李晶 張榮強(qiáng) 張靈芝 戚燕 郝潔 何傲月 趙旭 李秀芹

摘要：目的 探討硒蛋白基因在新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者中的表達(dá)水平及其可能的調(diào)控機(jī)制。方法 從基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫獲取數(shù)據(jù)集GSE177477，樣本由有癥狀組（n=11）、無癥狀組（n=18）和健康對照組（n=18）構(gòu)成。對數(shù)據(jù)集進(jìn)行預(yù)處理，篩選出與COVID-19相關(guān)的差異表達(dá)基因，并進(jìn)行基因本體功能注釋和京都基因與基因組百科全書富集分析，建立差異表達(dá)硒蛋白基因的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，采用多因素Logistic回歸分析硒蛋白基因?qū)OVID-19患者是否出現(xiàn)癥狀的影響。結(jié)果 與健康對照組比較，有癥狀的COVID-19患者中GPX1、GPX4、GPX6、DIO2、TXNRD1、SELENOF、SELENOK、SELENOS、SELENOT、SELENOW基因表達(dá)均升高，TXNRD2、SELENON基因表達(dá)均下降（P均＜0.05）；無癥狀的COVID-19患者中GPX2、SELENOI、SELENOO、SELENOS、SELENOT、SELENOW基因表達(dá)均升高，SELP基因表達(dá)下降（P均＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，GPX1（OR=0.067，95%CI=0.005～0.904，P=0.042）、SELENON（OR=56.663，95%CI=3.114～856.999，P=0.006）基因的異常高表達(dá)是有癥狀COVID-19患者的影響因素，SELP基因的異常高表達(dá)是無癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素（OR=15.000，95%CI=2.537～88.70 P=0.003）。結(jié)論 硒蛋白基因的差異表達(dá)參與調(diào)控COVID-19疾病的發(fā)生發(fā)展，為COVID-19的預(yù)防和治療提供新的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒感染；硒蛋白；表達(dá)及調(diào)控；Logistic回歸

中圖分類號： R183.3? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0316-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15834

Expression Levels and Regulation of Selenoprotein Genes in Patients With Coronavirus Disease 2019

LI Jing ZHANG Rongqiang ZHANG Lingzhi2，QI Yan HAO Jie HE Aoyue ZHAO Xu LI Xiuqin3

1Department of Epidemiology and Health Statistics，School of Public Health，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

2Department of Laboratory Medicine，The Second Hospital of Hanbin District，Ankang，Shaanxi 72502 China

3Department of Public Administration，School of Humanities and Management，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

Corresponding author：LI Xiuqin Tel：029-38185218，E-mail：lixiuqin2000@163.com

ABSTRACT：Objective To investigate the expression levels of selenoprotein genes in the patients with coronavirus disease 2019 （COVID-19） and the possible regulatory mechanisms.Methods The dataset GSE177477 was obtained from the Gene Expression Omnibus，consisting of a symptomatic group （n=11），an asymptomatic group （n=18），and a healthy control group （n=18）.The dataset was preprocessed to screen the differentially expressed genes （DEG） related to COVID-19，and gene ontology functional annotation and Kyoto encyclopedia of genes and genomes enrichment analysis were performed for the DEGs.The protein-protein interaction network of DEGs was established，and multivariate Logistic regression was employed to analyze the effects of selenoprotein genes on the presence/absence of symptoms in the patients with COVID-19.Results Compared with the healthy control，the symptomatic COVID-19 patients presented up-regulated expression of GPX GPX4，GPX6，DIO2，TXNRD SELENOF，SELENOK，SELENOS，SELENOT，and SELENOW and down-regulated expression of TXNRD2 and SELENON （all P<0.05）.The asymptomatic patients showcased up-regulated expression of GPX2，SELENOI，SELENOO，SELENOS，SELENOT，and SELENOW and down-regulated expression of SELP （all P<0.05）.The results of multivariate Logistic regression analysis showed that the abnormally high expression of GPX1 （OR=0.067，95%CI=0.005-0.904，P=0.042） and SELENON （OR=56.663，95%CI=3.114-856.999，P=0.006） was the risk factor for symptomatic COVID-19，and the abnormally high expression of SELP was a risk factor for asymptomatic COVID-19 （OR=15.000，95%CI=2.537-88.70 P=0.003）.Conclusions Selenoprotein genes with differential expression are involved in the regulation of COVID-19 development.The findings provide a new reference for the prevention and treatment of COVID-19.

