張嚴 宋可欣 姚朱華

【摘要】心腎綜合征（CRS）是一種臨床綜合征，其發(fā)生發(fā)展與血流動力學改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應激、貧血等因素密切相關(guān)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）作為一種臨床廣泛應用的新型口服降血糖藥，在最近的大型臨床研究中對心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處。因此SGLT2i有望成為改善CRS患者預后的重要治療手段。現(xiàn)總結(jié)最近SGLT2i在大型臨床試驗中的心腎獲益證據(jù)，并從CRS病理生理角度探討其獨立于降糖作用以外可能的心腎共同獲益機制。

【關(guān)鍵詞】心腎綜合征；心血管疾??；腎臟疾病；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；心腎保護

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.002

Advances in Beneficial Mechanisms of Sodium-Glucose Co-Transporter 2Inhibitor in Cardiorenal Syndrome

【Abstract】Cardiorenal syndrome （CRS） is a clinical syndrome characterized by hemodynamic changes，abnormal continuous activation of neurohumoral factors，inflammation，oxidative stress and anemia.Recent large clinical studies have consistently shown that sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor （SGLT2i），a novel oral hypoglycemic agent，provides benefits for both cardiovascular and kidney diseases.Therefore，SGLT2i expected to be an important treatment to improve the prognosis of patients with CRS.This article aims to summarize the recent evidence of cardiorenal benefit from SGLT2i in large clinical trials and explore the potential mechanism of this benefit in treating cardiorenal syndrome，independent of its hypoglycemic effect，from the pathophysiological perspective.

【Keywords】Cardiorenal syndrome；Cardiovascular disease；Kidney disease；Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor；Cardiorenal protection? 心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）是一種臨床綜合征，其定義為心臟或腎臟中的任一器官發(fā)生急、慢性功能障礙而導致另一器官發(fā)生急、慢性功能損害。CRS的發(fā)生發(fā)展與血流動力學改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應激、貧血等因素密切相關(guān)［1-3］。由于心腎兩個重要的器官同時受累，因此往往CRS患者預后極差。雖然近年來治療取得較大進展，但患者死亡率和再住院率仍較高。迫切需新的藥物研究應用于CRS患者的治療來降低住院率和死亡率。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）作為一種臨床廣泛應用的新型口服降血糖藥，可通過抑制腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2減少腎臟對于葡萄糖的重吸收，降低了腎糖閾，促進葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低血糖。最近的大型臨床研究顯示，無論是否合并糖尿病，SGLT2i對心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處。因此《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》［4］強調(diào)了SGLT2i在糖尿病及心腎疾病共同管理中發(fā)揮的巨大作用，SGLT2i有望成為改善CRS患者預后的重要治療手段?，F(xiàn)總結(jié)最近SGLT2i涉及心血管和腎臟疾病應用的大型臨床試驗，并從CRS病理生理角度簡要概述其獨立于降糖作用以外的心腎共同獲益機制。

1 SGLT2i在心腎獲益的臨床證據(jù)

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58等研究［5-7］先后在心血管獲益以外觀察到潛在的腎臟獲益，但上述研究以心血管結(jié)局為主要終點指標，腎臟結(jié)局作為次要終點指標或探索性分析，納入的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者占比很低。后來一系列以腎臟結(jié)局為主要終點事件的臨床研究不斷開展。CREDENCE研究［8］是首個以腎臟結(jié)局為主要終點事件的研究，共納入4 401例合并CKD的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。與安慰劑相比，卡格列凈可使腎臟特異性終點事件［包括終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）、血肌酐倍增和腎病死亡］發(fā)生風險降低34%，使ESRD發(fā)生風險降低32%，進一步擴大了SGLT2i對T2DM和腎功能受損患者的腎保護作用。DAPA-CKD研究［9］是首個關(guān)注合并或未合并T2DM的CKD 2～4期患者腎臟硬終點的研究。研究結(jié)果顯示，在CKD患者中，無論是否合并糖尿病，達格列凈均可將復合性終點事件的風險降低39%，腎臟特異性終點事件的發(fā)生風險降低44%。該研究進一步驗證了SGLT2i的腎臟保護作用。且該研究證實在伴或不伴T2DM的CKD患者中，與安慰劑相比，達格列凈可顯著減少腎臟和心血管終點事件的發(fā)生。這項研究突破了近年來CKD治療的局限，為CKD患者帶來了新的曙光。最近的EMPA-KIDNEY研究［10］共納入6 609例CKD患者，主要結(jié)局是腎臟疾病進展［定義為ESRD，估算腎小球濾過率持續(xù)下降至＜10 mL/（min·1.73 m2），估算腎小球濾過率從基線持續(xù)下降≥40%，或腎臟原因?qū)е碌乃劳觯莼蛐难茉驅(qū)е碌乃劳?。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，恩格列凈組主要結(jié)局發(fā)生風險降低28%，腎臟疾病進展風險降低29%，心血管死亡風險降低16%，ESRD或心血管原因死亡的復合結(jié)局的風險降低27%。進一步證明了無論伴或不伴T2DM，SGLT2i均表現(xiàn)出顯著的心血管和腎臟獲益。

