葉楨 孫麗杰 李忠衡

【摘要】1型心腎綜合征（CRS-1）是指急性心力衰竭（AHF）引起腎功能惡化，是AHF預(yù)后較差的常見并發(fā)癥。目前對于CRS-1發(fā)病機(jī)制及早期診斷的了解還不足，CRS-1的發(fā)病機(jī)制主要與血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)，而早期診斷CRS-1的生物標(biāo)志物已經(jīng)拓展到除肌酐外的來源于腎臟、心臟以及炎癥相關(guān)標(biāo)志物等。現(xiàn)綜述CRS-1發(fā)病機(jī)制與生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，有助于指導(dǎo)下一步的研究來早期診斷CRS-1，改善AHF預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】1型心腎綜合征；急性心力衰竭；發(fā)病機(jī)制；生物標(biāo)志物

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.001

Pathogenesis and Biomarkers for Type 1 Cardiorenal Syndrome

【Abstract】Type 1 cardiorenal syndrome（CRS-1） is a common complication of acute heart failure（AHF） with a poor prognosis，as AHF causes the worsening of renal function.Current understanding of the pathogenesis and early diagnosis of CRS-1 is inadequate.The pathogenesis of CRS-1 is mainly associated with hemodynamic alterations，neurohormonal activation，inflammatory response and oxidative stress，while biomarkers for early diagnosis of CRS-1 have been expanded to include renal，cardiac，and inflammatory markers in addition to creatinine.This article reviews the research progress of CRS-1 pathogenesis and biomarkers，which can help guide the further research to diagnose CRS-1 early and improve the prognosis of AHF.

【Keywords】Type 1 cardiorenal syndrome;Acute heart failure;Pathogenesis;Biomarker

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）具有高發(fā)病率、高死亡率、高再住院率和高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)。AHF常引起許多并發(fā)癥，腎損傷是最常見的并發(fā)癥，患病率為25%～40%。由AHF引起的腎功能惡化（worsening renal function，WRF）被稱為1型心腎綜合征（type 1 cardiorenal syndrome，CRS-1）。

然而，CRS-1的研究仍面臨許多問題。首先，CRS-1的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前提出的血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等機(jī)制可能參與CRS-1的發(fā)病過程，但具體機(jī)制尚未闡明。其次，CRS-1的早期診斷仍不完善。肌酐作為目前臨床使用最廣泛的生物標(biāo)志物存在無法早期診斷的缺陷，因此許多研究報(bào)道了新發(fā)現(xiàn)的可用于早期識別與診斷CRS-1的生物標(biāo)志物，包括來源于腎臟、心臟的生物標(biāo)志物，以及炎癥相關(guān)標(biāo)志物等，但其診斷的敏感性和特異性仍有爭議。

現(xiàn)總結(jié)了CRS-1的發(fā)病機(jī)制以及早期識別和診斷的相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，以期通過全面深入地了解CRS-1，為CRS-1的早期診斷、及早干預(yù)提供新方向。

1 CRS-1的發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CRS-1的發(fā)病機(jī)制之一是心輸出量的降低導(dǎo)致腎灌注減少，進(jìn)而引起腎損傷。然而，在2008年就有研究［1］納入了左室射血分?jǐn)?shù)≤30%的患者，觀察發(fā)現(xiàn)基線血清肌酐與基線肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)、全身血管阻力、右心房壓力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間無相關(guān)性或相關(guān)性較差，同樣，住院期間這些血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變與WRF之間也不存在相關(guān)性。在臨床評估中，增加血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測并不能預(yù)防WRF或改善出院后的腎功能。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，AHF引起WRF的患者，入院后出現(xiàn)低血壓的比例相對較低，因此低心輸出量只能作為部分患者發(fā)生CRS-1可能的機(jī)制。目前，更多的觀點(diǎn)認(rèn)為，心臟前負(fù)荷增加導(dǎo)致腎靜脈充血在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中占有更重要的地位。部分研究［2］強(qiáng)調(diào)了腎靜脈充血的關(guān)鍵性，研究發(fā)現(xiàn)WRF的患者入院時(shí)和接受藥物治療后的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）比未發(fā)生WRF的患者更高，認(rèn)為根據(jù)CVP可對WRF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。CVP增高可能通過增加腎靜脈壓力導(dǎo)致腎小球的凈壓力梯度降低，腎小球?yàn)V過率下降；還可通過腎間質(zhì)壓力增加導(dǎo)致腎小管受壓、腎實(shí)質(zhì)缺氧、腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步降低；同時(shí)，以CVP增高為主要表現(xiàn)形式的體循環(huán)淤血、腹水漏出引起的腹壓升高也會(huì)損害腎功能。研究［3］表明，腹壓升高在AHF患者中普遍存在，并與腎損傷有關(guān)。在藥物治療或穿刺排液后腹壓下降，腎功能也得到相應(yīng)改善。也有研究［4］表明心輸出量減少與腎靜脈充血存在協(xié)同作用，導(dǎo)致估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進(jìn)一步降低。

