100047130、ChiCTR1900020748)。

3.5 其他藥物

T細(xì)胞抑制分子淋巴細(xì)胞活化基因-3和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3在超過(guò)90%的ENKTCL患者中表達(dá)[41],這提示這些T細(xì)胞抑制分子的抗體可能是潛在的ENKTCL治療藥物。此外,Janus激酶-信號(hào)傳導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子通路可能作為ENKTCL干預(yù)治療的潛在藥物靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄因子Janus激酶3基因的突變發(fā)生在大約35%的ENKTCL患者中,表現(xiàn)為以缺乏T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞為特征的嚴(yán)重免疫缺陷。有研究發(fā)現(xiàn),磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制劑Duvelisib在治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中取得了較好的療效,但能否用于ENKTCL的治療,仍待進(jìn)一步探討[42]。此外,一些新的潛在的ENKTCL治療靶點(diǎn),如EZH2、核因子κB、RUNX3和NOTCH等正在探索中[43]。

4 結(jié)論

ENKTCL是一種與EB病毒密切相關(guān)的較為少見(jiàn)的惡性、侵襲性腫瘤,晚期及復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL患者整體預(yù)后較差,HSCT、免疫治療和靶向藥物治療提高了ENKTCL患者的生存率,但仍有一部分患者療效不佳。未來(lái)可進(jìn)一步探討更有效的聯(lián)合治療方案,包括靶向藥物之間、靶向藥物與傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物之間、靶向藥物與HSCT等聯(lián)合應(yīng)用,且需要更多的多中心合作和前瞻性臨床試驗(yàn)。