【摘要】 溫度敏感型的原位凝膠因其能根據溫度變化進行相轉變的特性而受到臨床上的廣泛關注，其在室溫下為液體，在接近人體溫度時能夠快速形成凝膠，因此具有易于給藥、緩釋藥物的特點。近年來，溫敏凝膠作為一種局部藥物遞送系統的相關研究日益增多，而其中泊洛沙姆因具有良好的生物相容性和無毒性，基于泊洛沙姆制備的溫敏凝膠占大多數。本文主要介紹了基于泊洛沙姆的溫敏凝膠在局部藥物遞送系統中的開發(fā)和應用。

【關鍵詞】 泊洛沙姆 溫敏凝膠 局部給藥

Application of Temperature-sensitive Gel Based on Poloxamer in Local Drug Delivery Systems/WANG Jing， DENG Lijing， ZENG Yun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -188

[Abstract] Temperature-sensitive in situ gels have attracted wide clinical attention because/v3157giAID+sRe3Y0AAaQ== of their ability to undergo phase transformation according to temperature changes. It is a liquid at room temperature and can quickly form a gel when it is close to human body temperature， so it has the characteristics of easy administration and sustained release of drugs. In recent years， there have been more and more researches on temperature-sensitive gels as a local drug delivery system， among which temperature-sensitive gels based on Poloxamer account for the majority due to their good biocompatibility and non-toxicity. This paper mainly introduces the development and application of temperature-sensitive gel based on Poloxamer in local drug delivery system.

[Key words] Poloxamer Temperature-sensitive gel Local administration

First-author's address： Department of Pharmacy， Xiamen Children's Hospital， Xiamen 361006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.041

溫度敏感型凝膠即溫敏凝膠，主要由親水性多聚物組成，能夠在特定的溫度下發(fā)生相轉變，由溶液轉變?yōu)槟z，從而實現藥物局部、延長和控制釋放的目的。泊洛沙姆為合成溫敏凝膠材料，通過調節(jié)其嵌段共聚物水溶液的濃度可以使其在體溫下形成凝膠，是藥劑中常見的輔料，可用作表面活性劑、潤濕劑、增溶劑等。因其無毒、無刺激，分子量廣泛、產品易于獲得等優(yōu)點，關于泊洛沙姆的溫敏凝膠成為藥劑學領域廣泛研究的熱點之一[1]。本文介紹了泊洛沙姆的性質及目前基于泊洛沙姆的溫敏凝膠在局部藥物遞送系統中的研究進展，為泊洛沙姆溫敏凝膠的開發(fā)和臨床應用提供參考。

1 泊洛沙姆

1.1 泊洛沙姆的結構

泊洛沙姆屬于高分子非離子表面活性劑，其化學結構為兩端具有親水性的聚氧乙烯（poly ethylene oxide，PEO），中間為具有疏水性的聚氧丙烯（poly propylene oxide，PPO）組成的三嵌段共聚物[2]，由環(huán)氧乙烷（ethylene oxide，EO）和環(huán)氧丙烷（propylene oxide，PO）在堿性條件下（如氫氧化鈉或氫氧化鉀）相繼開環(huán)聚合而制備獲得[3]。泊洛沙姆以液態(tài)、膏狀和固體的形式存在，分子量范圍為1 100～14 000，親水性和疏水性由EO和PO的比例決定[4]。其中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188在溫敏凝膠中的應用最多，這兩者按照一定比例組合形成的溶液具有良好的溫度敏感性，能夠調節(jié)至不同的膠凝溫度。

1.2 泊洛沙姆的膠凝機制

泊洛沙姆具有較低臨界溶液溫度（lower critical solution temperature， LCST），即在較低溫度下保持溶液狀態(tài)，具有反向膠凝性質。泊洛沙姆屬于表面活性劑，分子自締合，形成具有一定濃度的膠束，為臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）。在膠束形成的過程中，疏水基團通過分子間作用力形成疏水膠束的核心，而親水基團通過與水分子相互作用的氫鍵則形成膠束的外殼。當環(huán)境溫度小于LCST時，聚合物與水之間的作用占主導地位，阻止PPO基團之間的聚集，從而保持溶液狀態(tài)；溫度逐漸升高，PPO基團之間的作用會加強，當環(huán)境溫度大于LCST時，聚合物與水之間的作用力減小，而PPO基團的疏水作用會增強，從而系統流動性下降，形成凝膠。因為整個過程都是物理作用導致的，所以溫度下降凝膠會恢復成溶液，具有膠凝可逆性[5]。

