陳思佳,張曉夢(mèng),胡正博,袁詩(shī)婷,朱炳祺

(浙江中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)技術(shù)與信息工程學(xué)院,浙江 杭州 310053)

糖尿病是一種慢性疾病,在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。根據(jù)研究表明,我國(guó)糖尿病患者約為1.4億,其中糖尿病足潰瘍(Diabetes Foot Ulcer,DFU)的發(fā)病率約為8.1%,其致死、致殘率約為20%,是糖尿病引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DFU的治療周期長(zhǎng)、易合并感染、傷口難以愈合、致殘率高,不僅對(duì)患者的正常生活產(chǎn)生極大影響,而且病情的反復(fù)和惡化給患者帶來(lái)嚴(yán)重的身體創(chuàng)傷和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前研究表明,臨床局部基礎(chǔ)治療DFU以清創(chuàng)為主,清創(chuàng)后使用新型敷料、負(fù)壓吸引治療或進(jìn)行高壓氧治療促進(jìn)傷口愈合[1]。水凝膠是一種具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水性材料,其結(jié)構(gòu)不僅可以適應(yīng)創(chuàng)面的形態(tài),而且能夠吸附滲出液并實(shí)現(xiàn)藥物遞送功能。水凝膠在DFU治療中所展現(xiàn)出的巨大的潛力,成為研究的熱點(diǎn)。本文分析了DFU的發(fā)病機(jī)制,總結(jié)了水凝膠敷料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),進(jìn)一步討論了其在DFU修復(fù)中的應(yīng)用,以期為治療DFU提供更為行之有效的思路。

1 DFU的發(fā)病機(jī)制

1.1 晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積

糖尿病患者體內(nèi)處于高糖狀態(tài),容易導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced Glycosylation end Products,AGEs)增加,進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞受損或組織損傷。AGEs作用于細(xì)胞或組織有兩種機(jī)制:一是直接作用于蛋白質(zhì),使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變形或交互聯(lián)接為大分子,引起神經(jīng)、微血管損傷,導(dǎo)致其缺血、缺氧等;二是AGEs與細(xì)胞表面的糖基化終末產(chǎn)物受體(the Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE)結(jié)合,從而激活下游信號(hào)通路促使機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高、慢性炎癥產(chǎn)生[2],使得氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)的產(chǎn)生和促炎因子釋放增多,蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子受到氧化性損傷,炎癥細(xì)胞大量彌漫在傷口的中心部位,延緩傷口愈合速度。Yu等[3]的研究發(fā)現(xiàn),AGEs誘導(dǎo)氧化應(yīng)激水平升高,ROS增多與NADPH氧化酶有關(guān);MAPK、NF-κB等信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體在AGEs與RAGE結(jié)合后被激活,刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子。

1.2 氧化應(yīng)激水平升高

氧化應(yīng)激水平升高與糖自氧化、蛋白質(zhì)的非酶糖化、多元醇通路活化、蛋白激酶C活化等多種誘發(fā)因素有關(guān),其中,蛋白質(zhì)的非酶糖化形成AGEs是一大重要影響因素。AGEs與RAGE特異性結(jié)合使NADPH氧化酶激活,提高了機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[4]。機(jī)體的氧化應(yīng)激水平可影響ROS的產(chǎn)生與釋放。少量的ROS可促進(jìn)傷口的愈合,而在高ROS存在的狀態(tài)下,傷口的氧化還原反應(yīng)失調(diào),抗氧化能力減弱,細(xì)胞無(wú)法維持正常的功能,使傷口蔓延。許彪等[5]研究發(fā)現(xiàn),ROS的過(guò)度釋放,損傷了血管組織,甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,是促進(jìn)DFU發(fā)生的關(guān)鍵因素。Rahimi等[6]利用富含AGE的飲食誘導(dǎo)2型糖尿病小鼠,通過(guò)刺激Nrf1-Keap2信號(hào)通路從而下調(diào)氧化應(yīng)激水平,緩解了糖尿病并發(fā)癥的病發(fā)程度。與此同時(shí),氧化應(yīng)激水平升高,也可促進(jìn)多種信號(hào)分子釋放,加快炎癥反應(yīng)的發(fā)展。

