【摘要】目的：了解雙膦酸鹽類藥物的使用量，關(guān)注其臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。方法：通過(guò)臨床藥師系統(tǒng)（PASS）對(duì)我院2022年1月-2023年12月的雙膦酸鹽類藥物的銷售金額占比、病例數(shù)、科室分布情況及不良反應(yīng)的處置等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果：銷售金額占比逐年增加，尤其是唑來(lái)膦酸注射液增長(zhǎng)率達(dá)到22.80%。老年女性患者占比較高，且常見發(fā)熱、疼痛等不良反應(yīng)。結(jié)論：雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用廣泛，但其帶來(lái)的不良反應(yīng)仍應(yīng)重視，來(lái)確保其安全性。

【關(guān)鍵詞】唑來(lái)膦酸注射液；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

Clinical application and adverse reaction analysis of zoledronic acid injection

ZHANG Tong

Xi’an Baoshi Flower Changqing Hospital， Xi’an， Shaanxi 710201， China

【Abstract】Objective：To understand the dosage of bisphosphonates and pay attention to their clinical application and adverse reactions.Methods：The clinical pharmacist system （PASS） was used to statistically analyze the proportion of sales revenue，number of cases，distribution of departments and disposal of adverse reactions of bisphosphonates in our hospital from January 2022 to December 2023.Results：The proportion of sales revenue had been increasing year by year，especially the growth rate of zoledronic acid injection had reached 22.80%.The proportion of elderly female patients was relatively high，and adverse reactions such as fever and pain were common. Conclusion：Bisphosphonates have a wide range of clinical applications，but the adverse reactions they bring should still be taken seriously to ensure their safety.

【Key？Words】Zoledronic acid injection； Clinical application； Adverse reactions

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，1940）[1]。雙膦酸鹽類藥物作為治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，在我院臨床上使用廣泛。為了進(jìn)一步規(guī)范使用雙膦酸鹽類藥物，對(duì)我院1535例使用了唑來(lái)膦酸注射液的患者情況、不良反應(yīng)等方面的情況進(jìn)行分析。

1資料與方法

1.1一般資料

由臨床藥師通過(guò)臨床藥師系統(tǒng)（PASS）調(diào)取2022年1月—2023年12月（共計(jì)24個(gè)月）所有雙膦酸鹽類藥物的使用情況，同時(shí)調(diào)取了同時(shí)間段使用了唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松的病歷相關(guān)信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①老年（≥65歲）女性/男性；②T值≤-2.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)唑來(lái)膦酸注射液過(guò)敏患者；②患有嚴(yán)重心理疾病、認(rèn)知功能障礙的患者；③患冠心病、重度慢性腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<30mL/min）以及惡性腫瘤等疾病的患者。

1.2方法

統(tǒng)計(jì)2022年1月—2023年12月雙膦酸鹽類藥物的銷售占比、病例數(shù)、科室分布情況及不良反應(yīng)的處置等情況。根據(jù)藥品說(shuō)明書、《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松診斷和治療專家共識(shí)（2021版）》《中國(guó)老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018版）》《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南（2017版）》及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)1535份醫(yī)囑進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 總結(jié)情況

我院2022年1月—2023年12月醫(yī)囑開具的雙膦酸鹽類藥物一共有4種，分別為唑來(lái)膦酸注射液、伊班膦酸鈉注射液、利塞膦酸鈉片、阿侖膦酸鈉片均為乙類醫(yī)保、非基本藥物。從表1可以看出，2023年唑來(lái)膦酸注射液的銷售金額占比較2022年高，增長(zhǎng)率為22.80%。從PASS調(diào)取的2022—2023年出院的患者使用雙膦酸鹽類藥物的總病例數(shù)為2562例，其中，唑來(lái)膦酸注射液的占比高達(dá)59.91%，其余伊班膦酸鈉注射液占比為24.75%、利塞膦酸鈉片占比為9.84%、阿侖膦酸鈉片占比為5.50%，詳見表2。

2.2 病例一般情況

使用唑來(lái)膦酸注射液的病例1535例，其中男性395例（25.7%），女性1140例（74.3%），平均年齡（65.83±9.44）歲。

2.3 科室分布情況

調(diào)查的1535例病例一共涉及科室19個(gè)，使用病例數(shù)前三的科室分別為骨科（39.22%）、康復(fù)科（14.79%）與綜合內(nèi)科（8.79%）。

2.4 不良反應(yīng)情況

2.4.1 使用唑來(lái)膦酸注射液的1535例患者中有54例發(fā)生了藥品不良反應(yīng)（發(fā)生率為3.5%），其中發(fā)熱46例，均為低熱，無(wú)高熱；全身肌肉疼痛8例，全身肌肉疼痛程度根據(jù)疼痛數(shù)字分級(jí)法（NRS評(píng)分3～5分）。所有不良反應(yīng)均為一過(guò)性。