2 在局部藥物遞送系統中的應用

2.1 黏膜給藥

2.1.1 角膜給藥 滴眼液為眼科疾病治療中常用的制劑，但因眼球的特殊生理結構及角膜的通透性，導致局部滴眼液的生物利用度低。而原位凝膠能夠結合準確的劑量和易于滴眼的優(yōu)點，同時延長了藥物在眼部的滯留時間，提高生物利用度。目前已有3款泊洛沙姆溫敏凝膠滴眼劑上市，分別為阿奇霉素滴眼液、鹽酸貝西沙星混懸型滴眼液和溴芬酸鈉滴眼液，主要用于治療眼部感染及青光眼。

新型藥物制劑方面，脂質體及納米結構脂質載體（nanostructured lipid carriers，NLC）成為近幾年研究的熱點。NLC為水分散體，能夠增加藥物尤其是疏水性藥物的角膜通透性，但表面黏度較低，黏結性能較差，生物利用度低限制了NLC在眼部的臨床應用，而水凝膠系統為半固體體系可以使NLC角膜停留時間延長而起到更好的效果。

法舒地爾是一種高效、選擇性的Rho激酶抑制劑，因其具有降低眼壓和抗氧化作用而被證明可用于青光眼治療。然而，高度親水性降低了其眼部滲透性和生物利用度。Khallaf等[6]通過制備法舒地爾脂質體，并將其加入泊洛沙姆407和羥丙甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）水凝膠載體。結果表明法舒地爾脂質體的溫敏凝膠藥物突釋減少，黏附性增強，體內藥效學研究表明，法舒地爾生物利用度提高，實驗動物眼壓明顯降低。Tavakoli等[7]利用泊洛沙姆和HPMC為水凝膠載體，構建了舍他康唑NLC的溫敏原位凝膠，并考察了該原位凝膠的流變學性質、體外滲透性和抗真菌活性，與游離藥物相比，具有更高的抗真菌活性和對牛角膜的通透性。

此外，考慮到角膜為弱酸性，也有研究開發(fā)了pH和溫度的雙重敏感凝膠，Yu等[8]構建了槲皮素NLC，以泊洛沙姆407和羧甲基殼聚糖為凝膠材料，制備了基于NLC的雙響應水凝膠。

2.1.2 鼻腔給藥 大分子藥物可以被鼻黏膜吸收而發(fā)揮作用，同時避免胃腸道和肝臟的首過代謝，避免藥物失活。但鼻腔給藥的限制之一是鼻纖毛的運動會快速清除藥物，經鼻給藥的溫敏凝膠能夠在體溫下快速轉變?yōu)槟z黏著在鼻纖毛上，從而增加藥物在鼻腔內的停留時間，提高藥物的生物利用度。Xu等[9]開發(fā)了鹽酸苯腎上腺素的水凝膠鼻噴劑用于鼻塞的治療，該研究以17%泊洛沙姆407和1%泊洛沙姆188作為溫敏凝膠材料，加入帶正電荷的多肽ε-聚賴氨酸及黏著劑透明質酸改善黏著性能，所制備的溫敏凝膠鼻噴劑的膠凝溫度為32 ℃，呈現出噴霧劑的假塑性行為，凝膠狀態(tài)下能夠緩釋藥物8 h，對纖毛運動毒性較小，在使用過程中可緩解異物感，提高鼻噴給藥的效率和方便PwogsPgl72LIumaPGB9g1c1hjqmHNXMIbKQzNbEaEuA=性。