1.3 慢性炎癥

在高氧化應(yīng)激水平下時(shí),細(xì)胞與組織受到刺激,會(huì)釋放出細(xì)胞因子和趨化因子等信號(hào),信號(hào)分子作用于炎癥通路或細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等),促進(jìn)慢性炎癥的產(chǎn)生。其次,糖尿病患者的傷口易感染病原體,使中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集趨化,集中于傷口處釋放抗菌物質(zhì)(如ROS等)殺滅病原體[7],ROS分泌增多。而氧化應(yīng)激水平過(guò)高時(shí),中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn),蛋白酶分泌增加,產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。因此,氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)也可以增加氧化應(yīng)激的程度和持續(xù)時(shí)間,使傷口處于過(guò)度的炎癥中。在過(guò)度的炎癥反應(yīng)期間,M1巨噬細(xì)胞促炎因子分泌異常,在殺滅病原體的同時(shí),也會(huì)損傷正常的組織和細(xì)胞。且M2巨噬細(xì)胞極化受阻,無(wú)法正常分泌抑炎因子[8]。研究表明,過(guò)度的炎癥反應(yīng)還與傷口感染有關(guān),可能激活了NF-κB、JNK、PI3K等通路[9]。

1.4 傷口易感染

在糖尿病人長(zhǎng)期慢性得不到控制的高糖環(huán)境下,有利于細(xì)菌的定植和繁育,導(dǎo)致糖尿病足潰瘍創(chuàng)面易出現(xiàn)持續(xù)的感染,加重炎癥反應(yīng)。反復(fù)的感染和炎癥反應(yīng)相互作用,使傷口遷延難愈。研究表明,糖尿病潰瘍傷口在早期被細(xì)菌感染時(shí),核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3炎性小體)、白細(xì)胞介素18、白細(xì)胞介素1β等指標(biāo)含量增高,可促進(jìn)炎癥因子的釋放、氧化應(yīng)激水平升高等,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷等[10]。其次,傷口上的病原微生物在藥物的治療下易出現(xiàn)耐藥性,其分泌的外毒素、血漿凝固酶等致病因子使細(xì)胞和組織受損,傷口得不到有效治療傷口蔓延。肖燁[11]研究表明,在糖尿病足潰瘍感染中主要的耐藥菌為金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等,且隨著糖尿病足潰瘍患者Wagner分級(jí)升高,G+菌感染率降低,G-菌感染率升高。傷口感染而導(dǎo)致機(jī)體部分功能失調(diào),傷口不能維持正常的創(chuàng)面微環(huán)境而延遲愈合速度。因此,感染是阻礙傷口愈合的重要因素。

綜上,DFU患者因體內(nèi)持續(xù)高血糖狀態(tài),傷口長(zhǎng)期缺氧的刺激,從而導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激水平升高、慢性炎癥反應(yīng)和傷口感染等因素使細(xì)胞和組織受損,引起周?chē)窠?jīng)和血管病變,導(dǎo)致DFU產(chǎn)生并致其遷延難愈,所以根據(jù)創(chuàng)面情況選用合適的傷口敷料對(duì)于促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合至關(guān)重要。而傳統(tǒng)敷料存在著性能單一,本身易粘連、沒(méi)有生物活性、吸收力過(guò)強(qiáng)、易滲出等缺陷,容易造成傷口的二次破壞、感染,并不能有效促進(jìn)DFU的愈合。水凝膠則以其良好的生物相容性、吸滲能力、良好的藥物遞送能力等優(yōu)良性能在慢性傷口中展現(xiàn)了巨大的潛力。以下介紹了水凝膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和在DFU中的應(yīng)用,以期為糖尿病創(chuàng)面治療提供可借鑒的思路。