Key words：coronavirus disease 2019；selenoprotein；expression and regulation；Logistic regression

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：316-323

新型冠狀病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的一種傳染病，可通過呼吸道飛沫和氣溶膠途徑傳播，人群普遍易感，傳播速度較快。2023年1月7日我國發(fā)布的《新型冠狀病毒感染防控方案（第十版）》將COVID-19納入按乙類管控的乙類傳染?。?］。硒是人體所必需的一種微量元素，在體內(nèi)主要以硒蛋白的形式發(fā)揮生物學(xué)作用。研究證實(shí)，硒蛋白與病毒感染之間存在一定的聯(lián)系，其作用機(jī)制復(fù)雜，涉及宿主細(xì)胞和病毒本身硒蛋白的表達(dá)與功能、機(jī)體的免疫應(yīng)答、氧化還原平衡及各種因素之間的交互作用［2］。目前，已從人類基因組中成功鑒定出25種硒蛋白［3］，在腫瘤、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、地方病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制及防治方面起著重要作用［4-5］。但關(guān)于硒蛋白對COVID-19影響的研究相對較少，有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19病死率較高的國家與硒蛋白缺乏的國家呈現(xiàn)出一定的對應(yīng)關(guān)系，并建議為COVID-19患者每日提供足夠量的硒和其他微量元素［4，6-7］。此外，硒蛋白也與COVID-19患者的預(yù)后和康復(fù)有一定的相關(guān)性［8］。本研究從基因表達(dá)綜合（Gene Expression Omnibus，GEO）數(shù)據(jù)庫獲取數(shù)據(jù)集GSE177477，探討硒蛋白基因在COVID-19患者中的表達(dá)水平及其可能的調(diào)控機(jī)制，為COVID-19的預(yù)防和治療提供新的臨床參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

使用美國國立生物技術(shù)信息中心GEO公共數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），以“COVID-19”為關(guān)鍵詞，檢索后獲取數(shù)據(jù)集GSE177477，共包含47例組織的芯片樣本，分為有癥狀組（n=11）、無癥狀組（n=18）和健康對照組（n=18），并從該數(shù)據(jù)集中獲得24 351個(gè)基因的表達(dá)數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

將下載的數(shù)據(jù)集GSE177477上傳至NetworkAnalyst在線軟件（https：//www.networkanalyst.ca）［9-10］，刪除錯(cuò)誤值或可疑值；采用Log2-counts per million對測序數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，確保后續(xù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.3 差異表達(dá)基因的篩選

利用R軟件中的Limma包，將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)以| Log2 FC | >2和校正后P<0.05為閾值，篩選差異表達(dá)基因。

1.4 功能富集分析

將差異表達(dá)基因上傳至STRING 11.0（https：//string-db.org）和Metascape（https：//metascape.org）在線軟件，進(jìn)行基因本體（gene ontology，GO）功能注釋和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encycopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析。GO包括生物學(xué)過程、分子功能和細(xì)胞組分，用于從多方面描述特定基因的功能。KEGG是一個(gè)整合了基因組、化學(xué)和系統(tǒng)功能信息的綜合數(shù)據(jù)庫，其中KEGG pathway專門存儲不同物種基因信號通路的信息，使用最為廣泛。采用累積的超幾何分布計(jì)算P值，以P<0.01為閾值鑒定差異的功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集。

1.5 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析

與健康對照組比較，將差異表達(dá)的硒蛋白基因提交至STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)分析，篩選標(biāo)準(zhǔn)：置信度≥0.700、交互蛋白擴(kuò)展數(shù)≤5，繪制直觀PPI網(wǎng)絡(luò)圖。根據(jù)每個(gè)硒蛋白基因之間的交互作用情況，篩選核心硒蛋白基因。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；將篩選出的硒蛋白基因以中位數(shù)為截?cái)嘀捣譃楦弑磉_(dá)組和低表達(dá)組，采用單因素Logistic回歸分析差異表達(dá)的硒蛋白基因?qū)OVID-19患者是否出現(xiàn)癥狀的影響；以差異表達(dá)的硒蛋白基因作自變量，將有癥狀和無癥狀COVID-19患者分別為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩選差異表達(dá)基因

將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，各樣本基因表達(dá)數(shù)據(jù)均數(shù)基本穩(wěn)定，分布密度基本一致，數(shù)據(jù)質(zhì)量良好、可靠。聚類熱圖顯示，有癥狀、無癥狀COVID-19患者和健康對照樣本的多個(gè)基因的表達(dá)水平不同（圖1）。

2.2 差異表達(dá)基因的富集分析

與健康對照組比較，有癥狀組COVID-19患者的差異表達(dá)基因主要參與COVID-19、沙門氏菌感染、化學(xué)致癌活性氧等信號通路或生物學(xué)過程（圖2）；無癥狀組COVID-19患者的差異表達(dá)基因主要參與COVID-19、甲型流感、丙型肝炎等信號通路或生物學(xué)過程（圖3）。