鼻腔給藥除了應用于鼻的局部治療，也可以將藥物靶向輸送至大腦。藥物進入大腦的主要障礙為血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），BBB是介于血液和腦組織之間的對物質通過有選擇性阻礙作用的動態(tài)界面，主要由內皮細胞構成，可以保護大腦免受循環(huán)系統中有害物質的損害，與此同時BBB限制了藥物向大腦轉運，導致大腦靶向給藥的困難。鼻-腦的藥物遞送是繞過BBB向大腦轉運藥物的一種重要的非侵入性策略，因此腦部靶向給藥的經鼻水凝膠也在不斷研究中，如應用于經鼻治療抑郁癥、神經退行性疾病[10]、腦缺血等腦部疾病及緩解疼痛和止吐。Ahmed等[11]將抗抑郁藥阿戈美拉汀研發(fā)成水凝膠來提高生物利用度，采用20.0%泊洛沙姆407、0.5%殼聚糖制備了阿戈美拉汀納米乳的水凝膠，在山羊鼻黏膜中進行實驗證實無毒性，對成年大鼠進行經鼻給藥發(fā)現對比靜脈注射阿戈美拉汀混懸液，阿戈美拉汀納米乳水凝膠經鼻給藥的腦血漿濃度明顯上升，提高了阿戈美拉汀的生物利用度。Lin等[12]將抗帕金森病藥物雷公藤葉堿與20%泊洛沙姆407、1%泊洛沙姆188、1%聚乙二醇6000和3%羥丙基-β-環(huán)糊精混合制備溫敏凝膠，該溫敏凝膠呈網狀交聯，進入鼻腔后迅速凝膠化，為半固體狀態(tài)，具有黏附性和緩釋性，藥動學研究表明雷公藤葉堿溫敏凝膠的生物利用度和腦靶向性分別是口服給藥的1.6倍和2.1倍。

2.1.3 陰道給藥 目前基于陰道給藥研發(fā)的溫敏凝膠主要是應用于陰道和子宮局部病癥，如陰道感染、陰道菌群失調、子宮頸癌等，以及女性避孕產品的開發(fā)。Zhang等[13]制備了基于泊洛沙姆的姜黃素固體分散體陰道給藥型溫敏凝膠。與市售的林可霉素/利多卡因凝膠相比，可減輕陰道局部炎癥和促進陰道傷口愈合，治療效率較高。Gohel等[14]構建了姜黃素溫敏凝膠緩釋制劑來應用于女性陰道避孕，通過采用三因素三水平Box-Behnken設計優(yōu)化劑型，最終選擇的處方比例為19.96%泊洛沙姆407、3.83%泊洛沙姆188和0.91%HPMC K4M，體內精子固定化結果表明該制劑具有11 s內固定化精子的能力，同時也發(fā)現泊洛沙姆與姜黃素在精子固定化方面具有協同作用，原位水凝膠的制備提高了避孕效率。Wang等[15]評估了負載卡鉑的泊洛沙姆溫敏水凝膠局部給藥系統作為一種新的、合理的、易于使用的、低成本的輔助化療手段，以降低子宮頸癌復發(fā)風險的可能性，在小鼠陰道內具有良好的藥物潴留、療效和全身安全性。

2.1.4 直腸給藥 直腸途徑被認為是一種無創(chuàng)的給藥途徑，它具有全身或局部的影響。直腸給藥具有相對固定的穩(wěn)態(tài)藥物濃度，且由于直腸缺乏酶，可減少酶不穩(wěn)定藥物（如胰島素）的代謝。與傳統栓劑相比，由于在低溫下溫敏凝膠型栓劑為液態(tài)，因而較容易進行直腸給藥，異物感較少。同時溫敏凝膠型栓劑可作為直腸組織的黏膜黏附劑，防止給藥后滲漏，且不會對直腸黏膜造成損傷。

目前對于直腸溫敏凝膠的開發(fā)主要是用于治療腸道的局部性疾病，Garcia-del等[16]利用人工智能工具，設計出適合用于直腸給藥的局部治療炎癥性腸病的大分子藥物溫敏凝膠藥物釋放系統，該制劑能在體溫下迅速轉換成凝膠，對生物黏膜具有良好的黏附性，并且能夠快速釋放藥物來達到保護受損結腸的目的。

