魏珂,高芷欣,曹衛(wèi)國(guó)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,好發(fā)年齡為1～4歲[1],隨著治療方案的優(yōu)化,其5年生存率已超過(guò)90%[1]。目前國(guó)內(nèi)外均已采用單純化療方案進(jìn)行治療,為了防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生,還需進(jìn)行化療藥物鞘內(nèi)注射治療[2]。但單純接受化療的ALL患者有發(fā)生認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn),這種化療所致的認(rèn)知損害(chemotherapy induced cognitive impairment,CICI),又稱為化療腦(chemo-brain),可能是大劑量靜脈或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)及皮質(zhì)類固醇等藥物的神經(jīng)毒性作用所致,患者可出現(xiàn)執(zhí)行功能、注意力、處理速度、記憶和數(shù)學(xué)計(jì)算等認(rèn)知功能的受損[3-5]。但CICI目前尚無(wú)明確的確診手段,主要通過(guò)各類認(rèn)知量表對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,而多模態(tài)顱腦MRI檢查能夠提供腦結(jié)構(gòu)、代謝和功能等信息,可能為ALL患者CICI相關(guān)機(jī)制和早期診斷提供依據(jù)。本文擬對(duì)既往ALL患者CICI可能的病理生理機(jī)制和多模態(tài)MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

CICI相關(guān)病理生理機(jī)制

大腦發(fā)育是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程[6],ALL患者發(fā)生CICI的潛在機(jī)制仍尚未完全明確,可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激導(dǎo)致的活性氧含量增加、神經(jīng)元興奮性毒性和葉酸代謝途徑紊亂等因素有關(guān)[7-12]。

MTX干預(yù)的幼年大鼠皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化被顯著抑制且細(xì)胞增殖能力降低[7],化療藥物所致的炎性反應(yīng)可以直接損害神經(jīng)元細(xì)胞[13]。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是認(rèn)知衰退的一種機(jī)制,氧化還原途徑失調(diào)會(huì)產(chǎn)生活性氧和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的氧化[8],從而誘導(dǎo)產(chǎn)生CICI。諸多抗腫瘤藥物可通過(guò)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞死亡[9]。化療藥物可使血漿中產(chǎn)生使載脂蛋白A1(apoA1)發(fā)生氧化的自由基,氧化后的ApoA1又促進(jìn)TNF-α的合成,合成的TNF-α穿越血腦屏障(blood brain barrier,BBB)可造成細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元細(xì)胞死亡[9]。氧化應(yīng)激還與腦白質(zhì)病的發(fā)生相關(guān),與灰質(zhì)(grey matter,GM)和白質(zhì)(white matter,WM)萎縮導(dǎo)致的認(rèn)知功能缺陷相關(guān)[11]。神經(jīng)元興奮性毒性可導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致谷氨酸(一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì))受體過(guò)度激活,從而產(chǎn)生許多有害后果,包括鈣緩沖功能損害、自由基產(chǎn)生和線粒體通透性受損等[12],這些作用均可能導(dǎo)致GM密度改變,并且影響與之相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。MTX治療的兒童癌癥幸存者腦脊液中同型半胱氨酸、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和半胱氨酸亞磺酸水平增高[14],而同型半胱氨酸作為一種谷氨酸能激動(dòng)劑,可能引起上述神經(jīng)元興奮性毒性作用。葉酸代謝途徑中,MTX作為二氫葉酸還原酶抑制劑,在減少四氫葉酸生成的同時(shí),還可導(dǎo)致腦脊液中同型半胱氨酸含量增加[7],而作為一種谷氨酸能激動(dòng)劑的同型半胱氨酸,可通過(guò)興奮性毒性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、線粒體通透性受損等作用。所以化療藥物導(dǎo)致認(rèn)知損害的機(jī)制并非獨(dú)立進(jìn)行,而是各種機(jī)制間相互影響、相互促進(jìn)。處于發(fā)育中的兒童大腦直接暴露于這些毒性作用,可能會(huì)影響大腦發(fā)育中的一些重要過(guò)程,如髓鞘突觸形成、神經(jīng)發(fā)生和損傷、皮質(zhì)厚度改變或神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)形成等,繼而進(jìn)一步加重認(rèn)知損害。