2 水凝膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

水凝膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)決定著所制備的水凝膠的物理性能,進(jìn)而影響藥物遞送。水凝膠的良好結(jié)構(gòu)是水凝膠發(fā)揮自身功效的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)水凝膠的交聯(lián)方式不同,可分為物理交聯(lián)、化學(xué)交聯(lián)、雙交聯(lián)及多重交聯(lián)水凝膠。

2.1 物理交聯(lián)水凝膠

物理交聯(lián)水凝膠在制備過(guò)程中不使用交聯(lián)劑,而是通過(guò)非共價(jià)鍵進(jìn)行交聯(lián),分子間相互作用力較弱,通常不如化學(xué)交聯(lián)穩(wěn)定,易降解。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)制備物理交聯(lián)水凝膠的分子間相互作用力通常有:氫鍵、離子相互作用、疏水作用力等。

2.1.1 氫鍵

氫鍵通常指氫原子與電負(fù)性原子(N、H、O等)之間的靜電作用,它廣泛存在于自然界和生物體之中。經(jīng)氫鍵交聯(lián)的水凝膠具有一定的可逆性,可保持疏松的結(jié)構(gòu),有利于藥物的遞送,因此也被應(yīng)用于制備環(huán)境響應(yīng)型水凝膠和自愈合水凝膠。Jing等[12]以氫鍵和靜電作用為基礎(chǔ),制備了一種具有pH敏感性的海藻酸鈉/羧甲基殼聚糖水凝膠珠,擁有優(yōu)異的環(huán)境適應(yīng)能力和藥物遞送能力。且隨羧甲基殼聚糖含量增多,氫氧根增加,氫鍵數(shù)量上升,交聯(lián)結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定。通過(guò)氫鍵交聯(lián)的水凝膠易于成形,制作簡(jiǎn)單,可在短時(shí)間內(nèi)快速膠化,擁有良好的自愈性。Wang等[13]利用陽(yáng)離子瓜爾膠(CG)和CuCl2同側(cè)羥基之間形成動(dòng)態(tài)穩(wěn)定的氫鍵,使得制備的水凝膠可注射、能適應(yīng)不同傷口形狀,并表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌能力,可促進(jìn)傷口的愈合。因此,與金屬離子溶液中羥基作用形成的氫鍵抗菌性能更好、結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定。

2.1.2 離子相互作用

離子相互作用是過(guò)渡金屬離子與親水基團(tuán)的靜電吸引作用力,其可以與相應(yīng)配體快速而可逆地結(jié)合與斷裂。通過(guò)離子間相互作用,可制備具有較好力學(xué)性能的自愈合水凝膠。Lin等[14]基于Fe3+與-OH間的離子相互作用力制得具有氧化還原活性和自愈合能力的PVA/PA/Fe3+(PPFe)交聯(lián)水凝膠。相較于普通PVA/PA水凝膠,制備的凝膠具有較好的力學(xué)性能、穩(wěn)定性和自愈性。目前,Fe3+在離子相互作用交聯(lián)水凝膠的制備中應(yīng)用較廣泛,且與-OH等親水基團(tuán)結(jié)合可有效提高水凝膠的機(jī)械性能?？赡婀矁r(jià)鍵快速轉(zhuǎn)換是評(píng)價(jià)水凝膠自愈合能力的重要指標(biāo),在一定速率范圍內(nèi),轉(zhuǎn)換速率越快,自愈合能力越優(yōu)異。Lee等[15]以離子交聯(lián)為可逆共價(jià)鍵,在超聲的激發(fā)下,使解離鏈的流動(dòng)性增強(qiáng),轉(zhuǎn)換速率加快,表現(xiàn)出良好的自愈性。

