胡雅涵，肖智超，唐雪楊，鄒青山，謝東陽

（1.贛南醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)中心，江西 贛州 341000）

慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）是一種常見的臨床綜合征，指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常＞3個月，根據(jù)腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）分為5期。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國成人CKD患病率為13.1%［1］，若進展為終末期腎病（End stage renal disease，ESRD）即需要行透析治療或腎移植治療，大數(shù)據(jù)顯示CKD進展為ESRD的概率為2%，治療ESRD需要耗費大量的財力和物力。高血壓是我國最常見的慢性病之一，相關(guān)研究顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為27.9%，而控制率僅有16.8%［2］。高血壓是僅次于糖尿病引起慢性腎臟病的第二大病因［3］。因腎臟是高血壓損害的靶器官之一，故目前在發(fā)達國家，高血壓腎損害已經(jīng)是引起ESRD的主要原因之一。長期高血壓使毛細血管與腎小球長期處于高壓與高濾過狀態(tài)，致使腎臟濾過屏障受損，導(dǎo)致高血壓腎損害。高血壓早期腎損害具有可逆性，若能早期發(fā)現(xiàn)并盡早干預(yù)治療可改善預(yù)后、延緩進展，因此研究高血壓腎損害并對其盡早干預(yù)具有重要意義。

1 高血壓腎損害的診斷

在《高血壓腎病診斷和治療中國專家共識（2022）》［4］中，提出了最新的高血壓腎損害診斷依據(jù)，具體診斷依據(jù)如下：⑴臨床表現(xiàn)：在患者有明確的高血壓病史5~10年后逐漸出現(xiàn)腎功能損害表現(xiàn)（如白蛋白尿等）；⑵有除腎臟損害的其他靶器官受損（如左心室肥厚、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、外周血管疾病等）或有高血壓家族史；⑶實驗室檢查：尿沉渣基本正常，鏡檢時有形成分少；⑷除外其他病因?qū)е履I臟病的可能；⑸金標(biāo)準(zhǔn)：腎穿刺活檢。前提需確診高血壓及CKD。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《2018年中國高血壓防治指南》［2］：多次重復(fù)測量后診斷收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《2021年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）慢性腎臟病的評估和管理臨床實踐指南》［5］：尿白蛋白與肌酐比值（UACR）＞30 mg·g-1或者估算的腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL·（min·1.73 m2）-1達3個月。與此同時，因高血壓腎損害的臨床診斷是排他性診斷，且存在著因果聯(lián)系，存在著診斷上的困難，但亦不能忽略臨床診斷指標(biāo)。近年來，發(fā)現(xiàn)以下臨床診斷指標(biāo)。

1.1 腎活檢腎臟穿刺活檢是高血壓腎損害診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。高血壓和慢性腎臟病的因果關(guān)系較難判定，尤其是在病史采集不完整的情況下，故腎活檢仍然是診斷高血壓腎損害的重要手段［6］。然而，腎活檢為有創(chuàng)性操作，且穿刺有風(fēng)險及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥等，使其開展受限，應(yīng)用范圍不廣。

1.2 腎小管功能檢測指標(biāo)對于糖尿病、高血壓和高脂血癥等高危因素造成的腎損傷，往往腎小管損傷早于腎小球。當(dāng)腎功能受損至失代償期時，腎臟失去自身調(diào)節(jié)能力，此時腎臟供血減少，出現(xiàn)腎實質(zhì)缺血，腎小管對缺血損害的反應(yīng)遠較腎小球敏感［7］。且研究發(fā)現(xiàn)高血壓腎損傷導(dǎo)致的腎小管損傷出現(xiàn)在腎小球病變之前［8-9］。因此，對反映腎小管功能的指標(biāo)進行監(jiān)測對識別早期高血壓腎損害有重要意義，可識別早期腎損害，盡早干預(yù)，延緩疾病進程。

1.2.1 尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（Neutrophil gelati-nase-associated lipocalin，NGAL）NGAL是一種分泌性蛋白，生理狀態(tài)下由中性粒細胞膽囊細胞分泌，在腎功能正常時表達較少，在腎小管上皮受損的病理狀態(tài)下表達增加，產(chǎn)生大量NGAL，誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡，防止炎性反應(yīng)損傷腎臟［10］；同時誘導(dǎo)腎小管上皮細胞修復(fù)與再生，促進腎臟功能恢復(fù)［11］。有研究發(fā)現(xiàn)［9，12］，尿NGAL水平與CKD患者的腎間質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)，可反映患者腎功能受損情況。該指標(biāo)靈敏度及特異度均尚可，但尿NGAL試劑成本高，目前常規(guī)大范圍使用較為困難。