直腸給藥作為一種無法進行口服給藥的非侵入性替代給藥方法，溫敏凝膠型栓劑在鎮(zhèn)痛、抗癌、止吐、抗高血壓、抗精神病、抗過敏、麻醉、抗瘧疾和抗高血糖等方面都有廣泛的研究[17]。Montazam等[18]以泊洛沙姆、氯化鈉和地西泮制備了地西泮溫敏直腸原位凝膠，該溫敏凝膠的膠凝溫度在直腸溫度范圍內（28～36 ℃），動態(tài)黏度為47～127 cP，在室溫和低溫下保持穩(wěn)定，對于羊直腸黏膜皮膚并無細胞損壞現象，該研究提出原位溫敏水凝膠在癲癇患者的治療中有巨大的潛力。

2.1.5 口腔局部給藥 牙周局部給藥可將藥物活性成分直接送至患處，藥物可在相當一段時間內保持所需的濃度，并確保藥物在給藥部位有良好的保留。但口腔特殊的生理結構和環(huán)境導致口腔給藥困難，而泊洛沙姆溫敏凝膠的高彈性和高黏膜黏附性使得其在口腔給藥中發(fā)揮重要的作用。目前，泊洛沙姆溫敏凝膠主要用于治療各種牙周病。Ding等[19]將丁香油和黃芩苷結合制成了具有抗炎和成骨作用的泊洛沙姆溫敏凝膠，形成原位注射的藥物儲庫，大鼠牙周炎模型實驗表明，該凝膠制劑通過膠原蛋白再生和抑制破骨細胞浸潤，顯著改善了牙周組織的修復。

泊洛沙姆溫敏凝膠還被用于口腔皰疹感染的治療。Chaudhary等[20]開發(fā)了一種口腔黏膜給藥系統，以促進阿昔洛韋的局部和全身給藥，可用于治療由單純皰疹病毒引起的口腔皰疹感染。該研究中的泊洛沙姆溫敏凝膠具有緩釋性，并最終提高了藥物的生物利用度。

2.2 經皮給藥

經皮給藥系統主要是將藥物涂擦于皮膚表面，經由皮膚吸收進入全身循環(huán)系統。由于皮膚角質層的保護作用，皮膚吸收藥物的能力并不高，目前應用于皮膚給藥的溫敏凝膠制劑主要用于局部治療，如皮膚炎癥。Tomic等[21]研制了壬二酸納米晶體來改善壬二酸的角質膜通透性，同時將其載于15%的泊洛沙姆和1%的透明質酸的溫敏凝膠上，作為一種具有良好應用前景治療痤瘡和酒糟鼻的藥物遞送系統，它具有理想的藥物傳遞性，并提高了藥物的生物利用度。

創(chuàng)面愈合仍是臨床上的一個挑戰(zhàn)，泊洛沙姆溫敏凝膠也適用于燒傷創(chuàng)面的治療。Soriano-Ruiz等[22]以18%泊洛沙姆、0.5%殼聚糖、0.2%透明質酸為基礎載體，搭載三種抗氧化分子維生素A、D、E制備了溫敏凝膠V-PCH3來改善皮膚燒傷的治療，并對該溫敏凝膠制劑進行了物理性能和生物性能的考察，pH值為4.6±0.1，具有良好的生物相容性和機械性能，并對燒傷傷口有愈合作用。

同時泊洛沙姆溫敏凝膠也可用于局部麻醉。Grillo等[23]開發(fā)了一種負載苯佐卡因和聚己內酯納米顆粒的混合藥物體系，并將其加入了以泊洛沙姆為基礎的溫敏凝膠中，考察了其在人工合成膜中的滲透性能，以開發(fā)一種能夠調節(jié)局部麻醉滲透速率的混合皮膚藥物傳遞系統。

2.3 耳道給藥

人體的耳道結構分為外耳、中耳和內耳。目前針對內耳疾病，糖皮質激素的耳蝸局部治療相比起全身性用藥，能夠明顯降低毒副作用，但耳蝸的特殊生理結構限制了藥物的治療效果，如耳蝸的血流量低，血外淋巴管屏障等。常規(guī)的糖皮質激素水溶液與圓形窗膜的接觸時間短，經咽鼓管迅速引流導致內耳的藥物濃度降低，于是溫敏凝膠這類半固體系統被人們開發(fā)用于增加藥物與圓形窗膜的接觸時間。Liao等[24]制備了基于泊洛沙姆的地塞米松溫敏微氣泡凝膠，并應用超聲波將藥物遞送至內耳，結果表明該地塞米松溫敏凝膠在內耳連續(xù)釋放長達7 d，安全性評估顯示聽閾無明顯變化，耳蝸或中耳的完整性也未受損。Honeder等[25]則是考察了曲安奈德溫敏凝膠在豚鼠中的藥代動力學特性和耐藥性能，體內釋放動力學評估顯示初始淋巴管周圍藥物水平非常高，能夠維持藥物濃度達10 d以上，對聽覺無明顯不良影響，中耳和內耳結構也未發(fā)生改變，基于泊洛沙姆的糖皮質激素溫敏凝膠系統在耳道內給藥具有良好的前景。