上述研究結(jié)果表明，在CRS-1中心力衰竭與WRF之間的關(guān)系比單純血流動(dòng)力學(xué)改變更為復(fù)雜，而單純血流動(dòng)力學(xué)改變也并不是心力衰竭時(shí)WRF的唯一機(jī)制。

1.2 神經(jīng)激素激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）也參與了CRS-1的發(fā)病過程。SNS與RAAS的失代償激活不僅直接造成多器官損傷，包括腎功能減退，還會(huì)互相促進(jìn)加重?fù)p傷。

RAAS對腎功能的影響主要通過腎臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致腎臟纖維化。早期，醛固酮激活受體通過增加NADPH氧化酶和線粒體產(chǎn)生的活性氧來引發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球損傷。隨著RAAS的持續(xù)激活，腎臟纖維化和內(nèi)皮功能障礙不斷加重，直至引起WRF。

SNS對腎功能的直接影響較小，主要涉及腎前性腎功能損傷。輕微和低頻的傳出交感神經(jīng)刺激能增強(qiáng)腎臟對鈉的重吸收，并且通過腎動(dòng)脈收縮減少腎血流量，最終引起腎功能損傷。

SNS與RAAS的相互作用會(huì)加重腎功能損傷。RAAS中的血管緊張素是SNS的刺激因子，可通過多種生物學(xué)效應(yīng)促進(jìn)SNS的激活，例如直接激活下丘腦室旁核中的關(guān)鍵交感興奮性神經(jīng)元；同時(shí)，過度激活的SNS刺激腎小球旁細(xì)胞上的β1腎上腺素受體增加腎素的分泌，激活RAAS。

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)對CRS-1發(fā)病的影響是研究的熱點(diǎn)方向，目前的報(bào)道［5］已發(fā)現(xiàn)CRS-1患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6（interleukin- 6，IL-6）水平顯著升高，揭示了炎癥反應(yīng)的重要作用。

大多數(shù)研究認(rèn)為單核細(xì)胞凋亡在CRS-1發(fā)病中起關(guān)鍵作用。CRS-1患者體內(nèi)的單核細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)存在缺陷，導(dǎo)致單核細(xì)胞凋亡增加。研究［6］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者的單核細(xì)胞中胱天蛋白酶-8的活性顯著升高，推測促炎細(xì)胞因子上調(diào)和缺氧等因素誘導(dǎo)激活內(nèi)源性和外源性雙重凋亡途徑，這兩種途徑最終匯聚在胱天蛋白酶-3上導(dǎo)致單核細(xì)胞凋亡。