1.2.2 尿N-乙酰-β-D-氨基糖苷酶（N-acetyl-beta-D-glucosam inidase，NAG）NAG是一種溶酶體酶，存在于人體各個臟器中，主要儲存在腎小管近端小管中，是近端小管溶酶體中最活躍的糖苷酶［13］。NAG的分子量較大，正常情況下無法通過腎小球濾過，而在急性腎損傷時，NAG直接從腎小管管腔釋放，使尿中NAG升高［14］。腎間質(zhì)損傷與NAG濃度變化呈正相關(guān)，具有一定的診斷價值，但較NGAL診斷價值稍差。

1.2.3 視黃醇結(jié)合蛋白（Rentinolbinding protein，RBP）RBP在生理情況下有90%處于與甲狀腺結(jié)合蛋白的結(jié)合狀態(tài)，僅有10%可經(jīng)腎小球濾過，因RBP分子量小，故未結(jié)合的RBP幾乎全在腎小管近曲小管被重吸收［15］。當(dāng)出現(xiàn)腎損傷時，尿RBP水平明顯升高。因其半衰期短，不易受飲食等因素干擾，故能較敏感且穩(wěn)定地反映腎功能情況［16］。

1.2.4 腎損傷分子-1（K idney injury molecule-1，K IM-1）KIM-1是一種跨膜蛋白，是受損近曲小管上皮細胞的黏附分子，當(dāng)腎臟缺血時迅速合成分泌并高表達［17］，幾乎不存在于健康人體的腎臟組織中。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，KIM-1與CKD分期呈正相關(guān)，尿KIM-1水平更高的患者更容易進展到晚期 CKD。

1.2.5 血/尿β2微球蛋白（Beta2-m icroglobu lin，β2-MG）β2-MG是一種低分子量血清球蛋白，幾乎可以自由通過腎小球濾過膜，并在近端小管幾乎被完全重吸收并被分解，僅有微量從尿液中排出［19］。因此，若血/尿中β2-MG升高，則提示腎小管功能受損，且指標(biāo)升高幅度與腎小管損傷程度呈正相關(guān)［20］。其中，血β2-MG相比于尿β2-MG，與腎小管間質(zhì)病變的相關(guān)性更好［21］，但特異性更低。在臨床及相關(guān)研究中，現(xiàn)應(yīng)用較廣泛及普遍的仍為尿β2-MG，暫不推薦將血β2-MG指標(biāo)作為一項特異性的檢測項目。

1.3 腎小球功能檢測指標(biāo)

1.3.1 血清胱抑素C（Cystatin C， Cys-C）Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，因其分子量小可自由濾過腎小球，且能被腎小管全部重吸收，無明顯腎外排泄，可用于評估腎小球率［22］。Cys-C受肌肉、飲食干擾小，且檢測靈敏度高，現(xiàn)應(yīng)用越來越多，已被認可為腎小球濾過功能的早期評價首選指標(biāo)［23］，也可用于早期評估高血壓患者靶器官損傷的嚴(yán)重程度，是潛在的肌酐（Cr）替代物。

1.3.2 尿微量白蛋白尿微量白蛋白為帶有負電荷的大分子蛋白，也因其以上性質(zhì)，致使生理狀態(tài)下腎小球不濾過尿微量白蛋白。若可在尿中檢測到其指標(biāo)明顯變化，則意味著腎小球濾過屏障受損。因其對早期高血壓腎損害的識別敏感且可靠，檢測方法簡單且價格較為低廉，還能提示高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率及死亡率，現(xiàn)被列為高血壓患者的常規(guī)檢查［24］。

1.3.3 足細胞特異蛋白（Podocalyxin，PCX）足細胞是腎小球臟層上皮細胞，是腎小球蛋白濾過的分子屏障和電荷屏障，維持腎小球內(nèi)皮細胞的功能完整性［25］。出現(xiàn)高血壓腎損害時，足細胞脫落并隨尿液排出?，F(xiàn)多通過檢測特異性最強的足細胞上的標(biāo)志蛋白—PCX來檢測尿液中的足細胞，它的出現(xiàn)是診斷腎臟早期微小病變和局灶性節(jié)段性腎小球硬化最有效的方法［26］。但檢測過程較為復(fù)雜，故仍需更多的技術(shù)投入。