ALL幸存者間的認(rèn)知功能損害的異質(zhì)性可能與遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)[5]。與MTX、皮質(zhì)類固醇代謝有關(guān)的部分基因,如甲硫氨酸合成酶(MTR)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體ɑ(PPARa)、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C3(ABCC3)、絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶1(SHMT1)和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1(SLCO1B1),認(rèn)知相關(guān)的部分基因,如鈣調(diào)蛋白樣蛋白5(CALML5)、鈣離子通道β2亞基(CACNB2)、原鈣粘附蛋白β10抗體(PCDHb10)和人酪氨酸蛋白激酶受體A5(EphA5)等,與ALL幸存者不同的認(rèn)知功能受損程度顯著相關(guān),如攜帶SLCO1B1rs4149056或EphA5rs33932471微小C等位基因的ALL患者發(fā)生中度～重度焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高[15],單胺氧化酶(T1460CA)和載脂蛋白E4(Cys112Arg)與注意力缺陷有關(guān)[16],并且一項(xiàng)針對(duì)350例ALL幸存者認(rèn)知損害的研究中發(fā)現(xiàn),那些擁有內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS3)、溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員2A1(SLCO2A1)、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因(一些氧化應(yīng)激相關(guān)基因)的幸存者認(rèn)知功能評(píng)分更低[10],所以需要更加關(guān)注攜帶高?；虻腁LL患者CICI的發(fā)生。

多模態(tài)MRI研究

1.常規(guī)MRI檢查

化療對(duì)ALL患者的顱腦損害包括腦萎縮、脫髓鞘改變、可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)、靜脈血栓和繼發(fā)腫瘤等。常規(guī)顱腦MRI檢查中,ALL患者最易發(fā)現(xiàn)的化療相關(guān)損害為腦萎縮,但對(duì)腦萎縮的診斷和評(píng)估易受到診斷醫(yī)師的主觀因素的影響,且無(wú)法明確腦萎縮的具體部位。其次,ALL患者化療后可導(dǎo)致脫髓鞘改變,在一項(xiàng)大樣本前瞻性研究中,約1/5的無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的ALL患者和所有存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、癲癇、中風(fēng)、共濟(jì)失調(diào)等)的ALL患者都存在腦白質(zhì)病變[17],在T2WI或FLAIR序列上白質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)異常高信號(hào),尤其是大劑量使用MTX的患者[18]。分析ALL患者的腦脊液,發(fā)現(xiàn)脫髓鞘和軸突損傷的腦脊液生物標(biāo)志物與5年后腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)具有較高的相關(guān)性,故檢測(cè)化療后腦脊液生物標(biāo)志物可能有助于早期識(shí)別ALL患者出現(xiàn)CICI[13]。第三,常規(guī)MRI檢查還可發(fā)現(xiàn)PRES,其典型表現(xiàn)為血管源性水腫,以雙側(cè)頂枕葉分布、皮質(zhì)下白質(zhì)受累為主[19]。最后,少數(shù)ALL患者還可能并發(fā)靜脈血栓和繼發(fā)顱內(nèi)其它腫瘤。但常規(guī)MRI只能觀察化療腦損害的信號(hào)改變和體積改變,無(wú)法早期發(fā)現(xiàn)細(xì)微的腦結(jié)構(gòu)和功能的改變,因此常規(guī)MRI對(duì)ALL患者大腦損害的早期診斷還面臨著重要挑戰(zhàn)。

