王 鵬,劉秀南,張麗平,李巧新

2022年第五版WHO泌尿系統(tǒng)腫瘤提及的TSC/MTOR基因突變相關性腎細胞腫瘤,目前主要包括新增亞型嗜酸性實性囊性腎細胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC RCC)、暫定亞型嗜酸性空泡性腫瘤(eosinophilic vacuolated tumors, EVT)和低級別嗜酸細胞性腫瘤(low-grade oncocytic tumors, LOT)[1]。早期的學者在研究結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)時發(fā)現,TSC1或TSC2胚系基因突變引起的腎細胞腫瘤可能包括ESC RCC、EVT、LOT等[2]。近年來,越來越多的腎細胞腫瘤中發(fā)現TSC1、TSC2基因及其相關的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, MTOR)基因改變,且病例多表現為散發(fā)性[3]?；颊咭蚰I細胞癌死亡是TSC相關死亡的主要原因,但伴TSC/MTOR基因突變的腎細胞腫瘤的形態(tài)學譜系十分寬廣,并且具有不同的免疫表型、分子遺傳學特征及臨床表現。因此,研究發(fā)生于TSC患者的腎細胞腫瘤中TSC/MTOR基因突變的作用機制尤為重要,本文就TSC/MTOR基因在相應的腎細胞腫瘤中的突變類型及可能的致病機制作一綜述。

1 ESC RCC

ESC RCC作為第五版WHO新增的腎細胞癌分類,截至目前國內外僅報道70余例。2016年Trpkov等[4]首次報道的16例ESC RCC患者均為女性,中位年齡57歲,無TSC病史,該學者認為此類疾病只發(fā)生于女性,且預后較好。隨著后續(xù)Palsgrove等[5]基于10例ESC RCC的研究,發(fā)現患者中青年多見,而女性患者可能更易發(fā)病(男女比為1∶1.5)。目前流行病學統(tǒng)計顯示,絕大多數的ESC RCC為散發(fā)性,但在TSC患者中亦可見;絕大多數腫瘤具有較惰性的生物學行為,患者腫瘤切除后預后較好,個別病例可轉移。目前報道的轉移部位有肺、肝臟、骨、腎上腺、腹膜后等,可能因為目前報道的病例數較少,其腫瘤轉移部位尚無特殊器官聚集趨勢[6]。ESC RCC患者常在體檢時發(fā)現腎臟占位,常規(guī)的CT及MRI檢查發(fā)現腫瘤多為邊界較清楚的異常密度占位影,但與其他腎細胞腫瘤影像學表現較難區(qū)分。ESC RCC顯微鏡下多以嗜酸性腫瘤細胞為主要表現,有學者通過SPECT/CT探測該嗜酸性腫瘤細胞攝取99mTc-MIBI的量度時,發(fā)現相對于其他腎腫瘤細胞,ESC RCC的嗜酸性腫瘤細胞攝取量明顯增加,推測利用此技術可能對提高影像學診斷ESC RCC準確性具有潛在的幫助[6-7]。研究認為,ESC RCC中TSC基因存在TSC1和TSC2基因一致且相互排斥的體細胞雙等位基因丟失或突變現象,且ESC RCC的基因組雜交檢測顯示,16p13.3-16q23.1染色體拷貝數的增加較常見,此特征導致被TSC1/2基因抑制的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物C1(mammalian target of rapamycin protein complex C1, MTORC1)的激活,從而激活AKT/MTOR通路,并引起腫瘤細胞的異常生長、增殖[8]。ESC RCC的分子核型分析常見16p13-16q23、7p21-7q36、13q14和19p12的拷貝數增加,而拷貝數改變頻率最高的7p21.2-q36.2中具有MET、CDK6及HIPK2等關鍵基因,其中MET基因參與酪氨酸特異性蛋白激酶途徑,CDK6基因參與細胞周期控制,而HIPK2基因突變不僅可誘導細胞凋亡,還對Smoothened信號通路有重要作用。在ESC RCC中Xp11.21和22q11的拷貝數丟失較多見,在拷貝數改變頻率達42%的Xp11.21中,RRAGB、SPIN2B、SPIN2A、FAAH2、ZXDB基因突變頻率較高,但目前尚不明確它們可能影響到的生物途徑或作用,這可能是一個潛在的研究熱點。同時在16p11.2-11.1、Xq11-13、Xq13-21、11p11、9q21-22和9q33中發(fā)現了基因的雜合性缺失,和MET基因功能相似,位于9q21.1-22.2的NTRK2和SYK基因同樣對酪氨酸特異性蛋白激酶途徑產生影響,并且有可能改變該途徑的生物學特征。目前有文獻報道酪氨酸特異性蛋白激酶抑制劑,如舒尼替尼和帕佐帕尼對治療腎細胞癌患者有較好的療效,這為部分具有酪氨酸特異性蛋白激酶途徑改變的ESC RCC患者治療提供了參考方案[9]。雖然這些分子特征性改變非ESC RCC所獨有,但結合其形態(tài)學和免疫表型特征,表明ESC RCC可能是一個相對獨特的實體腫瘤[3,9]。