1.4 腎血流動力學(xué)指標(biāo)

1.4.1 彩色多普勒超聲（Color dopp ler ultrasonography，CDUS）早期高血壓腎損害出現(xiàn)血流動力學(xué)改變時，最初影響的是腎臟微小血管，其中以小葉間動脈最為敏感。當(dāng)出現(xiàn)早期腎損害時，因腎細小動脈收縮，CDUS可通過計算腎動脈阻力指數(shù)（Resistive index，RI）以預(yù)測腎功能的早期損害。有研究表明，葉間動脈RI≥1.0或脈沖指數(shù)（PI）≥0.6時可判斷高血壓患者存在早期腎損害的情況［27］?，F(xiàn)隨著超聲技術(shù)發(fā)展，相繼出現(xiàn)了三維超聲檢測（Three-Dimensional Ultrasonography， 3D-US）及超聲造 影（Contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）。3D-US可獲得立體三維圖像以計算出腎的血管指數(shù)（Vessel index，VI），其較RI改變更早，診斷慢性腎病的敏感性、特異性及診斷價值均更高［28］。CEUS通過將造影劑注入人體，增強病變組織與正常組織的對比獲得更清晰的增強圖像，使得對腎臟灌注的評估更加準(zhǔn)確且便捷，為診斷高血壓患者早期腎損傷提供有力證據(jù)［29］。且該技術(shù)為無創(chuàng)，造影劑用量少，可以更好地保護腎功能。

1.4.2 雙腎CT灌注雙腎CT灌注成像是指通過獲得血流灌注、對比劑平均通過時間（Mean transit time，MTT）和對比劑峰值時間（Time to peak，TTP）來評價組織局部血流動力學(xué)的變化情況。余紅等［30］研究發(fā)現(xiàn)與高血壓不伴腎功能損害的患者對比，高血壓伴腎功能損害的患者進行雙腎CT容積灌注成像時腎皮質(zhì)血流量減少，皮質(zhì)對比劑MTT及TTP均明顯延長。

2 高血壓腎損害的治療進展

2.1 高血壓腎損害的一般治療高血壓腎病患者應(yīng)積極調(diào)整生活方式，保證合理飲食、適當(dāng)運動、戒煙限酒、保證充足睡眠［31］。飲食上，首要措施應(yīng)為限鹽。有研究表明，國人平均攝鹽量為10.5 g·d-1，其中高血壓患者的平均鹽攝入量為9.2 g·d-1［32］，而《2021年KDIGO慢性腎臟病血壓管理臨床實踐指南》建議，對CKD合并高血壓的患者，需限鹽攝入，控制每日攝入氯化鈉＜5 g或攝入鈉＜2 g，以此更好地調(diào)整血壓。運動上，《2021年KDIGO慢性腎臟病血壓管理臨床實踐指南》建議，對CKD并發(fā)高血壓的患者，每周均應(yīng)保持強度適中的運動，運動時間維持在150 min以上。

2.2 高血壓腎損害的藥物治療高血壓腎損害的首要及核心治療為降壓，在降壓治療中，首先需確定的問題即血壓控制目標(biāo)值。近年來，對高血壓合并CKD患者的血壓控制標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭議，現(xiàn)基本達成的共識為降壓方案需個體化制定。2015年，高血壓領(lǐng)域中里程碑式的研究——收縮壓干預(yù)試驗（Systolic blood pressure intervention trial， SPRINT）［33］表明，對尿蛋白＞1 g·d-1的患者，強化降壓可有效改善患者的心血管事件預(yù)后。結(jié)合近年來幾個比較大規(guī)模的薈萃分析，即腎臟病膳食調(diào)整試驗（Modification of diet in renal disease, MDRD）［34］、非洲裔美國人腎臟病與高血壓研究（African-American study of kidney disease and hypertension, AASK）［35］，提示是否需要強化降壓取決于患者的尿蛋白水平。對于尿蛋白＞1 g·d-1的患者，強化降壓對心血管及腎臟帶來的益處已得到有效證實；而對尿蛋白≤1 g·d-1的患者，能否改善腎臟預(yù)后仍不明確，需要進一步探索與綜合性地評估。因此，在《高血壓腎病診斷和治療中國專家共識（2022）》中建議，對非透析患者，若尿蛋白＞1 g·d-1，血壓控制目標(biāo)應(yīng)＜130/80 mmHg，若可耐受則可將收縮壓降至＜120 mmHg；若尿蛋白≤1 g·d-1，血壓控制目標(biāo)＜130/80 mmHg；高齡（＞65歲）的高血壓腎病非透析患者，如能耐受血壓可逐漸降至＜140/90 mmHg；血液透析患者收縮壓需控制在130~160 mmHg。

