【摘要】目的 分析在原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒中進(jìn)行枸櫞酸咖啡因治療的臨床療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。方法 選取2020年1月至2023年10月廣東省水電醫(yī)院收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分別為對照組（40例，氨茶堿注射液治療）和觀察組（40例，枸櫞酸咖啡因注射液治療），兩組患兒均持續(xù)用藥至癥狀消失7 d后停藥，并隨訪至校正月齡6個月。比較兩組患兒治療后的臨床療效，治療前后的血氣指標(biāo)變化情況，校正月齡6個月時的智能發(fā)育、精神發(fā)育指數(shù)（PDI）、運動發(fā)育指數(shù)（MDI）、新生兒20項行為神經(jīng)測定評分量表（NBNA）評分，以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒臨床療效和臨床總有效率均高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組；與治療前比，治療后兩組患兒動脈血氧分壓和pH值均升高，且觀察組較對照組均更高，動脈血二氧化碳分壓均降低，且觀察組較對照組更低；校正月齡6個月時，觀察組患兒語言、適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動及個人社交評分各項智能發(fā)育評分、PDI、MDI、NBNA評分均較對照組更高（均P<0.05）。結(jié)論 對發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒實施枸櫞酸咖啡因治療，臨床療效顯著，有利于改善患兒的血氣指標(biāo)，促進(jìn)患兒的智力水平、神經(jīng)及運動功能發(fā)育，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn) ; 原發(fā)性呼吸暫停 ; 枸櫞酸咖啡因 ; 行為神經(jīng)測定評分 ; 運動功能

【中圖分類號】R722.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.14.0070.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.14.023

當(dāng)機(jī)體呼吸暫停時間達(dá)到20 s以上，且血氧飽和度在85%以下，心率降低至100次/min以下，并伴隨面色發(fā)紺或肌張力下降等臨床表現(xiàn)，即可判定為呼吸暫停。早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，更容易發(fā)生中樞神經(jīng)抑制，導(dǎo)致其呼吸暫停率相對較高[1]。有研究表明，患兒的胎齡及出生時的體質(zhì)量越低，呼吸暫停的發(fā)生率和嚴(yán)重程度越高[2]。當(dāng)早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸暫停后，極易對患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷，甚至引發(fā)顱內(nèi)出血和新生兒缺血缺氧性腦病等一系列并發(fā)癥，威脅患兒生命安全[3]。氨茶堿是目前臨床治療呼吸暫停早產(chǎn)兒的常用藥物，有助于增強(qiáng)患兒的膈肌收縮力，改善呼吸功能，但部分患兒會出現(xiàn)過敏癥狀及酸堿平衡紊亂等不良反應(yīng)，整體療效有待進(jìn)一步提高[4]。枸櫞酸咖啡因?qū)儆谝环N中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其能夠提升患兒的呼吸中樞興奮性，對呼吸暫停療效較好，有利于改善早產(chǎn)兒的呼吸困難癥狀，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸[5]?；诖?，本研究旨在分析將枸櫞酸咖啡因用于原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒治療中的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2023年10月廣東省水電醫(yī)院收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組（40例）中男患兒23例，女患兒17例；胎齡29～34周，平均（31.35±0.86）周；剖宮產(chǎn)15例，經(jīng)陰道產(chǎn)25例。觀察組