此外，炎癥反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞（renal tubular epithelial cell，TEC）凋亡，這在CRS-1的發(fā)病中起重要作用。Virzì等［7］研究發(fā)現(xiàn)，體外條件下，暴露于CRS-1患者的血漿改變了TEC的表達(dá)譜，其特征是促炎介質(zhì)增加、腎小管損傷標(biāo)志物釋放和TEC凋亡。這可能是由于在全身炎癥狀態(tài)下，TEC通過Toll樣受體與補(bǔ)體結(jié)合上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子，同時(shí)激活TEC的凋亡。循環(huán)中的免疫反應(yīng)分子進(jìn)而對炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大，導(dǎo)致腎損傷。隨著腎臟對細(xì)胞因子清除能力減弱，細(xì)胞因子在血漿中逐漸積累，加重了全身的炎癥反應(yīng)。損傷的TEC產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥因子，炎癥反應(yīng)同時(shí)改變TEC的生物學(xué)行為，這種雙向作用在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中顯得尤為關(guān)鍵。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激常與炎癥反應(yīng)同時(shí)存在。Virzì等［8］發(fā)現(xiàn)，與單純AHF患者相比，CRS-1患者的循環(huán)活性氧和活性氮以及IL-6的表達(dá)顯著增加，氧化應(yīng)激的作用也顯著增強(qiáng)。有報(bào)道［9］認(rèn)為氧化應(yīng)激作用的增強(qiáng)與RAAS激活相關(guān)，激活的血管緊張素Ⅱ引起NADPH氧化酶被激活，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和TEC內(nèi)產(chǎn)生活性氧，腎脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和尿中過氧化氫排泄量增加，腎組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，表現(xiàn)出腎臟氧化應(yīng)激增強(qiáng)，引起氧化損傷。

2 CRS-1生物標(biāo)志物

2.1 傳統(tǒng)診斷方法

肌酐是廣泛用于評估腎功能的生物標(biāo)志物，但肌酐作為CRS-1的生物標(biāo)志物，有很大的局限性。其原因在于，血清肌酐升高相對滯后于腎功能減退；且主要與腎小球?yàn)V過相關(guān)，對腎小管損傷不敏感，無法反映炎癥導(dǎo)致CRS-1時(shí)的腎小管損傷。不僅如此，肌酐水平還受到年齡、性別、種族和肌肉含量等影響［10］。因此，一些關(guān)于CRS-1早期診斷生物標(biāo)志物的研究顯得重要且有意義。

2.2 腎損傷標(biāo)志物

腎損傷標(biāo)志物中被報(bào)道最多的就是中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）。NGAL是一種普遍存在的蛋白，在人類中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞（如腎小管細(xì)胞）表面表達(dá)，在缺血性和毒性腎損傷中可能過度表達(dá)。許多研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血清NGAL水平升高與AHF患者發(fā)生WRF的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是AHF患者短期預(yù)后惡化出現(xiàn)CRS-1的獨(dú)立預(yù)測因子。但Ferrari等［11］在腎損傷和心力衰竭嚴(yán)重程度較低的患者中沒有發(fā)現(xiàn)血清NGAL預(yù)測CRS-1的規(guī)律，提示NGAL作為CRS-1早期診斷的生物標(biāo)志物仍存在局限性，需大樣本的研究來判斷其早期預(yù)測價(jià)值。

另一個(gè)腎小管損傷標(biāo)志物腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的研究爭議較大。早期觀點(diǎn)認(rèn)為，尿KIM-1水平的升高是AHF患者發(fā)生WRF的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子，可用于識別有WRF風(fēng)險(xiǎn)和不良臨床預(yù)后的患者。但Atici等［12］研究并未發(fā)現(xiàn)KIM-1與CRS-1發(fā)展之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，KIM-1的診斷作用同樣需更多的證據(jù)支持。

生物標(biāo)志物的預(yù)測作用可能受利尿劑的影響，Ahmad等［13］檢測了AHF患者入院后72 h內(nèi)接受560 mg呋塞米或同等劑量其他利尿劑干預(yù)的患者血液，分別于用藥后24、48和72 h檢測血液中常見腎小管損傷標(biāo)志物的濃度，并分別對腎小管損傷標(biāo)志物的所有組合進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGAL、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖酶、KIM-1等腎小管損傷標(biāo)志物的濃度及其組合與所檢查的時(shí)間無相關(guān)性，也與WRF的發(fā)生無關(guān)。這可能提示利尿劑的使用會(huì)影響腎損傷標(biāo)志物早期識別CRS-1的能力，提示在研究早期預(yù)測CRS-1生物標(biāo)志物的過程中，應(yīng)關(guān)注利尿劑對預(yù)測價(jià)值的干擾。