高血壓藥物治療的選擇上，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑 制 劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitors， ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（Angiotensin receptor blockers， ARB）仍為首選。ACEI/ARB類藥物在降壓的同時，還能延緩腎功能惡化的進展。此外，相較于常規(guī)劑量，ACEI/ARB加倍劑量（如貝那普利40 mg·d-1、氯沙坦100 mg·d-1）可減慢慢性腎臟病患者疾病發(fā)展的進程，且對腎臟的保護作用不隨降壓效果的改變而變化［36］。而對于腎功能有明顯異常（肌酐值＞265 μmol·L-1）或使用ACEI/ARB類藥物過敏或有嚴(yán)重禁忌的患者，建議首選鈣通道拮抗劑（Calcium channel blocker， CCB），可 作 為 一 線 用藥［37］。對于單用ACEI/ARB類藥物血壓控制不佳的患者，建議首選聯(lián)用CCB類藥物。其中，建議選擇長效二氫吡啶類（Dihydropyridine，DHP） CCB，效應(yīng)及耐受性更好。若患者存在心力衰竭或交感神經(jīng)興奮等心動過速癥狀，建議優(yōu)先聯(lián)用β受體阻滯劑，而非CCB類藥物［38］。對于有容量過負荷的患者，根據(jù)《2020年ISH國際高血壓實踐指南》［39］指示，建議聯(lián)用利尿劑，對CKD 1～3期患者用噻嗪類利尿劑，對CKD 4～5期患者用袢利尿劑。對于嚴(yán)重不可控制的高血壓，建議聯(lián)用α受體阻滯劑。現(xiàn)有新型降壓藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptorneprilysin inhibitor， ARNI）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Recombinant sodium/glucose cotransporter 2， SGLT-2）抑制劑。在《中國透析患者慢性心力衰竭管理指南》［40］中指出，對CKD 5期患者使用ARNI替代ARB/ACEI；《沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者中臨床應(yīng)用中國專家建議》［41］提出，對CKD 1～3期合并高血壓患者，沙庫巴曲纈沙坦適合的使用是安全有效的，故應(yīng)用前景廣泛。PACKER M等［42］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可降低非CKD患者和CKD患者復(fù)合腎臟結(jié)局事件的發(fā)生。但目前在重度腎功能損害患者［eGFR＜30 mL·（min·1.73 m2）-1］中的用藥經(jīng)驗非常有限，所以仍需更多臨床研究進行探索。在中藥方面，因各學(xué)者目前對高血壓腎損害病機討論尚未統(tǒng)一，亦暫無統(tǒng)一的辨證分型，總結(jié)其特征基本圍繞虛證與實證兩方面，虛證主要有腎、脾、肝、陽與陰虛證，實證有痰濕與血瘀證［43］。中醫(yī)在我國已有上千年歷史，具有不良反應(yīng)小、療效確切等優(yōu)點。臨床研究證實對高血壓腎損害療效確切的方劑有十余種，且還在不斷發(fā)掘中?，F(xiàn)臨床上廣泛應(yīng)用及已被證實有效的中藥有當(dāng)歸補血湯合六味地黃湯［44］、防己黃芪湯［45］、天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、真武湯、補陽還五湯、健脾補腎及化濕祛瘀（生黃芪、穿山龍、山萸肉、薏苡仁、金櫻子、玉米須、炙水蛭）等。對與西藥聯(lián)合用藥的中成藥，如黃葵膠囊、金水寶膠囊、牛黃降壓丸、松齡血脈康、山楂降壓丸、安腦丸、龍膽瀉肝丸、當(dāng)歸龍薈丸、丹參川芎嗪注射液等，聯(lián)合用藥后可更好地控制血壓及促進腎臟血流動力學(xué)好轉(zhuǎn)。

3 小結(jié)與展望

目前高血壓發(fā)病率逐年升高，高血壓腎損害已經(jīng)成為導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一。但是高血壓腎損害在臨床上發(fā)現(xiàn)時大多已出現(xiàn)腎功能異常，隨后很快會進展為ESRD。相信在不斷地探索及研究中，能提高對該病的早期診斷率，開發(fā)新的治療方案，使高血壓腎損害患者有更好的生活質(zhì)量及預(yù)后。