2.腦灰質(zhì)形態(tài)及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的MRI研究

多模態(tài)MRI可提供定量、微觀、精準(zhǔn)的腦微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息,為闡明神經(jīng)病變的病理生理機(jī)制提供新的研究方法和思路,可能為早期檢測(cè)ALL患者出現(xiàn)CICI提供新的機(jī)遇。分析ALL成年幸存者的結(jié)構(gòu)磁共振成像(structure MRI,sMRI)表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)大腦多個(gè)腦區(qū)的體積縮小,其中海馬旁回、梭狀回、額中回尾側(cè)、額上回、扣帶回和楔前葉的皮層厚度明顯變薄[20],尤其是額葉和海馬區(qū)的體積改變[21]。而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的兒童幸存者的紋狀體和杏仁核體積縮小[22]。皮層功能主要與皮層厚度和皮質(zhì)激活度相關(guān)[3],皮質(zhì)厚度由皮質(zhì)柱中的水平層決定,ALL患者多個(gè)腦區(qū)的皮質(zhì)厚度變薄,這可能提示該類幸存者的皮質(zhì)柱水平層顯著變薄。已知額葉和杏仁核發(fā)育較晚,在發(fā)育過(guò)程中腦組織的高代謝狀態(tài)下可能對(duì)藥物毒性作用更敏感,這可能是這些腦區(qū)更容易受累的原因之一;而且杏仁核的糖皮質(zhì)激素受體密集表達(dá),可能導(dǎo)致杏仁核對(duì)地塞米松(dexamethasone,DXM)的毒性作用更敏感[22-23]。除了大腦解剖結(jié)構(gòu)的改變,腦網(wǎng)絡(luò),即神經(jīng)元或腦區(qū)間的連接,長(zhǎng)期以來(lái)也是神經(jīng)學(xué)研究的熱點(diǎn),能夠分別從白質(zhì)纖維束的連接、灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的協(xié)同變化和不同腦區(qū)的激活等從代謝層面對(duì)大腦的解剖或功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究,從而能更敏感、更有效地檢測(cè)和評(píng)估ALL患者大腦組織連接強(qiáng)度改變情況。ALL患者接受化療時(shí)都表現(xiàn)出組級(jí)結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)中的區(qū)域連通性減低,并通過(guò)縱向研究發(fā)現(xiàn)化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分裂減少和神經(jīng)發(fā)生受損[24]。對(duì)比ALL年輕幸存者與健康對(duì)照組,發(fā)現(xiàn)ALL幸存者皮層網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)為分離減少(聚類系數(shù)Cp和局部效率Eloc降低),低連接主要見(jiàn)于雙側(cè)蒼白球(PAL)網(wǎng)絡(luò),超連接主要見(jiàn)于額頂網(wǎng)絡(luò)區(qū)域[11]。分析基于灰質(zhì)體積的結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涓淖?發(fā)現(xiàn)ALL組和對(duì)照組在不同密度范圍內(nèi)都表現(xiàn)出小世界拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),但ALL患者的高交互結(jié)節(jié)更少,顳區(qū)的節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)介數(shù)減少,ALL患者存在區(qū)域連通性降低,結(jié)構(gòu)協(xié)方差的效率降低,這些改變可能與患者的記憶和執(zhí)行功能受損相關(guān)[25]。

3.腦白質(zhì)纖維束的MRI研究

基于DTI的研究發(fā)現(xiàn)ALL患者的額葉和左側(cè)半卵圓中心的白質(zhì)完整性降低[26,27],DTI和T1WI測(cè)值法可評(píng)估兒童,甚至是早產(chǎn)兒的腦白質(zhì)髓鞘化進(jìn)程[6]。大腦微結(jié)構(gòu)可以提供功能偏側(cè)化信息,如語(yǔ)言和視覺(jué)功能的左側(cè)化,一項(xiàng)DTI研究發(fā)現(xiàn)治療后ALL患者的偏側(cè)化改變顯著減低,即ALL患者軸突和髓鞘的不對(duì)稱性顯著減低,其中以前腦的髓鞘損傷最為明顯,而且年齡越小的患者損害越顯著[28]。ALL患者達(dá)到完全緩解時(shí),發(fā)現(xiàn)額葉和胼胝體膝部的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)值降低,額葉的ADC值降低[29]。而對(duì)比化療12個(gè)月前、后ALL患者的DTI改變,發(fā)現(xiàn)內(nèi)囊豆?fàn)詈撕蟛?、上放射冠和后放射冠組成的投射纖維、丘腦后輻射、矢狀層和上縱束組成的聯(lián)合纖維及外囊組成的聯(lián)合纖維的平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity,MD)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity,RD)降低[30]。基于白質(zhì)骨架的擴(kuò)散統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics,TBSS)發(fā)現(xiàn),ALL患者的雙側(cè)下縱束、上縱束、胼胝體輻射線額部、丘腦前輻射、冠狀前部輻射以及左側(cè)矢狀層的FA值降低,而右側(cè)下縱束、右側(cè)上縱束、右側(cè)最外囊、右側(cè)額枕下束、右側(cè)前丘腦輻射和胼胝體體部的軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity,AD)值降低[31]。另外ALL患者多個(gè)腦區(qū)的MD值增高,包括胼胝體膝部和體部、雙側(cè)輻射前冠、下縱束、上縱束、內(nèi)囊和額枕下束[31]。