2.3 心臟損傷標(biāo)志物

可用于診斷CRS-1的心臟損傷標(biāo)志物較少，傳統(tǒng)的心臟損傷標(biāo)志物腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）在預(yù)測心力衰竭的嚴(yán)重程度以及預(yù)后中起重要作用，在AHF起病時(shí)這些標(biāo)志物往往已升高。Takahama等［14］發(fā)現(xiàn)，在AHF患者中，N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）/估測成熟BNP比值的升高先于WRF，可能是CRS-1危險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)志物。這項(xiàng)研究在BNP對CRS-1的診斷價(jià)值上提供了新思路，AHF患者腎功能改變可能會(huì)在不同種類BNP的變化上有所體現(xiàn)。

2.4 炎癥標(biāo)志物

炎癥標(biāo)志物在CRS-1早期預(yù)測中已有研究涉及，但未形成成熟的結(jié)論。研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，在CRS-1患者中出現(xiàn)了全身炎癥狀態(tài)，單核細(xì)胞活化，且促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物（IL-6和髓過氧化物酶）等顯著增加?？梢妴魏思?xì)胞和IL-6、髓過氧化物酶等炎癥因子有作為早期識別CRS-1標(biāo)志物的潛力，但還需要更多的證據(jù)支持。

另一個(gè)比較獨(dú)特的標(biāo)志物是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）。Virzì等［17-18］發(fā)現(xiàn)，CRS-1患者LPS水平升高，且LPS與促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物以及腎臟參數(shù)之間存在直接相關(guān)性。這可能是由于AHF患者體循環(huán)淤血，造成腸道內(nèi)LPS進(jìn)入血液參與CRS-1的病理生理改變，導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致腎損傷。LPS的相關(guān)研究較少，其對CRS-1的預(yù)測作用及具體機(jī)制需更多研究證實(shí)。

2.5 聯(lián)合診斷

相較于單一標(biāo)志物早期識別CRS-1，多種標(biāo)志物聯(lián)合診斷似乎更有幫助。Zhang等［19］提出NT-proBNP、eGFR、C反應(yīng)蛋白這3種生物標(biāo)志物的組合可能有助于預(yù)測急性心肌梗死患者的CRS-1和相應(yīng)的危險(xiǎn)分層。Phan Thai等［20］發(fā)現(xiàn)CRS-1預(yù)測模型中，入院第1天血漿NGAL和肌酐的組合準(zhǔn)確性較高。Zhao等［21］認(rèn)為血漿腦啡肽原和入院時(shí)尿液NT-proBNP/肌酐的比值可能是早期診斷AHF患者CRS-1發(fā)生的有應(yīng)用前景的生物標(biāo)志物。Song等［22］發(fā)現(xiàn)血清NGAL和NT-proBNP的聯(lián)合對CRS-1的早期診斷具有更高的臨床價(jià)值。

有研究團(tuán)隊(duì)著眼于開發(fā)新的聯(lián)合方法。Fan等［23］通過多因素logistic回歸分析顯示，年齡、糖尿病、紐約心功能分級、eGFR、超敏C反應(yīng)蛋白和尿血管緊張素原與CRS-1獨(dú)立相關(guān)，基于6個(gè)變量開發(fā)的列線圖能準(zhǔn)確地預(yù)測AHF患者CRS-1的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.6 新型標(biāo)志物

目前還有許多基于發(fā)病機(jī)制提出的新型標(biāo)志物可能用于早期診斷CRS-1。akal等［24］研究了腎臟血流動(dòng)力學(xué)，認(rèn)為腎血管多普勒超聲檢查參數(shù)中，入院時(shí)的腎動(dòng)脈阻力指數(shù)升高可預(yù)測CRS-1患者通過利尿劑治療后腎功能的改善。Aronson等［25］研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥可預(yù)測CRS-1臨床情況的發(fā)展，這與循環(huán)充血和神經(jīng)激素激活在急性心腎功能衰竭的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用的原理一致。Virzì等［26］發(fā)現(xiàn)了循環(huán)游離DNA可能作為無創(chuàng)監(jiān)測CRS-1患者組織損傷和細(xì)胞凋亡的指標(biāo)，這與CRS-1患者的炎癥反應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致TEC凋亡可能相關(guān)。