ESC RCC經典的組織學特點為囊性和實性混合生長結構,不同病例囊性和實性成分比例各不同,囊腔可呈現為肉眼可見的廣泛大囊腔,亦可表現為僅顯微鏡下可見的微囊結構;這些囊腔的大小及其在腫瘤中所占的比例與患者的預后關系尚不清楚,還需大量的隨訪數據進一步研究。ESC RCC特征性的組織學形態(tài)表現為腫瘤細胞呈彌漫性、致密的腺泡或巢狀生長,腫瘤細胞胞質嗜酸性,內可觀察到嗜堿性顆粒狀物,部分病例還可見胞質內嗜酸性小球,周圍環(huán)繞一層菲薄的透明帶,偶見胞質內空泡。腫瘤細胞核圓形或卵圓形,核仁一般不明顯;囊腔內襯腫瘤細胞常呈鞋釘狀排列;約1/2的腫瘤中存在不同數量的微鈣化現象[10-11]。罕見情況下ESC RCC的腫瘤細胞可表現為不典型的生長模式,如局灶性乳頭狀生長、透明細胞樣改變、管狀-島狀模式和多核瘤巨細胞樣變化,這些生長模式進一步增加了病理醫(yī)師在工作中與其他相似類型腎細胞腫瘤的鑒別難度。

研究發(fā)現,ESC RCC的發(fā)病機制與TSC的產生原因在多種基因及信號通路上有許多相同之處。常見的TSC1和TSC2基因均為腫瘤抑制基因,TSC1(9q34)基因編碼一種調節(jié)細胞黏附的蛋白即錯構素,而TSC2(16p13.3)基因編碼結核菌素,這是一種GTP酶激活蛋白,有助于調節(jié)細胞的生長、增殖和分化。在TSC1和TSC2基因沒有突變的情況下,錯構素和結核素相互結合形成細胞內復合物,該復合物整合的信號控制細胞穩(wěn)態(tài)、氧氣和營養(yǎng)水平、能量池和生長因子刺激,同時調節(jié)控制AKT/MTOR通路上MTORC1激活的蛋白[12]。AKT/MTOR通路是調控血管生成和細胞生長的主要途徑之一,在多種因素的作用下,胚系和隨后的體細胞二次突變可引起TSC1和TSC2基因異常表達,導致信號通路下游失調,并促進腫瘤的發(fā)生[12-13],這為ESC RCC可能的致病機制提供了思路。有文獻表明,占TSC家族70%～90%的基因突變是由TSC2基因突變所引起,而TSC2基因突變多提示患者預后不佳[14]。Munari等[15]發(fā)現4例散發(fā)性ESC RCC均顯示相同的體細胞TSC1基因突變,同時有1例腫瘤伴MTOR基因突變,推測可能是MTOR通路其他成員的移碼突變致使MTOR功能喪失,進而導致腫瘤的發(fā)生。Parilla等[16]在成年女性的ESC RCC中檢測到雙等位基因的突變均為TSC2基因;在兒童散發(fā)性ESC RCC中也基本以TSC2基因突變?yōu)橹鱗17]。TSC1和TSC2基因突變在ESC RCC中可能起到的作用還需要更多的相關文獻報道及基礎研究支持。