4.腦代謝的MRI研究

MRS能夠在腦形態(tài)學(xué)改變前早期發(fā)現(xiàn)其生化代謝改變。一項(xiàng)基于MRS的研究發(fā)現(xiàn),完全緩解期的ALL患者額葉N-乙酰天冬氨酸與肌酸比值(NAA/Cr)降低43.6%,而膽堿與肌酸比值(Cho/Cr)增高22.2%,NAA/Cho降低54.8%;胼胝體膝部NAA/Cr降低42%,Cho/Cr增加20.7%,NAA/Cho降低57.8%;內(nèi)囊膝部NAA/Cr降低47.7%,Cho/Cr增加52%,NAA/Cho降低64.5%[29]。NAA水平降低反映了神經(jīng)元受損或功能異常,灰質(zhì)NAA水平降低反映神經(jīng)元丟失和/或活性和代謝狀態(tài)降低,白質(zhì)NAA水平降低反應(yīng)軸索損傷。這項(xiàng)研究的結(jié)果提示在完全緩解期的ALL患者可能存在神經(jīng)元減少或脫髓鞘變化,而Cho代謝主要提示磷脂的代謝[32],Cho峰值增加可能表明ALL患者的大腦存在脫髓鞘變化和膠質(zhì)細(xì)胞增生。

5.基于血氧水平依賴的功能MRI研究

基于血氧水平依賴的fMRI(bold-fMRI)發(fā)現(xiàn),兒童癌癥幸存者執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí),錯(cuò)誤和無(wú)反應(yīng)次數(shù)更多,而后扣帶回正確反應(yīng)時(shí)代謝水平較對(duì)照組顯著減低,錯(cuò)誤反應(yīng)時(shí)角回和無(wú)反應(yīng)試驗(yàn)時(shí)頂上小葉的血氧代謝水平均增高[33]。通過(guò)靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)研究表明,ALL年輕幸存者的雙側(cè)舌回、扣帶回、海馬回和右側(cè)距狀裂的近遠(yuǎn)程功能連接密度(functional connectivity density,FCD)均減低,遠(yuǎn)程FCD降低的腦區(qū)與小腦后葉間的功能連接(functional connectivity,FC)增強(qiáng),而與枕中回、楔回和舌回之間的FC降低[34],默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和顳下回之間FC也降低[27]。對(duì)比無(wú)執(zhí)行功能障礙的ALL幸存者,存在執(zhí)行功能障礙的ALL幸存者具有更差的結(jié)構(gòu)功能連接整體效率(一種用于衡量信息交換和網(wǎng)絡(luò)整合的指標(biāo)),并在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、視聽(tīng)覺(jué)加工區(qū)域表現(xiàn)出高連接性,在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、執(zhí)行力、注意力和顯著及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出低分離性;而與低危險(xiǎn)組患者比較,中危險(xiǎn)組和高危險(xiǎn)組以及接受多次MTX鞘內(nèi)注射的患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的效率最低[35]。

一些研究者提出,ALL幸存者可能存在某些神經(jīng)補(bǔ)償或重組[11],如中央溝蓋(rolandic operculum,ROL)是由多種細(xì)胞構(gòu)成并存在廣泛連接的腦區(qū),涉及許多復(fù)雜的功能,如感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)、認(rèn)知和語(yǔ)言處理[36],而Developmental Screen Test(DST)評(píng)分顯示ALL幸存者右側(cè)ROL具有較高的中心性和效率[11],其中ALL幸存者的右側(cè)枕上回和左側(cè)枕中回的結(jié)節(jié)中心性和結(jié)節(jié)效率與停藥時(shí)間相關(guān),這可能提示隨著時(shí)間延長(zhǎng),這類人群的腦組織代償能力逐漸增加[11]。對(duì)比較低糖皮質(zhì)激素受體的對(duì)照組,較高糖皮質(zhì)激素受體密度的ALL幸存者的雙側(cè)小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的平均總體效率有所增加,存在執(zhí)行功能障礙的ALL幸存者雙側(cè)小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的整體效率更高,這一發(fā)現(xiàn)同樣說(shuō)明ALL幸存者可能存在某種代償機(jī)制,盡管部分ALL幸存者該網(wǎng)絡(luò)通路呈現(xiàn)出完全斷開(kāi)的狀態(tài)[37]。