研究者正在設(shè)計(jì)前瞻性研究探索更多的CRS-1新型生物標(biāo)志物。Caravaca Perez等［27］通過一項(xiàng)觀察性研究評估了AHF期間腎功能與半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Gal-3是AHF和腎功能受損患者高死亡率的標(biāo)志。Dankova等［28］通過對AHF患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)尿金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7的濃度可預(yù)測急性腎損傷的發(fā)展。Gal-3的產(chǎn)生增加與清除降低可能與腎小管損傷相關(guān)，金屬蛋白酶組織抑制因子2和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7可能與炎癥或缺血情況下腎小管細(xì)胞在G1期進(jìn)入細(xì)胞周期停滯相關(guān)。這些研究的結(jié)論還需進(jìn)一步證實(shí)，但這些發(fā)現(xiàn)為基于發(fā)病機(jī)制而尋找的新的標(biāo)志物提供了思路。

3 展望

目前，AHF時(shí)發(fā)生CRS-1較常見，是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等作用在CRS-1的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。對CRS-1發(fā)病機(jī)制的深入了解有利于發(fā)現(xiàn)新的高效的早期診斷指標(biāo)，為其早期治療并改善預(yù)后提供新思路。除了探索新的生物標(biāo)志物如炎癥標(biāo)志物等，對于傳統(tǒng)的已被廣泛研究的生物標(biāo)志物如腎臟、心臟相關(guān)標(biāo)志物，也應(yīng)進(jìn)一步深入探究其效能和局限性，并嘗試尋找最優(yōu)的生物標(biāo)志物組合和診斷模型。炎癥反應(yīng)是目前的熱點(diǎn)研究方向，已有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)直接參與CRS-1的發(fā)病機(jī)制，在AHF血流動(dòng)力學(xué)改變，TEC損傷以及心腎的交互作用中發(fā)揮了重要作用。但大多數(shù)研究僅闡明了各種炎癥因子及細(xì)胞凋亡與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，還未能在其中建立很好的因果關(guān)系。對CRS-1中炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的因果關(guān)系探索有助于發(fā)現(xiàn)更有價(jià)值的炎癥標(biāo)志物，有望成為后續(xù)重點(diǎn)研究的方向。

參考文獻(xiàn)

［1］Nohria A，Hasselblad V，Stebbins A，et al.Cardiorenal interactions：insights from the ESCAPE trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（13）：1268-1274.

［2］Mullens W，Abrahams Z，F(xiàn)rancis GS，et al.Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53（7）：589-596.

［3］Rubio-Gracia J，Giménez-López I，Sánchez-Marteles M，et al.Intra-abdominal pressure and its relationship with markers of congestion in patients admitted for acute decompensated heart failure［J］.Heart Vessels，2020，35（11）：1545-1556.

［4］Uthoff H，Breidthardt T，Klima T，et al.Central venous pressure and impaired renal function in patients with acute heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2011，13（4）： 432-439.

［5］Virzì GM，Torregrossa R，Cruz DN，et al.Cardiorenal syndrome type 1 may be immunologically mediated：a pilot evaluation of monocyte apoptosis［J］.Cardiorenal Med，2012，2（1）：33-42.

［6］Breglia A，Virzì GM，Pastori S，et al.Determinants of monocyte apoptosis in cardiorenal syndrome type 1［J］.Cardiorenal Med，2018，8（3）：208-216.

［7］Virzì GM，de Cal M，Day S，et al.Pro-apoptotic effects of plasma from patients with cardiorenal syndrome on human tubular cells［J］.Am J Nephrol，2015，41（6）：474-484.

［8］Virzì GM，Clementi A，de Cal M，et al.Oxidative stress：dual pathway induction in cardiorenal syndrome type 1 pathogenesis［J］.Oxid Med Cell Longev，2015，2015：391790.

［9］Bock JS，Gottlieb SS.Cardiorenal syndrome：new perspectives［J］.Circulation，2010，121（23）：2592-2600.

［10］Mitsas AC，Elzawawi M，Mavrogeni S，et al.Heart failure and cardiorenal syndrome：a narrative review on pathophysiology，diagnostic and therapeutic regimens—From a cardiologists view［J］.J Clin Med，2022，11（23）：7041.