（40例）中男患兒21例，女患兒19例；胎齡29～35周，平均（31.52±0.89）周；剖宮產(chǎn)14例，經(jīng)陰道產(chǎn)26例。兩組患兒基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《實用新生兒學(xué)（第4版）》 [6]中原發(fā)性呼吸暫停的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵呼吸暫停時間>20 s，同時伴隨有心率減慢或嘴唇青紫、血氧飽和度下降、肌張力減弱；⑶胎齡<37周。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴發(fā)先天性神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性疾??；⑵伴先天性心臟??；⑶伴遺傳系統(tǒng)疾病；⑷成功分娩后發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)發(fā)生出血。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求，且患兒法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將早產(chǎn)兒放置在暖箱中，對其進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)并密切觀察患兒的病情和生命體征。若早產(chǎn)兒首次發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停，則需要對早產(chǎn)兒行給氧、托背以及足底刺激干預(yù)，在早產(chǎn)兒發(fā)生原發(fā)性呼吸暫停24 h內(nèi)，對其實施常規(guī)治療及持續(xù)性氣道正壓通氣治療。給予對照組患兒靜脈注射氨茶堿注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022266，規(guī)格：2 mL∶0.25 g/支），首次用藥劑量為5 mg/kg體質(zhì)量，12 h后進(jìn)行維持用藥，藥物劑量為2 mg/kg體質(zhì)量，每間隔12 h靜脈注射1次，如果早產(chǎn)兒發(fā)生頻繁性呼吸暫停，則需要將氨茶堿的維持劑量調(diào)整至3 mg/kg體質(zhì)量，每間隔8 h進(jìn)行1次靜脈注射。給予觀察組患兒靜脈注射枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格：1 mL∶20 mg/支），首次用藥劑量為20 mg/kg體質(zhì)量，持續(xù)用藥24 h后進(jìn)行維持用藥，藥物劑量5～10 mg/kg體質(zhì)量（如維持劑量為5 mg/kg體質(zhì)量，呼吸暫停仍頻繁發(fā)作則將劑量增加至10 mg/kg體質(zhì)量），每間隔24 h靜脈注射1次，兩組患兒需要用藥至癥狀消失（無需輔助通氣）7 d后停藥，并隨訪至校正月齡6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。依據(jù)《實用新生兒學(xué)（第4版）》 [6]評估兩組患兒的臨床療效，顯效：藥物治療24 h內(nèi)，患兒無呼吸暫停反應(yīng)，呼吸節(jié)律保持在相對正常狀態(tài)下；有效：藥物治療24 h內(nèi)，患兒的呼吸暫停復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少，每天<3次，呼吸節(jié)律存在輕微異常；無效：藥物治療24 h內(nèi)，患兒尚未自主呼吸反應(yīng)。臨床總有效率=顯效率+有效率。⑵血氣指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患兒2 mL動脈血，檢測動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧分壓及pH值，儀器采用血氣分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司，鄂械注準(zhǔn)20192222635，型號：ST2000）。⑶智能發(fā)育評分?；純撼C正月齡達(dá)到6個月時，采用Gesell發(fā)育量表[7]評估智能發(fā)育情況，Gesell發(fā)育量表由語言、適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動、個人社交評分5個維度組成，各個維度總分均為100分，分值越高說明患兒智能發(fā)育越好。⑷精神發(fā)育指數(shù)（PDI）、運動發(fā)育指數(shù)（MDI）、新生兒20項行為神經(jīng)測定評分量表（NBNA）評分。校正月齡6個月時，根據(jù)貝利嬰幼兒智能發(fā)育量表[8]分別評估兩組患兒治療前后的精神、運動發(fā)育水平，其中PDI滿分120分，≥80表示精神發(fā)育正常，分值越高說明患兒精神發(fā)育越好；MDI滿分120分，≥80表示運動發(fā)育正常，分值越高代表患兒運動發(fā)育越好；根據(jù)NBNA [9]評估兩組患兒的神經(jīng)發(fā)育功能，NBNA滿分

40分，≥37分表示神經(jīng)發(fā)育正常，分值越高代表患兒神經(jīng)發(fā)育越好。⑸不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括電解質(zhì)紊亂、喂養(yǎng)不耐受、心動速度過快、高血糖等。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒臨床療效和臨床總有效率均較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒血氣指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患兒動脈血氧分壓和pH值均升高，且觀察組均高于對照組；動脈血二氧化碳分壓均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患兒智能發(fā)育評分比較 與對照組比，觀察組患兒校正月齡6個月時的語言、適應(yīng)性、大運動、精細(xì)運動、個人社交各個維度的智能發(fā)育評分均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患兒PDI、MDI、NBNA評分比較 與對照組比，校正月齡6個月時觀察組患兒PDI、MDI、NBNA評分均更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂、喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