2.4 導管給藥

導管原位癌是一種異質性的乳腺癌表型，起源于導管上皮，占乳腺腫瘤的20%～25%，盡管被認為是局部形式的乳腺癌，但仍有進展為侵襲性的風險。乳腺導管內治療可定義為通過乳頭直接向乳腺導管內給藥，因而可以增加藥物在導管上皮的暴露量。Passos等[26]開發(fā)了紫杉醇和5-氟尿嘧啶的NLC，并將其制成了泊洛沙姆溫敏凝膠，泊洛沙姆溫敏凝膠延長了紫杉醇和5-氟尿嘧啶的NLC持續(xù)釋藥時間及儲存穩(wěn)定性，同時延長了藥物在組織間的保留時間，為局部治療導管原位癌提供了新的選擇。

2.5 局部注射

2.5.1 瘤內注射 為了確保化療藥物在腫瘤組織內有足夠的濃度和維持較長的時間，臨床上常采用局部化療以獲得較高的治療指數，而瘤內注射溫敏凝膠可滿足釋藥時間延長的要求。Xiao等[27]制備了紫杉醇和抗菌肽的脂質體，并共同負載于泊洛沙姆溫敏凝膠中，凝膠體系中的多孔三維網狀結構可確保藥物被固定在腫瘤內，體外和體內抗腫瘤研究表明，抗菌肽/紫杉醇脂質體凝膠能顯著抑制腫瘤生長，用于局部化療具有良好的生物安全性。

2.5.2 關節(jié)腔內注射 距下骨關節(jié)炎常繼發(fā)于慢性踝關節(jié)扭傷，嚴重影響患者的生活質量。由于其病因和發(fā)病機制尚未得到明確研究，目前缺乏有效的保守治療方法。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種通過離心自體血獲得的自體血液制品，它含有大量的生長因子。除了這些生長因子外，血小板被激活后釋放細胞外囊泡，其中直徑為40～100 nm的為外泌體（exosomes，Exos）。近年來，PRP來源的Exos（PRP-Exos）已成為治療膝骨關節(jié)炎的研究熱點。為了增加PRP-Exos在關節(jié)中的保留時間，增加暴露量，Zhang等[28]將PRP-Exos加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合物組成的溫敏凝膠基質中，并將其局部注射到小鼠模型的距下關節(jié)。小鼠動物實驗結果顯示，制成溫敏凝膠后增加了Exos的局部滯留，抑制了軟骨細胞的凋亡和肥大，促進了軟骨細胞的增殖，并可能在干細胞招募中發(fā)揮作用，從而延緩距下骨關節(jié)炎的發(fā)展。體外實驗證實，Exos能從溫敏凝膠中持續(xù)釋放28 d，釋藥時間延長。因此，在泊洛沙姆溫敏凝膠中加入PRP-Exo有望成為治療距下骨關節(jié)炎的一種新的無細胞療法。

2.5.3 腹部損傷患處注射 術后腹腔粘連是腹部或盆腔手術后常見的并發(fā)癥之一。術后腹腔粘連可導致腸梗阻、慢性疼痛、女性不孕和腹膜炎等。腹部損傷后的炎癥滲出及成纖維細胞的遷移和增殖在形成腹腔粘連中起著重要作用，因此抗炎藥、纖溶藥和抗凝藥可被用于預防術后粘連。Li等[29]構建了以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和HPMC為載體的單寧酸（tannic acid，TA）和絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）的可注射溫敏凝膠。溫敏凝膠基質的最佳配方為20%泊洛沙姆407、18%泊洛沙姆188和0.5%HPMC。體外釋放研究表明，TA/MMC溫敏凝膠能延緩TA和MMC的釋藥，符合一級釋藥規(guī)律。將TA/MMC溫敏凝膠局部注射至大鼠腹部損傷部位后，未出現粘連跡象，損傷的腹壁和盲腸恢復正常，這表明基于泊洛沙姆和HPMC的TA/MMC溫敏凝膠可以達到優(yōu)異的抗粘連效果，可作為術后預防腹腔粘連的選擇。