2 心腎共同獲益機制

2.1 改善靜脈淤血和靜脈壓升高

傳統(tǒng)認為前向血流減少導致腎臟灌注不足是心力衰竭（heart failure，HF）患者腎功能惡化的主要驅(qū)動因素，然而，終末期HF和心源性休克患者只占HF并發(fā)腎損傷患者總數(shù)的一小部分。目前認為靜脈淤血和靜脈壓升高是HF背景下腎功能損害的主要病理生理機制［11］。靜脈壓力增加使通過腎血管系統(tǒng)的正向血流梯度減弱，并可使腎間質(zhì)靜水壓升高，引起腎小管壓力升高，最終導致腎小球濾過率降低；此外靜脈充血增加也會增加腹內(nèi)壓，部分血液從有效循環(huán)轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟容量血管，進一步減少了腎血流量，最終引起腎功能降低［2-3］。理論上，有效的利尿可緩解靜脈充血，從而改善腎功能。然而利尿劑會導致有效血容量減少，進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS），從而惡化腎功能，并可引起各種電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥、低鈣血癥、低鈉血癥和高尿酸血癥［12］。然而，SGLT2i介導的利尿機制與經(jīng)典利尿劑有很大的不同。SGLT2i具有滲透性利尿劑的作用，可減少間質(zhì)液體容量，而不會對血漿容量造成重大改變［13］，且SGLT2i表現(xiàn)出對RAAS和SNS的抑制作用［14］，因此SGLT2i有望通過其利尿作用減輕靜脈淤血和靜脈壓升高，進而改善CRS患者預后。

2.2 抑制RAAS和SNS激活

面對靜脈充血和/或心輸出量減少導致的腎血流減少，為了維持足夠的腎小球濾過率，會出現(xiàn)RAAS和SNS激活，導致全身血管收縮，重新分配來自內(nèi)臟循環(huán)的血流量，增加腎血流量。RAAS活化產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）主要收縮腎出球小動脈，從而增加腎小球內(nèi)壓力，增加濾過分數(shù)來維持腎小球濾過率。SNS激活可促進內(nèi)臟血容量向循環(huán)血容量的轉(zhuǎn)移，這部分解釋了部分HF患者在有明顯體重增加或液體潴留的情況下出現(xiàn)了心功能失代償。RAAS和SNS的慢性和持續(xù)激活也會導致長期的心臟重構(gòu)和腎臟纖維化，如醛固酮刺激心臟和腎臟組織中的巨噬細胞分泌半乳糖凝集素-3，刺激成纖維細胞并導致進行性纖維化［2-3］。不恰當?shù)腞AAS和SNS反應增加進一步促進CRS的病理生理過程。來自人類和動物的數(shù)據(jù)證實了SGLT2i對腎內(nèi)和全身水平RAAS和SNS活性的抑制作用［14］，如在發(fā)生心肌梗死的豬中，恩格列凈降低了血漿去甲變腎上腺素（去甲腎上腺素的分解產(chǎn)物）水平，改善了不良的左心室重塑并增強了左心室收縮功能［15］。SGLT2i有望通過其抑制RAAS和SNS的活性延緩CRS進展。

2.3 減輕炎癥反應

炎癥在心腎疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且在合并糖尿病的情況下可放大其對于器官的損害。越來越多的證據(jù)表明HF的特征是炎癥反應的激活增加。在確診的HF患者中，細胞因子和包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6在內(nèi)的炎癥標志物水平升高。過度的炎癥活化不僅會直接損害心肌細胞，而且還會損害腎臟等器官，進而促進CRS的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥也與HF患者的慢性腎臟重塑有關(guān)。在Ⅱ型CRS動物模型的腎組織中發(fā)現(xiàn)明顯存在CD3+和CD68+免疫細胞，并伴有明顯的間質(zhì)纖維化［2］。腎損傷的生物標志物，如中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白和腎損傷分子-1也與炎癥活性的程度相關(guān)［16］。急性腎損傷的實驗模型也顯示炎癥細胞因子水平升高對左室射血分數(shù)有直接的抑制作用［1］。大量的基礎(chǔ)與臨床研究證實SGLT2i對于炎癥反應的抑制作用［14，17］，一項納入31項研究的meta分析［18］表明，SGLT2i可顯著降低炎癥標志物如腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白和單核細胞趨化蛋白1的表達。SGLT2i對炎癥反應的抑制有助于延緩心腎功能損害，改善CRS患者預后。