ESC RCC患者預后較好,罕見轉移,尚無死于該疾病的報道[10]。目前ESC RCC患者主要采用局部或根治性腎腫瘤術切除術方式治療,Palsgrove等[5]使用MTOR抑制劑雷帕霉素治療發(fā)生肝臟轉移的ESC RCC患者,8年后獲得完全緩解,由此推測該腫瘤可能存在MTOR信號通路被激活的現象。最近的一項研究表明,ESC RCC中TSC1/TSC2基因上游的PI3K/PTEN/AKT信號通路的激活可促進腎細胞癌上皮-間充質轉化和侵襲,并參與腎癌細胞癌進一步的惡性演進。同時有學者認為具有不同靶點的藥物聯合使用可能會提高ESC RCC患者的預后情況,故通過抑制PI3K/PTEN/AKT信號通路來阻斷其效應分子及其下游MTOR分子的激活,為ESC RCC患者化療耐藥治療發(fā)現潛在靶點,減少耐藥的發(fā)生提供了可能[18]。

2 LOT

LOT是第五版WHO泌尿系統(tǒng)腫瘤分類中暫定的腎細胞腫瘤亞型。早期有學者在研究腎嗜酸性嫌色性腎細胞癌和嗜酸細胞瘤時,遇到一些被稱為“雜合性嗜酸性細胞腫瘤”的罕見腎細胞腫瘤,其形態(tài)學以嗜酸細胞瘤的顯微鏡下形態(tài)為主,免疫表型卻不同于嗜酸細胞瘤。腫瘤細胞的免疫表型均顯示CK7和線粒體抗原彌漫強陽性,進行FISH檢測發(fā)現它們存在7、10、13、17和21號染色體之中至少存在4條染色體同時丟失的現象,但總體仍保持二倍體形態(tài)[19]。越來越多的數據表明,LOT多見于老年人,且以女性患者多見,并具有惰性生物學行為[20],幾乎所有LOT都表現為單一的、相對較小的、棕褐色到棕色的腫瘤,尚未有文獻報道其存在侵襲性行為,因此LOT被稱為“腫瘤”而非“癌”。研究發(fā)現,在胚系及散發(fā)性LOT中,MTORC1中(MTOR、TSC1或RHEB基因)發(fā)生基因突變更常見,其中RHEB和MTOR基因是MTORC1的正調控因子,RHEB基因突變可能導致MTOR基因被激活;可能性的致病因素使TSC1基因胚系(NM_000368.4：c.2208 + 2 T>A)的第15外顯子后的兩個核苷酸被替換,使天然剪接供體位點取消;此外,在LOT中也發(fā)現了體細胞9號染色體上的TSC1基因移碼突變(p.Arg760Serfs*2),而TSC1基因是MTORC1的負調控因子,前者突變可能使其失活[21]。MTORC1是生長因子和有絲分裂依賴性信號通路的下游介質,上游信號通過TSC基因復合物和RHEB基因整合,參與調節(jié)下游細胞的生長及分裂。當上述兩者突變時,往往導致腫瘤細胞生長失去控制,使腫瘤細胞無序分裂。目前認為,MTOR基因突變的致瘤機制可能是MTOR基因突變導致FAT結構域的鉸鏈螺旋中去掉了一個與相鄰的螺旋采用交替構象相互作用的旋轉,使得鉸鏈的靈活性增加,從而導致其過度激活;還可能是FAT結構域界面的激酶C-葉螺旋突變并降低了激活障礙,使細胞突變并發(fā)展成腫瘤細胞[21]。