3 小結

本文綜述了基于泊洛沙姆的溫敏凝膠在局部藥物遞送系統中的應用。眼部給藥和經皮給藥這兩方面的制劑研發(fā)較多，并且承載的藥物不再局限于傳統小分子藥物，而是更多的轉向大分子藥物、蛋白質和納米藥物。溫敏凝膠的局部遞藥系統具有良好的發(fā)展前景，但目前除了眼部給藥制劑已有上市產品外，大部分研究仍處于藥劑的制劑開發(fā)階段。對于溫敏凝膠的臨床應用還需進一步的探索，這也是未來所需要去關注的內容。

參考文獻

[1] ZARRINTAJ P，RAMSEY J D，SAMADI A，et al.Poloxamer： a versatile tri-block copolymer for biomedical applications[J].Acta Biomater，2020，110：37-67.

[2] ALMEIDA H，AMARAL M H，LOBAO P，et al.In situ gelling systems： a strategy to improve the bioavailability of ophthalmic pharmaceutical formulations[J].Drug Discov Today，2014，19（4）：400-412.

[5JKkNv9oNey59XyP1oujcA==3] HERZBERGER J，NIEDERER K，POHLIT H，et al.

Polymerization of ethylene oxide， propylene oxide， and other alkylene oxides： synthesis， novel polymer architectures， and bioconjugation[J].Chem Rev，2016，116（4）：2170-2243.

[4] RUSSO E，VILLA C.Poloxamer hydrogels for biomedical applications[J].Pharmaceutics，2019，11（12）：671-687.

[5] HE C，KIM S W，LEE D S.In situ gelling stimuli-sensitive block copolymer hydrogels for drug delivery[J].Journal of Controlled Release，2008，127（3）：189-207.

[6] KHALLAF A M，EL-MOSLEMANY R M，AHMED M F，et al.

Exploring a novel fasudil-phospholipid complex formulated as liposomal thermosensitive in situ gel for glaucoma[J].Int J Nanomedicine，2022，17：163-181.

[7] TAVAKOLI N，TAYMOURI S，SAEIDI A，et al.Thermosensitive hydrogel containing sertaconazole loaded nanostructured lipid carriers for potential treatment of fungal keratitis[J].Pharm Dev Technol，2019，24（7）：891-901.

[8] YU Y，FENG R，YU S，et al.Nanostructured lipid carrier-based pH and temperature dual-responsive hydrogel composed of carboxymethyl chitosan and poloxamer for drug delivery[J].Int J Biol Macromol，2018，114：462-469.

[9] XU X，SHEN Y，WANG W，et al.Preparation and in vitro characterization of thermosensitive and mucoadhesive hydrogels for nasal delivery of phenylephrine hydrochloride[J].Eur J Pharm Biopharm，2014，88（3）：998-1004.

[10] ADNET T，GROO A C，PICARD C，et al.Pharmacotechnical development of a nasal drug delivery composite nanosystem intended for Alzheimer's disease treatment[J].Pharmaceutics，2020，12（3）：251-267.

[11] AHMED S，GULL A，AQIL M，et al.Poloxamer-407 thickened lipid colloidal system of agomelatine for brain targeting： characterization， brain pharmacokinetic study and behavioral study on Wistar rats[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，181：426-436.

[12] LIN H，XIE L，LV L，et al.Intranasally administered thermosensitive gel for brain-targeted delivery of rhynchophylline to treat Parkinson's disease[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2023，222：113065.

[13] ZHANG M，ZHUANG B，DU G，et al.Curcumin solid dispersion-loaded in situ hydrogels for local treatment of injured vaginal bacterial infection and improvement of vaginal wound healing[J].J Pharm Pharmacol，2019，71（7）：1044-1054.