2.1.3 疏水作用

疏水作用力使聚合物中的疏水結(jié)構(gòu)單元與水分子相互排斥從而聚集形成膠束,大量膠束聚集交織形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的一種作用方式。何美玲等[16]通過(guò)共聚縮合反應(yīng),得到可自愈合的聚丙烯酰胺(PAM)水凝膠。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SMA含量越高,聚合物尺寸越大,水凝膠的網(wǎng)絡(luò)間隙越小,承受壓力強(qiáng)度越高。因此,疏水結(jié)構(gòu)的摻入高分子鏈中,形成膠束可有效提高水凝膠的力學(xué)性能。水凝膠的組織黏附功能較差,可通過(guò)疏水作用使水凝膠改性,促使其穩(wěn)定地黏附在傷口。Jiang等[17]研究表明,經(jīng)疏水作用修飾后的水凝膠在液體中仍可維持自身形態(tài),具有良好的穩(wěn)定性,且比纖維蛋白膠黏附在組織上更牢固,是一種新型生物黏附水凝膠。傷口在自然環(huán)境中會(huì)受到溫度、細(xì)菌等的影響,使傷口呈現(xiàn)不同的形狀,表現(xiàn)出一定特性。肖堯予等[18]以聚丙烯酰胺基為基礎(chǔ),利用疏水聚集開(kāi)關(guān)動(dòng)態(tài)作用,使其對(duì)pH值、溫度、電流敏感,并在熱誘導(dǎo)下,表現(xiàn)出記憶功能,可適應(yīng)不同形狀傷口。

2.2 化學(xué)交聯(lián)水凝膠

化學(xué)交聯(lián)水凝膠是通過(guò)共價(jià)鍵將高分子鏈相互連接而產(chǎn)生的,一般需要交聯(lián)劑參與共價(jià)鍵的形成。由于共價(jià)鍵的鍵能較高,故合成的水凝膠力學(xué)性能較物理交聯(lián)好,不易降解。常見(jiàn)的幾種動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵包括:酰腙鍵、亞胺鍵、二硫鍵等。

2.2.1 酰腙鍵

酰腙鍵是一類(lèi)較為穩(wěn)定的共價(jià)化學(xué)鍵,其次氨基上的孤對(duì)電子通過(guò)共軛作用與羰基和亞胺基結(jié)合,結(jié)構(gòu)緊密。通過(guò)酰腙鍵交聯(lián)的水凝膠通常擁有著優(yōu)異的力學(xué)性能和自愈合性能,且在特定的環(huán)境下可發(fā)生降解。侯一凡等[19]利用醛基化海藻酸鈉與酰肼基聚乙二醇反應(yīng),制備出彈性和強(qiáng)度良好的動(dòng)態(tài)共價(jià)交聯(lián)水凝膠,且其可以對(duì)pH進(jìn)行響應(yīng),在酸性條件下降解為溶膠。何元等[20]利用丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺通過(guò)加成反應(yīng)從而形成共聚物后,再與己二酸二酰肼反應(yīng),制備的水凝膠擁有溫度/pH雙重響應(yīng)釋放,且在溫度的調(diào)控下,自愈合性良好。Xiao等[21]利用酰腙鍵與聚乙二醇相互交聯(lián),制備了纖維素納米復(fù)合水凝膠,二者相互交聯(lián)增強(qiáng)了機(jī)械性能并且能快速自愈合。

2.2.2 亞胺鍵

動(dòng)態(tài)亞胺鍵的形成是通過(guò)將胺和醛或酮反應(yīng)生成亞胺的反應(yīng)。亞胺鍵的形成,可以用于構(gòu)建水凝膠復(fù)雜的結(jié)構(gòu),使水凝膠具有高效、穩(wěn)定、良好的藥物遞送的性能。Sharma等[22]研究利用巴豆醛的醛基與殼聚糖的氨基形成動(dòng)態(tài)亞胺鍵,實(shí)現(xiàn)了水溶性藥物的快速遞送,成為水凝膠藥物遞送及快速自修復(fù)最具潛力的動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵。除此以外,以亞胺鍵為動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的水凝膠還具有出色的流變性能、高溶脹率和抗菌能力,可有效吸收傷口滲出液。Yu等[23]將O-羧甲基殼聚糖與水溶性含動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的聚合物交聯(lián)合成雙亞胺鍵水凝膠,其具有更大的孔徑和儲(chǔ)存量,是傷口敷料的優(yōu)良供體。Pogostin等[24]通過(guò)氧化免疫刺激性多域肽水凝膠從而形成亞胺鍵,增強(qiáng)了免疫刺激性多域肽水凝膠的力學(xué)性能和自愈性能。因此,可通過(guò)氧化作用增強(qiáng)水凝膠的自愈合性。