［11］Ferrari F，Scalzotto E，Esposito P，et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin does not predict acute kidney injury in heart failure［J］.World J Clin Cases，2020，8（9）：1600-1607.

［12］Atici A，Emet S，Toprak ID，et al.The role of kidney injury molecule-1 in predicting cardiorenal syndrome type 1 after diuretic treatment［J］.Arch Med Sci Atheroscler Dis，2019，4：e208-e214.

［13］Ahmad T，Jackson K，Rao VS，et al.Worsening renal function in patients with acute heart failure undergoing aggressive diuresis is not associated with tubular injury［J］.Circulation，2018，137（19）：2016-2028.

［14］Takahama H，Nishikimi T，Takashio S，et al.Change in the NT-proBNP/mature BNP molar ratio precedes worsening renal function in patients with acute heart failure：a novel predictor candidate for cardiorenal syndrome［J］.J Am Heart Assoc，2019，8（17）：e011468.

［15］Linhart C，Ulrich C，Greinert D，et al.Systemic inflammation in acute cardiorenal syndrome：an observational pilot study［J］.ESC Heart Fail，2018，5（5）：920-930.

［16］Virzì GM，Breglia A，Brocca A，et al.Levels of proinflammatory cytokines，oxidative stress，and tissue damage markers in patients with acute heart failure with and without cardiorenal syndrome type 1［J］.Cardiorenal Med，2018，8（4）：321-331.

［17］Virzì GM，Breglia A，Ankawi G，et al.Plasma lipopolysaccharide concentrations in cardiorenal syndrome type 1［J］.Cardiorenal Med，2019，9（5）：308-315.

［18］Virzì GM，Breglia A，Castellani C，et al.Lipopolysaccharide in systemic circulation induces activation of inflammatory response and oxidative stress in cardiorenal syndrome type 1［J］.J Nephrol，2019，32（5）：803-810.

［19］Zhang DQ，Li HW，Chen HP，et al.Combination of amino-terminal pro-BNP，estimated GFR，and high-sensitivity CRP for predicting cardiorenal syndrome type 1 in acute myocardial infarction patients［J］.J Am Heart Assoc，2018，7（19）：e009162.

［20］Phan Thai H，Hoang Bui B，Hoang Anh T，et al.Value of plasma NGAL and creatinine on first day of admission in the diagnosis of cardiorenal syndrome type 1［J］.Cardiol Res Pract，2020，2020：2789410.

［21］Zhao HL，Hu HJ，Zhao XJ，et al.Urine N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and plasma proenkephalin are promising biomarkers for early diagnosis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure：a prospective，double-center，observational study in real-world［J］.Ren Fail，2022，44（1）：1486-1497.

［22］Song X，Cai D，Zhang B.Clinical values of serum NGAL combined with NT-proBNP in the early prognosis of type 1 cardiorenal syndrome［J］.Am J Transl Res，2021，13（4）： 3363-3368.

［23］Fan Z，Li Y，Ji H，et al.Nomogram model to predict cardiorenal syndrome type 1 in patients with acute heart failure［J］.Kidney Blood Press Res，2018，43（6）：1832-1841.

［24］akal B，zcan U，Omaygen MO，et al.Value of renal vascular Doppler sonography in cardiorenal syndrome type 1［J］.J Ultrasound Med，2021，40（2）：321-330.

［25］Aronson D，Darawsha W，Promyslovsky M，et al.Hyponatraemia predicts the acute （type 1） cardio-renal syndrome［J］.Eur J Heart Fail，2014，16（1）：49-55.

［26］Virzì GM，Clementi A，Milan Manani S，et al.The role of cell-free plasma DNA in patients with cardiorenal syndrome type 1［J］.Cardiorenal Med，2021，11（5-6）：218-225.

［27］Caravaca Perez P，González-Juanatey JR，Nuche J，et al.Renal function impact in the prognostic value of galectin-3 in acute heart failure［J］.Front Cardiovasc Med，2022，9：861651.

［28］Dankova M，Minarikova Z，Danko J，et al.Novel biomarkers for prediction of acute kidney injury in acute heart failure［J］.Bratisl Lek Listy，2020，121（5）：321-324.