在大多數病例中,LOT是小的單灶性腫瘤,且右側腎受累較常見。低倍鏡下LOT常呈局限性腫塊,腫瘤細胞呈實性片狀排列,或呈緊密排列的巢狀、小梁狀,在病變中央?？梢娸喞逦乃[間質區(qū),成簇或散在的單個腫瘤細胞可類似于嗜酸細胞瘤排列方式。與其他嗜酸性腎細胞腫瘤(如嫌色性腎細胞癌、嗜酸細胞瘤)不同,LOT多發(fā)生于非TSC中,并顯示出較為單一的組織學和免疫表型。LOT腫瘤細胞有中度至豐富的嗜酸性顆粒狀胞質,缺乏胞質內空泡;細胞核呈卵圓形至圓形,存在核周暈但核膜缺乏明顯的不規(guī)則形態(tài),這有助于區(qū)別典型的嫌色性腎細胞癌[22]。LOT最先被認為具有獨特的CK7+/CD117-免疫表型,在隨后的多項研究中也發(fā)現了同樣的結果[19-22],同時LOT腫瘤細胞的免疫表型PAX8陽性,FH和SDHB未出現缺失,未見TFE3和TFEB異常表達。當LOT顯微鏡下形態(tài)與嗜酸細胞瘤明顯重疊且難以區(qū)分時,可使用FISH分離探針檢測CCND1基因重排,大部分LOT中多未檢測到CCND1基因重排,而嗜酸細胞瘤中常檢測到CCND1基因重排[23]。隨著TSC2、PIK3CA、NF2基因突變等在LOT中被發(fā)現,這些突變基因在遠端小管的插入細胞中所表達的特異蛋白,如GATA3彌漫胞核強陽性(16/16)和FOXI1持續(xù)陰性(8/10)對LOT的診斷可能具有較大的幫助[21,24],因此進一步探究插入細胞由突變基因所產生的特殊免疫表型可能對診斷LOT具有潛在的助力。

LOT常表現為惰性的生物學行為,目前尚未見疾病復發(fā)或轉移的文獻資料,但仍需長期的隨訪進一步明確疾病的預后情況[3]。鑒于MTOR通路突變在LOT中較常見,伴有MTOR通路突變的LOT患者可能對MTOR抑制劑治療敏感,但也存在LOT患者對MTOR抑制劑治療不敏感的情況,這可能是尚未報道的其他通路突變所致。LOT突變通路的準確識別與相應的靶向治療方案相關,同時對指導LOT患者的預后和管理等措施的制定具有重要意義[25]。