2.3 硒蛋白基因的表達(dá)水平

與健康對照組比較，有癥狀組COVID-19患者12個(gè)硒蛋白基因的表達(dá)發(fā)生明顯變化，其中GPX1（P＜0.001）、GPX4（P=0.013）、GPX6（P=0.004）、DIO2（P=0.045）、TXNRD1（P＜0.001）、SELENOF（P＜0.001）、SELENOK（P＜0.001）、SELENOS（P=0.001）、SELENOT（P=0.004）、SELENOW基因（P=0.044）表達(dá)升高，TXNRD2（P＜0.001）、SELENON基因（P=0.001）表達(dá)下降。

與健康對照組比較，無癥狀組COVID-19患者7個(gè)硒蛋白基因的表達(dá)發(fā)生明顯變化，其中GPX2（P=0.025）、SELENOI（P=0.009）、SELENOO（P=0.006）、SELENOS（P=0.002）、SELENOT（P=0.049）、SELENOW基因（P=0.023）表達(dá)升高，SELP基因表達(dá)下降（P=0.014）。

2.4 硒蛋白基因的PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

有癥狀COVID-19患者差異表達(dá)硒蛋白基因相應(yīng)的PPI網(wǎng)絡(luò)包含21個(gè)節(jié)點(diǎn)和73條邊，其中TXNRD1、TXNRD2、SELENOS為關(guān)鍵Hub基因，且與其他蛋白相互作用密切（圖4）。無癥狀COVID-19患者差異表達(dá)硒蛋白基因相應(yīng)的PPI網(wǎng)絡(luò)包含17個(gè)節(jié)點(diǎn)和34條邊，其中SELENOS與兩個(gè)模塊網(wǎng)絡(luò)作用密切（圖5）。

2.5 硒蛋白基因?qū)OVID-19患者影響的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

以中位數(shù)為截?cái)嘀蛋巡町惢虻谋磉_(dá)水平分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，將12個(gè)差異表達(dá)硒蛋白基因分別作自變量，是否患有有癥狀COVID-19患者為因變量，采用單因素Logistic回歸，分析差異表達(dá)硒蛋白基因?qū)Πl(fā)生有癥狀COVID-19患者的影響，結(jié)果顯示GPX1（OR=0.11 95%CI=0.018～0.685，P=0.018）、GPX6（OR=0.085，95%CI=0.013～0.542，P=0.009）、SELENOK基因（OR=0.085，95%CI=0.013～0.542，P=0.009）表達(dá)異常升高是有癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素，SELENON基因表達(dá)異常升高是有癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素（OR=35.000，95%CI=3.382～362.16 P=0.003）（圖6）。

采用單因素Logistic回歸，分析差異表達(dá)硒蛋白基因?qū)Πl(fā)生無癥狀COVID-19患者的影響，結(jié)果顯示SELP基因（OR=12.250，95%CI=2.545～58.968，P=0.002）表達(dá)異常升高是無癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素，SELENOI（OR=0.250，95%CI=0.063～1.000，P=0.049）、SELENOO基因（OR=0.148，95%CI=0.034～0.636，P=0.010）表達(dá)異常升高是無癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素（圖7）。

2.6 硒蛋白基因?qū)OVID-19患者影響的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將單因素Logistic回歸結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量納入多因素Logistic回歸模型，分析差異表達(dá)硒蛋白基因?qū)κ欠癯霈F(xiàn)癥狀COVID-19患者的影響，結(jié)果顯示GPX1（OR=0.067，95%CI=0.005～0.904，P=0.042）的異常高表達(dá)是有癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素，SELENON基因（OR=56.663，95%CI=3.114～856.999，P=0.006）的異常高表達(dá)是有癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素；SELP基因的異常高表達(dá)是無癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素（OR=15.000，95%CI=2.537～88.70 P=0.003）。

3 討論

硒元素具有提高機(jī)體免疫力、抗氧化和抗病毒突變的能力，在病毒性疾病的防治中被廣泛研究和應(yīng)用。有證據(jù)表明，動物和人類的低硒狀態(tài)都會降低宿主對一些RNA病毒的反應(yīng)，進(jìn)而影響疾病的嚴(yán)重程度［11］。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19治愈率與硒蛋白基因水平之間存在正相關(guān)，缺乏硒元素的地區(qū)可能與COVID-19患者死亡率升高有關(guān)［12］。本研究采用基因組學(xué)分析技術(shù)對11例有癥狀、18例無癥狀COVID-19患者和18例健康對照者的硒蛋白基因芯片數(shù)據(jù)集進(jìn)行了深入的挖掘和分析，篩選出有癥狀和無癥狀COVID-19患者差異表達(dá)的硒蛋白基因，對于進(jìn)一步理解COVID-19的發(fā)病機(jī)制和尋找潛在的治療靶點(diǎn)具有重要意義。