2.2.3 二硫鍵

水凝膠中二硫鍵可由氧化反應(yīng)、酶促反應(yīng)、光聚合反應(yīng)、水解反應(yīng)等催化而成。因其可注射,可適應(yīng)不同的傷口形狀,且可對(duì)環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng),使巰基-二硫鍵兩鍵快速交換產(chǎn)生快速的自修復(fù),因而被廣泛應(yīng)用于傷口的自愈合修復(fù)之中。Wang等[25]以聚乙二醇接枝聚甲基丙烯酸乙酯衍生物P(EMA-SS-PEG)為原料,以二硫鍵為接枝點(diǎn),制備了一種光觸發(fā)的自愈性水凝膠。經(jīng)過(guò)測(cè)試,該水凝膠可在正常環(huán)境之中10 min形成自愈。蘭皓月[26]基于配位作用和巰基-二硫鍵兩鍵動(dòng)態(tài)交換為基礎(chǔ),提出了一種抗菌銀水凝膠的快速制備方法,掃描電子顯微鏡表示,銀可均勻分布在水凝膠各個(gè)部分之中,且?guī)€基-二硫鍵的作用,使水凝膠可以實(shí)現(xiàn)鍵能的動(dòng)態(tài)交換,具有自愈合性。

2.3 雙交聯(lián)及多重交聯(lián)水凝膠

雙交聯(lián)及多重交聯(lián)水凝膠是由兩種或兩種以上的交聯(lián)結(jié)構(gòu)組成的水凝膠,可由多重非共價(jià)鍵相互作用、不同共價(jià)鍵互相交聯(lián)或非共價(jià)鍵與共價(jià)鍵互相交聯(lián),在不同程度上彌補(bǔ)各自的缺點(diǎn),增強(qiáng)了水凝膠的性能,使其適應(yīng)不同環(huán)境的能力增強(qiáng)。單一水凝膠存在著藥物釋放過(guò)快、缺少智能響應(yīng)性等缺點(diǎn),因此喬麗媛[27]制備了含酰腙鍵與氫鍵的可逆動(dòng)態(tài)雙交聯(lián)水凝膠,實(shí)現(xiàn)了藥物的穩(wěn)定負(fù)載和緩釋,并且具備良好的自愈能力。與此同時(shí),研究之中還通過(guò)引用酰肼類(lèi)交聯(lián)劑制備多重交聯(lián)水凝膠優(yōu)化雙交聯(lián)水凝膠的性能。Liu等[28]以亞胺鍵和硼酸鹽酯鍵相交聯(lián)為具有雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠,使其具有優(yōu)異的力學(xué)性能,并在自然環(huán)境下就可發(fā)揮自愈能力。目前多重交聯(lián)水凝膠發(fā)展?jié)摿α己?其性能仍有待開(kāi)發(fā)。

3 水凝膠敷料在DFU中的應(yīng)用

水凝膠的制備方式多樣,且可以根據(jù)傷口不同的類(lèi)型制備適合的敷料,且良好的藥物遞送能力可以在傷口愈合的不同階段發(fā)揮良好的功效。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面表現(xiàn)為易于感染、創(chuàng)面過(guò)度的炎癥反應(yīng)、生長(zhǎng)因子釋放受阻、組織細(xì)胞增殖緩慢等。水凝膠其獨(dú)特的特性可發(fā)揮抗菌、抗炎、加速創(chuàng)面細(xì)胞增殖和遷移等功效,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3.1 水凝膠在創(chuàng)面抗氧化的應(yīng)用