3 EVT

先前的研究認為,EVT是一種嗜酸細胞腫瘤,其特征是腫瘤細胞胞質呈嗜酸性改變,胞質內可見大的透明空泡,并提出了“高級別嗜酸細胞腫瘤(high-grade oncocytic tumors, HOT)”或“散發(fā)性腎細胞癌,胞質呈嗜酸性和空泡性腎細胞癌”[26-27]等術語。隨后的研究發(fā)現,雖然該腫瘤形態(tài)學表現為高級別細胞核的異型性,但其生物學行為多表現為惰性,因此泌尿生殖病理學會根據這些特征提出該腫瘤應使用EVT這個名稱,第五版WHO泌尿和生殖系統(tǒng)腫瘤中把EVT歸為一種暫定的腎細胞腫瘤實體亞型。通過微陣列比較基因組雜交技術發(fā)現,EVT中1號染色體丟失和19號染色體短臂或雙臂丟失較為常見。張慧芝等[28]對4例EVT進行高通量測序,發(fā)現它們均存在MTOR基因突變,突變以MTOR p.L2427R為主,此類基因突變在其他文獻中也有相似的報道,同時該學者還發(fā)現了有半數病例伴發(fā)TSC2基因錯義突變,其致病因素可能是TSC2基因的體細胞失活突變或MTOR p.L2427R的激活突變,導致了MTORC1的激活。有文獻報道,EVT中MTOR基因突變時,可存在1號染色體同時丟失的現象,但此現象的發(fā)生概率尚不清楚,還缺乏大量的數據支持及驗證。有學者對19例EVT病例測序,結果也證實了其均含有MTOR通路基因突變(4例TSC1基因突變,7例TSC2基因突變,8例MTOR基因突變),但其檢測的TSC1、TSC2、MTOR基因突變?yōu)榉侵丿B性的,推測此結果可能是該研究僅檢測了由同義突變或雜合性缺失而導致雙等位基因失活的樣本,而沒有捕獲突變基因的內含子或啟動子區(qū)域所導致的[29]。由此可見,EVT的發(fā)生與TSC1/TSC2基因失活突變和(或)MTOR基因的激活突變相關。進一步的MTOR蛋白結構分析可見L2427R位于高度保守的殘基-kα9b的負調控區(qū)域中,且該區(qū)域缺乏激活激酶,而Leu2427側鏈將kα9b錨定在底物結合槽旁邊,并將其一端連接到FAT螺旋網絡上。在EVT中,MTOR p.L2427R突變時,MTORC1的活性增加,導致MTOR蛋白、磷酸化S6蛋白和細胞角蛋白表達上調,而腫瘤細胞的粗面內質網池明顯擴張的特征,可能有助于解釋在腫瘤細胞中觀察到的磷酸化S6蛋白增加的現象。有研究顯示MTORC1的激活和腫瘤細胞內質網的擴增可能共同參與了EVT的發(fā)生[28,30]。1號染色體丟失與激活MTOR基因突變的特征性關聯原因尚不清楚,研究人員推測這可能與MTORC1二聚體有關,野生型和MTOR p.L2427R蛋白的異二聚體可能無法讓MTORC1被充分激活,進而導致了1號染色體丟失,進一步測序分析推測1p36.22上的抑癌基因MTOR突變(NM_004958.3：c.7280A>T),使剩余的野生型MTOR基因丟失,并導致p.Leu2427Gln氨基酸被取代,最終產生了1號染色體丟失與MTOR基因突變同時發(fā)生[30-31]。

EVT發(fā)病較為罕見,通常表現為單發(fā)和散發(fā)性,類似于LOT,亦為女性患者更常見。在青年至老年患者中均可發(fā)病,絕大多數EVT病例無局部復發(fā)或轉移風險[32]。常見的EVT大體形態(tài)表現為實性,腫瘤肉眼觀呈灰色或棕褐色至棕色,包膜常不完整,偶見壞死或廣泛出血現象。鏡下腫瘤細胞多呈實性、巢狀生長,局灶可見管囊狀結構;腫瘤內可見內陷的腎小管和厚壁血管,在腫瘤周邊尤其明顯。細胞質呈嗜酸性,胞質內可見大小不一的空泡,其中大空泡特征較為常見,胞質空泡多為擴張的粗面內質網池。細胞核呈圓形至橢圓形,核仁增大(對應WHO/ISUP 3級),部分病例中核仁明顯突出,類似于病毒包涵體的鏡下表現[28,32]。EVT的免疫表型與其他腎細胞腫瘤具有較多相似性,多數病例表達CD117(KIT)、CD10、抗線粒體抗原酶抗體和CK,不表達或小灶表達CK7,無富馬酸水合酶和SDH缺失[26,28,32]。目前研究顯示,EVT尚無特異性免疫表型,但其獨特的形態(tài)學表現依然能夠較好地幫助病理醫(yī)師對該疾病的診斷,TSC1、TSC2、MTOR基因突變在EVT的發(fā)生、發(fā)展中所起到的作用大小還需大量的實驗數據和更多的研究進行分析、驗證。

目前大多數學者認為EVT是一種惰性腫瘤,絕大多數病例表現為pT1期,個別為pT2期[28]。最近有文獻報道1例嗜酸性腎細胞癌轉移至肝,形態(tài)學、免疫表型和分子改變與EVT符合,是目前報道唯一發(fā)生轉移的病例,文獻報道隨訪結束時患者仍處于存活狀態(tài)[33]。EVT在沒有發(fā)展為侵襲性疾病時,主要采用根治性或部分腎腫瘤切除方式進行治療,無需行放、化療。若患者病情復發(fā),可考慮使用替西羅莫司和依維莫司等MTOR抑制劑治療。雖然MTOR基因突變和MTOR抑制劑之間的關系尚在研究之中,但識別具有獨特的TSC/MTOR通路突變的EVT可能對指導患者的治療和管理有所幫助[33]。