硒防治病毒性疾病的機(jī)制可能涉及其參與調(diào)控病毒感染的相關(guān)分子通路［2］。據(jù)報(bào)道，冠狀病毒可以干擾無義介導(dǎo)的RNA衰變［13］，這種細(xì)胞機(jī)制也被認(rèn)為在調(diào)節(jié)硒蛋白基因的合成模式方面發(fā)揮作用［14-15］。因此，SARS-CoV-2感染也可能會影響硒蛋白基因的代謝過程，從而改變硒對多種下游通路的調(diào)控作用，特別是在硒攝入量不足的情況下，這種影響可能會進(jìn)一步加劇。Liu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，硒蛋白尤其是谷胱甘肽過氧化物酶家族對于調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的生物氧化環(huán)境起到關(guān)鍵作用。在缺硒宿主環(huán)境中，這些抗氧化酶的活性降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，從而誘導(dǎo)病毒突變率升高。通過對湖北（硒缺乏）和廣東地區(qū)（硒充足）分離出的動物冠狀病毒序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)湖北地區(qū)分離得到的病毒與人類COVID-19病毒呈現(xiàn)高度的相似性，這表明硒的狀態(tài)可能在病毒感染新突變出現(xiàn)中發(fā)揮作用。Zhang等［17］研究顯示硒代謝池中的硒蛋白和具有氧化還原活性的硒元素都可以通過其獨(dú)特的機(jī)制來減弱病毒引發(fā)的氧化應(yīng)激、過度炎癥反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)功能障礙，從而改善SARS-CoV-2感染造成的影響。Ramanathan等［18］研究發(fā)現(xiàn)病毒硒蛋白的每個(gè)分子能消耗多個(gè)硒原子，這導(dǎo)致在蛋白質(zhì)編碼過程中受感染宿主細(xì)胞內(nèi)硒元素的缺乏，從而削弱宿主細(xì)胞對脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞膜破壞的防御能力［19］。Tomo等［20］研究也提示硒蛋白在COVID-19發(fā)病機(jī)制中的作用，以及硒作為輔助治療的可能性。本研究結(jié)果顯示，有癥狀COVID-19患者的硒蛋白基因主要參與COVID-19、沙門氏菌感染、化學(xué)致癌活性氧等信號通路，無癥狀COVID-19患者的硒蛋白基因主要參與COVID-19、甲型流感、丙型肝炎等信號通路。

本研究單因素Logistic回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPX1、GPX6、SELENOK基因表達(dá)異常升高是有癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素，SELENON基因表達(dá)異常升高是有癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素。SELP基因表達(dá)異常升高是無癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素，SELENOI、SELENOO基因表達(dá)異常升高是無癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素。多因素Logistic回歸分析顯示GPX1、SELENON基因是有癥狀COVID-19患者的獨(dú)立影響因素，與張迪等［5］研究報(bào)道一致。Taylor等［21］和Seale等［22］采用蛋白酶裂解位點(diǎn)預(yù)測工具預(yù)測了SARS-CoV-2半胱氨酸蛋白酶對不同的硒蛋白的作用，也證實(shí)GPX1基因異常高表達(dá)是有癥狀COVID-19患者的保護(hù)因素，SELENON基因異常高表達(dá)是有癥狀COVID-19患者的危險(xiǎn)因素。此外，本研究結(jié)果顯示SELP是無癥狀COVID-19患者的獨(dú)立影響因素，與Heller等［23］研究報(bào)道一致。

綜上，本研究結(jié)果表明，COVID-19患者硒蛋白基因的表達(dá)發(fā)生明顯改變，其中GPX1、SELENON、SELP基因的異常高表達(dá)是COVID-19患者是否出現(xiàn)癥狀的影響因素，參與調(diào)控COVID-19疾病的發(fā)生發(fā)展，這為COVID-19的預(yù)防和治療提供了新的參考依據(jù)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李晶：研究選題、分析數(shù)據(jù)、起草論文、按編輯部意見進(jìn)行修改、對學(xué)術(shù)問題進(jìn)行解答；張榮強(qiáng)：研究選題設(shè)計(jì)、對重要學(xué)術(shù)性內(nèi)容做出關(guān)鍵性修訂、對擬發(fā)表的文章做最后的審閱和定稿；張靈芝：數(shù)據(jù)搜集和解釋工作；戚燕：數(shù)據(jù)搜集和整理工作；郝潔：數(shù)據(jù)搜集和解釋工作；何傲月：數(shù)據(jù)搜集、整理和解釋工作；趙旭：數(shù)據(jù)整理和解釋工作；李秀芹：論題指導(dǎo)、統(tǒng)籌、提供經(jīng)費(fèi)資助

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-07）