糖尿病患者由于體內(nèi)高氧化應(yīng)激水平,使ROS釋放過(guò)多,傷口內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法正常清除氧化物,導(dǎo)致自身細(xì)胞氧化損傷,使血管、神經(jīng)壞死。因此,去除傷口的ROS是促進(jìn)DFU愈合的關(guān)鍵因素。水凝膠可以自身優(yōu)異結(jié)構(gòu)負(fù)載除ROS的物質(zhì),以此達(dá)到抗氧化的效果。丁秋月[29]研究發(fā)現(xiàn),Ag-S鍵為基礎(chǔ)制備的多功能可注射水凝膠,可有效減少細(xì)胞的氧化損傷,提高細(xì)胞的抗氧化能力,促進(jìn)傷口愈合。Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn),透明質(zhì)酸和膠原蛋白以水凝膠為載體,可實(shí)現(xiàn)自身的抗氧化功能,促進(jìn)血管生成和膠原沉淀。除此以外,單寧酸水凝膠也可調(diào)節(jié)創(chuàng)面的氧化應(yīng)激狀態(tài)。Zeng等[31]使用單寧酸水凝膠治療傷口后,通過(guò)測(cè)定傷口的自由基和ROS可發(fā)現(xiàn),傷口氧化物質(zhì)顯著減少,是臨床上抗氧化、促傷口愈合具有潛力的敷料。目前抗氧化水凝膠仍具有一定的不足之處,如黏附力不強(qiáng)等。抗氧化水凝膠在治療慢性傷口展現(xiàn)了自身優(yōu)勢(shì),并為開(kāi)發(fā)新型水凝膠提供了一條可借鑒的思路。

3.2 水凝膠在創(chuàng)面抗菌的應(yīng)用

DFU的高血糖環(huán)境為細(xì)菌定植、生長(zhǎng)提供了條件,從而細(xì)菌不斷滋生,導(dǎo)致潰瘍蔓延、傷口延遲愈合。相較于普通敷料,水凝膠敷料有更好的抑菌性,可以依靠自身的理化結(jié)構(gòu)或搭載抑菌劑與細(xì)菌相互作用而產(chǎn)生抗菌性能,避免高糖環(huán)境帶來(lái)的細(xì)菌滋生。謝間英等[32]通過(guò)使用不同種類(lèi)敷料對(duì)糖尿病足潰瘍患者進(jìn)行治療,對(duì)照組使用傳統(tǒng)換藥方法,實(shí)驗(yàn)組使用含銀離子水凝膠,研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的抗菌能力更為顯著。Hanton等[33]以葡聚糖和殼聚糖為原料,通過(guò)在醛和氨基之間形成亞胺鍵制備得到水樣凝膠,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、化膿桿菌和白細(xì)胞桿菌具有抗菌活性。但這些單一的抗菌水凝膠存在著抗菌周期短和易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)。因此,具有廣譜抗菌效果和持久抗菌活性的光熱響應(yīng)性抗菌水凝膠成為研究者關(guān)注的一大熱點(diǎn)。此類(lèi)水凝膠通常以破壞細(xì)菌的生物膜來(lái)實(shí)現(xiàn)抑菌作用。Wang等[34]研究制備了一種Gel/PL@Fe3+TA水凝膠,該水凝膠引入Fe3+TA納米顆粒,通過(guò)激光照射觸發(fā)光熱效應(yīng)來(lái)達(dá)到抗菌的效果。且水凝膠與水凝膠協(xié)同光熱抗菌處理后的細(xì)菌由光滑、全表面變?yōu)楸砻骜薨?甚至萎縮破裂,表現(xiàn)出嚴(yán)重的膜損傷和細(xì)胞質(zhì)滲漏。