4 其他伴有TSC/MTOR基因突變的腎細胞腫瘤

4.1 ELOC(TCEB1)突變腎細胞癌ELOC(TCEB1)突變腎細胞癌鏡下以透明性腫瘤細胞和突出的平滑肌及纖維瘤樣間質為特征,是第五版WHO分類中重要的新增類型之一,目前文獻報道該疾病約有20例,其中90%的病例發(fā)生于男性,多數病例具有惰性的生物學行為。該疾病腫瘤間質內見大量的平滑肌組織是其最顯著的形態(tài)學特征。免疫表型以CK7、CD10陽性及碳酸酐酶9彌漫胞膜陽性并局灶呈“杯狀”陽性模式多見。該疾病部分存在TSC/MTOR基因突變,準確檢測ELOC(TCEB1)基因突變有助于此類腎細胞癌的確診[8]。TSC1基因突變和ELOC基因缺失可以在8號染色體單體中同時被發(fā)現,且TSC1、TSC2、MTOR和(或)ELOC基因突變發(fā)生率較高,并有完整的VHL基因,有學者推測其可能的致病機制：ELOC基因缺失,導致其編碼的延長蛋白C缺失,進而產生了不能泛素化HIF1α蛋白的VHL復合物,而未降解的HIF1α可激活許多基因的轉錄,從而導致腫瘤的發(fā)生。同時該學者發(fā)現TSC1和TSC2蛋白產物通過RHEB/MTORC1/4E-BP1信號通路可使HIF1α蛋白失活,當TSC1、TSC2、MTOR基因突變時,也可使未降解的HIF1α蛋白積累,進而促進腫瘤的產生。由此有學者認為ELOC(TCEB1)突變腎細胞癌可能代表了TSC基因突變相關腎細胞癌的一種新類型[34]。

4.2 具有TSC/MTOR突變的未分類腎細胞腫瘤在遺傳學變異較大的未分類腎細胞腫瘤中,部分腫瘤可伴有TSC/MTOR基因突變,這類腫瘤是否代表一個TSC/MTOR基因突變相關疾病的獨立病種尚需進一步研究。一方面,其組織學形態(tài)表現與多種已知的腎細胞腫瘤相重疊(如小眼畸形轉錄因子家族易位相關性腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌和血管周圍上皮樣細胞腫瘤);另一方面,這類腫瘤免疫表型多見CK20、組織蛋白酶K和Melan A陽性,TFEB、TFE3陰性[35],目前該腫瘤突變致病機制尚未完全明確,需累積更多病例數據深入分析。

4.3 透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)CCRCC作為最常見的腎細胞腫瘤類型,其組織學形態(tài)多樣,Nilsson等[36]發(fā)現具有嗜酸性成分的CCRCC患者可能對MTOR或谷氨酰胺酶抑制劑敏感,研究認為MTORC1在腫瘤的嗜酸性組織中被優(yōu)先激活。Kucejova等[37]通過對CCRCC中MTORC1上游通路的研究發(fā)現,TSC1/TSC2蛋白形成的復合物對MTORC1具有抑制作用,進一步的全基因組測序分析發(fā)現,部分CCRCC的體細胞中TSC1基因的第5外顯子剪接受體的一個剪接位點突變(IVS211-2A >T)導致第5外顯子丟失并產生一個不穩(wěn)定的蛋白,使構成型MTORC1激活。該學者同時發(fā)現單個的TSC1等位基因失活,也足以激活MTORC1,并不完全需要TSC2等位基因的同步失活,這可能是在TSC1基因附近存在第二個腫瘤抑制基因,因此該區(qū)域缺失可能導致2個(或更多)腫瘤抑制基因的剩余野生型拷貝同時丟失。有學者對發(fā)生在CCRCC中的TSC1和TSC2基因突變進行統(tǒng)計學分析,發(fā)現其突變頻率較低(2%～5%)[38]。目前關于CCRCC中TSC1和TSC2基因突變的文獻報道較少,對其預后、治療等尚不完全清楚,還需積累更多證據證實其是否為一個新的腎細胞腫瘤類型。類似于CCRCC中TSC1/2的基因突變,乳頭狀腎細胞癌和嫌色性腎細胞癌之中,也存在TSC1和TSC2基因突變,常導致MTOR通路在它們之間被激活[39]。先前的臨床試驗表明,乳頭狀腎細胞癌和嫌色性腎細胞癌對MTOR通路抑制劑具有特異性的組織學反應。而在嫌色性腎細胞癌中,MTOR通路的激活與其更差的臨床結果和獨特的形態(tài)學特征相關,當嫌色性腎細胞癌對MTOR通路抑制劑產生耐藥時,多功能去泛素酶USP9X有可能作為MTOR通路抑制劑耐藥的一種新的反應標志物和潛在的治療靶點[40]。