早產(chǎn)兒因為其肺部和及其他相關(guān)器官的發(fā)育成熟度較差，容易出現(xiàn)呼吸功能和代謝功能的異常反應(yīng)，原發(fā)性呼吸暫停屬于早產(chǎn)兒中發(fā)病率最高的呼吸系統(tǒng)相關(guān)性疾病之一。早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生與其呼吸中樞功能發(fā)育不全具有密切關(guān)聯(lián)，主要由早產(chǎn)兒的外周化學(xué)感受器對于缺氧反應(yīng)的敏感性較差所致。

如果早產(chǎn)兒發(fā)生持續(xù)性原發(fā)性呼吸暫停，則易引發(fā)患兒出現(xiàn)低氧血癥及反射性心動速度過慢等情況，從而降低其腦部的氧氣供應(yīng)量，對患兒的腦部神經(jīng)造成不可逆的損傷，進(jìn)而影響患兒的智力發(fā)育[10]。因此，采取及時有效的干預(yù)措施，促進(jìn)患兒呼吸功能的恢復(fù)，促進(jìn)其身體、神經(jīng)、智能發(fā)育是治療原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒的關(guān)鍵。

氨茶堿和枸櫞酸咖啡因均屬于非選擇性的腺苷受體拮抗劑，能夠?qū)純旱暮粑袠挟a(chǎn)生刺激作用，有助于提升化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性，增加患兒的通氣量，使低氧性呼吸抑制程度進(jìn)一步降低，但部分患兒對氨茶堿易出現(xiàn)過敏反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，觀察組患兒臨床療效和總有效率均更高；治療后觀察組患兒動脈血氧分壓和pH值均高于對照組；動脈血二氧化碳分壓低于對照組，這提示對原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒實施枸櫞酸咖啡因治療，臨床療效顯著，可有效改善患兒的通氣功能。枸櫞酸咖啡因能夠通過刺激患兒的呼吸中樞，快速改善患兒的呼吸抑制情況，同時，該藥物可以對膈肌產(chǎn)生刺激作用，使其發(fā)生收縮，有利于增加通氣量，改善患兒的肺部功能，進(jìn)而提升其臨床治療效果[12]。

本研究中，與對照組比，校正月齡6個月時觀察組患兒的智能發(fā)育評分及PDI、MDI、NBNA評分均更高，這提示枸櫞酸咖啡因?qū)純旱拇竽X具有較好的保護(hù)作用。枸櫞酸咖啡因的機(jī)體吸收效率更高，半衰期更長，并且咖啡因具有疏水性特點，能夠順利地經(jīng)過血腦屏障，更容易對早產(chǎn)兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，促進(jìn)患兒的神經(jīng)功能、運動功能發(fā)育及大腦智力水平的提高[13]。本研究中，觀察組患兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂、高血糖等不良反應(yīng)的總發(fā)生率低于對照組，這提示將枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒的治療中，安全性更高。這可能與氨茶堿可能導(dǎo)致原發(fā)性心動過速，易引發(fā)患兒心律失常反應(yīng)，增加早產(chǎn)兒的機(jī)體耗氧量，引發(fā)電解質(zhì)紊亂等一系列不良反應(yīng)有關(guān)[14]。

綜上，枸櫞酸咖啡因治療原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒臨床療效顯著，有利于改善患兒的血氣指標(biāo)，促進(jìn)患兒的智力水平、神經(jīng)及運動功能發(fā)育，且不良反應(yīng)較少，安全性較高，具有良好的應(yīng)用價值，值得臨床推廣。

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1 作者簡介：張映強(qiáng)，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：兒科（重癥方向）。