2.4.2 在調(diào)查的1535例病例中，有68例醫(yī)囑同時(shí)開具地塞米松注射液（19例）、塞來(lái)昔布膠囊（49例），醫(yī)生在病歷中記錄用來(lái)預(yù)防靜滴唑來(lái)膦酸注射液帶來(lái)的不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 骨質(zhì)疏松癥的防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療[2]，雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松的藥物治療中扮演著重要角色。它是一類常用的骨吸收抑制劑，分為三代：第一代是不含氮雙膦酸鹽，代表藥物是依替膦酸鈉；第二代是含氮雙膦酸鹽，代表藥物是阿侖膦酸鹽；第三代是具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，代表藥物是伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽和唑來(lái)膦酸，我院使用的是阿侖膦酸鈉片、伊班膦酸鈉注射液、利塞膦酸鈉片和唑來(lái)膦酸注射液。相關(guān)報(bào)道顯示，雙膦酸鹽類藥物均可減輕骨質(zhì)疏松癥患者疼痛，提高患者生活功能，同時(shí)有助于提高髖部及腰椎骨密度[3]。近年來(lái)，有關(guān)資料顯示，新型雙膦酸鹽用于治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松與慢性骨質(zhì)疏松。有關(guān)雙膦酸鹽可降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率的研究顯示，雙膦酸鹽除可對(duì)破骨細(xì)胞功能進(jìn)行抑制外，還可提高骨密度，與此同時(shí)，其有助于改善骨骼質(zhì)量，達(dá)到降低骨折發(fā)生率的目的[4]。唑來(lái)膦酸可以在骨骼迅速分布，主要的分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中法泥基磷酸合成酶，它不被代謝是以原型經(jīng)腎排出，其活性成分非常緩慢地從骨骼組織釋放入體循環(huán)，并經(jīng)腎臟消除，終末半衰期為146h。因其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，每年一次給藥，具有明顯優(yōu)勢(shì)，使其臨床使用更加廣泛。

3.2 不同性別骨質(zhì)疏松的差異。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性骨質(zhì)疏松患病率隨著年齡增長(zhǎng)

而增長(zhǎng)，女性高于男性；女性患病率在60歲以后增加明顯[5]。男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與其主導(dǎo)性激素的分泌減少密切相關(guān)，而女性骨質(zhì)疏松組反映骨形成的各項(xiàng)指標(biāo)均非常明顯高于同年齡對(duì)照組。骨質(zhì)疏松組的發(fā)生與性激素的分泌減少密切相關(guān)[6]。

3.3不良反應(yīng)。唑來(lái)膦酸常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉痛、消化道癥狀等，一般會(huì)出現(xiàn)在用藥的24～36h內(nèi)。文獻(xiàn)報(bào)道，因唑來(lái)膦酸抑制了法尼基焦磷酸合成酶（FPP）后，導(dǎo)致香葉基焦磷酸的聚集，使T細(xì)胞的活性增強(qiáng)，快速生長(zhǎng)增殖分泌出干擾素-γ和腫瘤壞死因子，隨后連鎖反應(yīng)導(dǎo)致生成大量的白細(xì)胞介素-6，從而激發(fā)一系列的炎性反應(yīng)，但是需要注意的是這些相關(guān)的不良反應(yīng)一般不會(huì)持續(xù)太長(zhǎng)時(shí)間，大都會(huì)在72h內(nèi)緩解[7]。根據(jù)病例調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院目前臨床在使用唑來(lái)膦酸注射液前會(huì)預(yù)防性給予地塞米松注射液或塞來(lái)昔布膠囊。查閱資料，靜脈推注地塞米松磷酸鈉，并不能有效降低老年女性骨質(zhì)疏松癥患者急性期反應(yīng)的發(fā)生率[8]，可能因?yàn)椋孩俚厝姿闪姿徕c主要用于急性炎癥的治療，靜推后的半衰期約為100～300min，而患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間在24h左右[9]，故不能覆蓋其不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間；②地塞米松磷酸鈉是一種糖皮質(zhì)激素，它會(huì)影響體內(nèi)激素分泌水平和調(diào)節(jié)的平衡，本身就有可能使患者出現(xiàn)頭暈、失眠、胸悶、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[10-11]；③唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)，是由于香葉基焦磷酸積聚，激活體內(nèi)的γδT細(xì)胞，釋放大量炎癥介質(zhì)所致[12]。塞來(lái)昔布是通過(guò)抑制COX-2阻斷花生四烯酸合成前列腺素從而發(fā)揮作用。唑來(lái)膦酸注射液引起的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)很少的Cox-2大量增加，塞來(lái)昔布，一是可以抑制Cox-2的合成；二是可以從多方位阻斷炎性反應(yīng)的過(guò)程，消除引起的一系列病癥。此外，塞來(lái)昔布是一種高選擇性的抑制劑，胃腸道不良反應(yīng)小，更適合老年人[13]。鄭錦泉等研究也認(rèn)為，對(duì)于使用唑來(lái)膦酸注射液的患者，預(yù)防性使用非甾體抗炎藥者急性期反應(yīng)發(fā)生率顯著低于未預(yù)防使用者，再加上它的藥理學(xué)特點(diǎn)，預(yù)防性使用塞來(lái)昔布具有臨床意義[14]。還有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)預(yù)防的方法：比如嚴(yán)格限制用藥人群：增加禁忌證范圍；充分水化；飲水或靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液；規(guī)范藥物配制及輸液；補(bǔ)充鈣劑和維生素D等。預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。筆者認(rèn)為，預(yù)防性使用塞來(lái)昔布和充分水化來(lái)預(yù)防不良反應(yīng)可能更有依據(jù)。

綜上所述，隨著人們愈發(fā)注重生活質(zhì)量的追求，雙膦酸鹽類藥物的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，特別是一年只需要輸注一次的唑來(lái)膦酸，更受到患者和醫(yī)生的青睞，但是在解決骨質(zhì)疏松帶來(lái)的健康問(wèn)題時(shí)，也應(yīng)同時(shí)注意其不良反應(yīng)等方面的問(wèn)題。

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