2.4 減輕氧化應激

氧化應激指氧化劑和抗氧化劑之間的失衡，導致前者的過度積累進而引起細胞損傷。CRS環(huán)境下的氧化應激可由缺血損傷、靜脈充血和炎癥觸發(fā)。一項對隨后發(fā)展為急性腎損傷的急性失代償性HF患者進行的氧化應激標志物研究［19］結(jié)果顯示，CRS患者的雙重氧化應激標志物水平顯著升高。RAAS和SNS激活也在HF和CKD患者氧化應激的放大中發(fā)揮重要作用。如AngⅡ通過激活內(nèi)皮細胞、腎小管細胞和心肌細胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，產(chǎn)生活性氧引起線粒體功能障礙，從而促進氧化損傷［3］。研究[20-22]發(fā)現(xiàn)SGLT2i有廣泛的抗氧化應激作用。在一項初步研究［23］中，研究人員通過測量T2DM患者血液中可溶性NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）衍生物肽（soluble NOX2-derivative peptide，sNOX2-dp）的水平來評估氧化應激，該肽是NOX2激活和過氧化氫生成的標志。該研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈顯著降低了sNOX2-dp水平，證明了達格列凈降低體內(nèi)氧化應激水平的作用。SGLT2i對于氧化應激的抑制作用可能與其上述抗炎、抑制RAAS和SNS激活等作用相關(guān)。

2.5 增加促紅細胞生成素產(chǎn)生和改善貧血

CRS患者中貧血的患病率為5%～55%，被認為是死亡的獨立預測因子。貧血可通過多種途徑引起CRS進展，如引起組織缺血，使SNS和RAAS活化，抗利尿激素釋放，水鈉潴留進而引起慢性腎靜脈充血，導致進行性腎單位丟失和間質(zhì)纖維化，慢性貧血狀態(tài)還可導致左心室肥大和心肌細胞缺血壞死［3］。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）由腎間質(zhì)成纖維細胞在缺氧誘導因子調(diào)控下產(chǎn)生［24］。SGLT2i可減輕近端小管的負擔，增加缺氧誘導因子-1α的表達，抑制腎間質(zhì)成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，在治療數(shù)周內(nèi)便可提高EPO水平［25］。不同的SGLT2i均在各自的心血管結(jié)局研究中顯示有適度的血細胞比容增加（2%～4%），在SGLT2i治療過程中網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血紅蛋白和血細胞比容隨著EPO的增加而增加［26］。因此SGLT2i可通過增加EPO產(chǎn)生，改善貧血，延緩CRS進展。

3 小結(jié)

SGLT2i作為一種新型降血糖藥，可通過抑制腎臟近曲小管介導葡萄糖重吸收的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2而促進葡萄糖從尿液中排出，從而有效降低血糖。最近的大型臨床研究顯示，無論是否合并糖尿病， SGLT2i對心血管和腎臟疾病都顯示出了一致的益處，表明獨立于降糖作用以外，有其他的機制參與了心腎的保護作用。近年來，出現(xiàn)了大量的理論和假設用于解釋SGLT2i可能的心腎保護機制，但缺乏統(tǒng)一的主要效應和假說，SGLT2i的心腎保護作用可能是多種機制共同作用的結(jié)果。CRS的發(fā)生發(fā)展與血流動力學改變、神經(jīng)體液因素異常持續(xù)激活、炎癥、氧化應激、貧血等因素密切相關(guān)。而以往的研究表明，無論是在心臟水平還是腎臟水平均觀察到了SGLT2i對于以上病理過程的改善作用，因此SGLT2i有望成為改善CRS患者預后的重要治療手段。隨著大量臨床試驗的進行，SGLT2i的適用范圍不斷擴大，SGLT2i在急性心肌梗死患者中的應用仍需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗的支持。

利益沖突 所有作者均聲明無利益沖突

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