[14] GOHEL M，PATEL N，THAKKAR V，et al.Optimization of curcumin loaded vaginal in-situ hydrogel by box-behnken statistical design for contraception[J].Journal of Drug Delivery Science and Technology，2015，29：55-69.

[15] WANG X，WANG J，WU W，et al.Vaginal delivery of carboplatin-loaded thermosensitive hydrogel to prevent local cervical cancer recurrence in mice[J].Drug Deliv，2016，23（9）：3544-3551.

[16] GARCIA-DEL R L，DIAZ-RODRIGUEZ P，LANDIN M.New tools to design smart thermosensitive hydrogels for protein rectal delivery in IBD[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2020，106：110252.

[17] BIALIK M，KURAS M，SOBCZAK M，et al.Achievements in thermosensitive gelling systems for rectal administration[J].Int J Mol Sci，2021，22（11）：5500-5530.

[18] MONTAZAM S H，SALATIN S，ALAMI-MILANI M，et al.

Expert design and desirability function approach for the development of diazepam thermally sensitive rectal gel[J].Ther Deliv，2020，11（1）：813-830.

[19] DING Y，WANG Y，LI J，et al.Microemulsion-thermosensitive gel composites as in situ-forming drug reservoir for periodontitis tissue repair through alveolar bone and collagen regeneration strategy[J].Pharm Dev Technol，2023，28（1）：30-39.

[20] CHAUDHARY B，VERMA S.Preparation and evaluation of novel in situ gels containing acyclovir for the treatment of oral herpes simplex virus infections[J].Scientific World Journal，2014，2014：280928.

[21] TOMIC I，JURETIC M，JUG M，et al.Preparation of in situ hydrogels loaded with azelaic acid nanocrystals and their dermal application performance study[J].Int J Pharm，2019，563：249-258.

[22] SORIANO-RUIZ J L，CALPENA-CAMPMANY A C，SILVA-ABREU M，et al.Design and evaluation of a multifunctional thermosensitive poloxamer-chitosan-hyaluronic acid gel for the treatment of skin burns[J].Int J Biol Macromol，2020，142：412-422.

[23] GRILLO R，DIAS F V，QUEROBINO S M，et al.Influence of hybrid polymeric nanoparticle/thermosensitive hydrogels systems on formulation tracking and in vitro artificial membrane permeation： a promising system for skin drug-delivery[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，174：56-62.

[24] LIAO A H，SHIH C P，LI M W，et al.Development of thermosensitive poloxamer 407-based microbubble gel with ultrasound mediation for inner ear drug delivery[J].Drug Deliv，2021，28（1）：1256-1271.

[25] HONEDER C，ENGLEDER E，SCHOPPER H，et al.Sustained release of triamcinolone acetonide from an intratympanically applied hydrogel designed for the delivery of high glucocorticoid doses[J].Audiol Neurootol，2014，19（3）：193-202.

[26] PASSOS J S，APOLINARIO A C，ISHIDA K，et al.

Nanostructured lipid carriers loaded into in situ gels for breast cancer local treatment[J].Eur J Pharm Sci，2024，192：106638.

[27] XIAO C，LI G，LI X，et al.A topical thermosensitive hydrogel system with cyclosporine A PEG-PCL micelles alleviates ulcerative colitis induced by TNBS in mice[J].Drug Deliv Transl Res，2023，13（10）：2447-2462.

[28] ZHANG Y，WANG X，CHEN J，et al.Exosomes derived from platelet-rich plasma administration in site mediate cartilage protection in subtalar osteoarthritis[J].J Nanobiotechnology，2022，20（1）：56.

[29] LI Y，LIU G，WANG M，et al.The controlled release and prevention of abdominal adhesion of tannic acid and mitomycin C-loaded thermosensitive gel[J].Polymers （Basel），2023，15（4）：957-970.

（收稿日期：2024-06-06） （本文編輯：馬嬌）

*基金項目：湖南省自然科學基金聯合基金項目（2023JJ60364）；廈門市自然科學基金（3502Z202372098）

①廈門市兒童醫(yī)院（復旦大學附屬兒科醫(yī)院廈門醫(yī)院）藥學部 福建 廈門 361006

②南華大學附屬第一醫(yī)院科研與學科建設部 湖南 衡陽 421001

通信作者：曾韻