4.4 TFE3基因重排腎細胞癌小眼畸形轉錄因子家族易位相關性腎細胞癌成員之一的TFE3基因重排腎細胞癌,其潛在的分子發(fā)病機制尚不完全清楚。部分研究發(fā)現TFE3基因重排腎細胞癌可能與PI3K/AKT/MTOR通路基因變化有關,已有臨床實驗通過MTOR抑制劑應用于晚期TFE3基因重排腎細胞癌患者的治療,但Lee等[41]分析發(fā)現單一的MTOR抑制劑對晚期TFE3基因重排腎細胞癌患者的治療效果可能并不理想,認為同時靶向MTOR和PD-1/PD-L1軸可能是一種更有效的治療策略。其他家族轉錄因子成員如TFEB,可能通過TSC1/2基因缺失激活構成性MTORC1,導致轉錄因子TFEB活性增加,進而促進相關性腎細胞癌的發(fā)生、發(fā)展。因此TSC/MTOR基因突變的腎細胞癌和小眼畸形轉錄因子家族易位相關性腎細胞癌在發(fā)病機制、免疫表型、分子標志物等方面可能存在部分重疊時,相對應的轉錄因子精準檢測可能對病理醫(yī)師的診斷具有較大的幫助[39]。

4.5 獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌(acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma, ACD-RCC)ACD-RCC組織學結構多樣,特征性的表現為裂隙狀的微囊性結構及腫瘤內大量的草酸鈣結晶沉積,罕見情況下可能具有侵襲性的生物學行為。有學者對ACD-RCC病例進行下一代基因測序時,發(fā)現TSC2基因的致病性突變是ACD-RCC第二種常見的異?；蚋淖?通常與染色質修飾基因KMT2C突變共存,同時該學者推測ACD-RCC囊腫的形成可能是由于TSC2等腫瘤抑制因子在致癌激活或失活后分泌的生長因子所導致的[42]。當具有TSC2基因突變的ACD-RCC表現出侵襲性時,使用MTOR抑制劑可能是一種行之有效的治療方法。但該學者檢測的ACD-RCC病例數量較少,尚需在更大的隊列研究中證實TSC2基因突變的致病性猜測。

5 結語與展望

綜上所述,TSC/MTOR基因突變可見于多種腎細胞腫瘤亞型,似乎代表了一組不同的腎細胞腫瘤,同時還表現出不同的組織學形態(tài)和免疫表型圖譜,以及不同的生物學行為。因此,引入“TSC/MTOR相關腎細胞腫瘤家族”的潛在概念,雖然具有較大的吸引力,但現有的研究證據仍然較少,對TSC/MTOR基因突變相關性腎細胞腫瘤的分子病理診斷和治療尚在初步探索階段,針對TSC/MTOR基因突變的分子靶向治療是未來研究的一個熱點,因此需對這類腎細胞腫瘤進行更深入的研究,以便為臨床醫(yī)師提供更加精確的分子靶向治療證據。