3.3 水凝膠在創(chuàng)面抗炎的應(yīng)用

DFU創(chuàng)面易引起感染,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到破壞、炎性因子大量釋放,使得創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)更加強(qiáng)烈,持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致傷口化膿,潰爛至深層組織。因此,對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)成為DFU治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。減少促炎M1巨噬細(xì)胞,增加抗炎M2巨噬細(xì)胞,是降低炎癥反應(yīng)的一大難題。Zeng等[35]研究表明,miR-29ab1增高可延長(zhǎng)糖尿病小鼠M1巨噬細(xì)胞極化并使TNF-α和IL-1β水平升高。通過(guò)殼聚糖與葛根素共混制備的水凝膠可抑制miR-29ab1介導(dǎo)的炎癥軸,可促進(jìn)糖尿病傷口的愈合。蔡雪芹[36]合成了一種與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的新型水凝膠敷料,通過(guò)敷料上包被的白細(xì)胞介素4(IL-4)調(diào)控高糖環(huán)境下巨噬細(xì)胞,誘導(dǎo)其分化為抗炎M2巨噬細(xì)胞。通過(guò)調(diào)節(jié)與炎癥相關(guān)的信號(hào)通路與炎癥小體也可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度,促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。Zhou等[37]發(fā)現(xiàn),蝸牛糖胺聚糖/甲基丙烯酸化明膠水凝膠可通過(guò)結(jié)合炎性細(xì)胞因子來(lái)減少其在傷口組織中的積累,并通過(guò)調(diào)控NF-κB通路以抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá),從而治療性地緩解慢性傷口中的炎癥。Zhou等[38]制備了與氧化石墨烯(GO)結(jié)合的甲基丙烯酸酯明膠水凝膠(Gel-MA),并與負(fù)載二甲雙胍的介孔有機(jī)硅納米球進(jìn)行并光交聯(lián),構(gòu)建的納米復(fù)合水凝膠(MGO@GM)可下調(diào)NLRP3炎癥小體并抑制中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的形成,降低炎癥反應(yīng),促進(jìn)糖尿病傷口愈合。

4 總結(jié)與展望

皮膚是人類(lèi)重要的保護(hù)屏障,而DFU這類(lèi)高感染性傷口破壞了皮膚結(jié)構(gòu),嚴(yán)重影響了人們的正常生活。而傳統(tǒng)敷料并沒(méi)有生物活性,作用單一,易粘連傷口,不能提供一個(gè)很好的微環(huán)境來(lái)支持DFU愈合,致使其臨床治愈率不高,復(fù)發(fā)率較高。隨著醫(yī)療診斷手段的不斷發(fā)展,使用新型材料制作敷料日益增多。而研究新型水凝膠敷料,就是為了彌補(bǔ)傳統(tǒng)醫(yī)用敷料的不足,優(yōu)化敷料性能,給創(chuàng)面以合適的愈合環(huán)境,達(dá)到吸收創(chuàng)面滲出物、避免細(xì)菌感染等防護(hù)功能,促使細(xì)胞增殖與遷移,加快創(chuàng)面愈合。

本文重點(diǎn)探討了DFU的發(fā)病機(jī)制、水凝膠敷料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及在促DFU愈合中的應(yīng)用潛力,指出了水凝膠敷料在DFU的治療中彌補(bǔ)了傳統(tǒng)敷料的缺陷,希望為未來(lái)DFU的治療提供系統(tǒng)的理論支持?，F(xiàn)DFU仍是難以治愈的臨床疾病,面對(duì)著許多風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn),需要研制出具有多重應(yīng)用價(jià)值的醫(yī)用敷料。而水凝膠的開(kāi)發(fā)仍存在著技術(shù)壁壘,存在著許多缺陷。為做好傷口治療后防護(hù),實(shí)現(xiàn)皮膚的重塑與修復(fù),水凝膠的潛力仍靜待開(kāi)墾。