認(rèn)知功能改變

人類大腦在2歲以前處于快速發(fā)育階段,2歲后腦發(fā)育減慢并一直持續(xù)到成年階段,大腦在發(fā)育的關(guān)鍵階段暴露于各類化療藥物,可能對(duì)神經(jīng)認(rèn)知造成損害,這種損害作用甚至可以持續(xù)到成年階段[38],ALL成年幸存者不同程度的認(rèn)知損害[26],稱作認(rèn)知遲發(fā)效應(yīng)[8],提高ALL幸存者的后期生活質(zhì)量已逐漸引起社會(huì)重視。盡管不同研究對(duì)于ALL幸存者的總智力是否受損還存在爭(zhēng)議[5,21,24,39,40],但其在高級(jí)認(rèn)知能力的受損已被證實(shí)[41],如執(zhí)行功能[37]、工作記憶[23]、知覺(jué)推理、注意力[39]、記憶[39]、算術(shù)[41]、處理速度[37]、精細(xì)運(yùn)動(dòng)速度[42]、言語(yǔ)智商和操作智商[40]的表現(xiàn)明顯低于對(duì)照組[3-4,23,37,39-42],尤其是中危險(xiǎn)組、高危險(xiǎn)組患者和確診時(shí)年齡較小和大劑量MTX沖擊治療的患者以及家庭經(jīng)濟(jì)較差的患者[42-45]。其中ALL長(zhǎng)期幸存者中-重度抑郁或中-重度焦慮的發(fā)生率分別達(dá)11%和10%[15]。治療結(jié)束后,ALL幸存者們的注意力損害可部分改善[4],認(rèn)知損害可能是由于GM萎縮或WM脫髓鞘的直接神經(jīng)毒性效應(yīng)所致[24],尤其是那些化療期間出現(xiàn)急性腦白質(zhì)病的患者,因?yàn)榛熕幬锟赡芷茐腤M纖維的完整性[26]。其中加工速度與皮層、尾狀核和丘腦相關(guān),執(zhí)行功能與大腦總體積、小腦體積[37]、皮質(zhì)、尾狀核和丘腦相關(guān),尤其是額葉皮質(zhì)[21],而額葉與執(zhí)行功能密切相關(guān),這或許解釋了ALL幸存者常出現(xiàn)執(zhí)行功能受損的原因。

大劑量MTX暴露和伴隨的高濃度同型半胱氨酸與ALL幸存者執(zhí)行功能評(píng)分低、高功能MRI活動(dòng)和額葉較厚皮層及額葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損相關(guān)[3],ALL幸存者注意力和執(zhí)行功能的rs-fMRI激活還與血清中MTX暴露和確診年齡有關(guān)[46]。DXM暴露與ALL成年幸存者的注意力和執(zhí)行功能受損相關(guān)[38],與更薄的右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)和額葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的DTI參數(shù)相關(guān)[3]。潑尼松和DXM對(duì)認(rèn)知的影響仍在探索中,相比于潑尼松,DXM增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性[47],在新生大鼠模型中發(fā)現(xiàn),對(duì)比同等劑量的DXM和氫化可的松,DXM更易干擾體重和腦重量的增加,更易損害學(xué)習(xí)和記憶能力[48],并且在fMRI研究中發(fā)現(xiàn)DXM與一些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)[37]。ALL幸存者CICI可能存在性別差異,研究發(fā)現(xiàn)ALL男性幸存者記憶受損與鞘內(nèi)MTX累積劑量和DXM暴露有關(guān)[49],而ALL女性幸存者的鞘內(nèi)治療次數(shù)增加和DXM暴露劑量與小腦體積減少和較差的Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)試結(jié)果相關(guān)[37]。而且女性患者的情緒調(diào)節(jié)和記憶力似乎更易遭受損害[49],而重度抑郁癥患者中存在性別特異性灰質(zhì)體積改變[50],而男性患者在適應(yīng)技能領(lǐng)域受損更明顯[43]。

局限性和展望

針對(duì)ALL幸存者的研究有一個(gè)共同的局限性是患病和治療時(shí)間與評(píng)估認(rèn)知和功能成像的間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng),所以腦結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知功能損害無(wú)法除外疾病本身的影響,也無(wú)法排除結(jié)束治療后患者自身受教育程度、經(jīng)濟(jì)和家庭等因素的影響。同時(shí),現(xiàn)有的相關(guān)研究主要來(lái)源于西方國(guó)家,由于種族、遺傳、環(huán)境和文化的差異,西方人群的臨床數(shù)據(jù)無(wú)法完全代表亞洲國(guó)家[51]。與健康人群比較的小樣本研究結(jié)果,同樣受到選擇偏差的影響,故本綜述提倡進(jìn)行多中心大樣本的化療前后縱向研究,這有助于更大程度地減少外部干擾因素。盡管目前已有一些臨床前模型用于研究各類化療藥物的損害機(jī)制和干預(yù)措施[52],但未來(lái)研究應(yīng)該考慮現(xiàn)代治療方案中各種化療藥物對(duì)神經(jīng)認(rèn)知的影響,尤其是那些目前不被認(rèn)為有神經(jīng)毒性的藥物,積極探索有效的早期干預(yù)措施也是未來(lái)的研究重點(diǎn)之一。