[摘要]支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒生后最常見的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率和死亡率高，近期和遠期不良影響均較大，目前尚無有效的防治方法改善疾病預(yù)后。因此，早期預(yù)測和預(yù)防BPD的發(fā)生至關(guān)重要。BPD的發(fā)生受圍生期多種因素影響，采用單一因素預(yù)測的難度較大。本文對25-羥維生素D和3個典型細(xì)胞因子在BPD發(fā)生發(fā)展中的影響及預(yù)測價值進行綜述，有望為BPD的臨床研究提供思路。

[關(guān)鍵詞]早產(chǎn)兒；細(xì)胞因子；25-羥維生素D；支氣管肺發(fā)育不良

[中圖分類號]R722.6[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.028

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，胎齡越小發(fā)病率越高[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步、機械通氣和肺泡表面活性物質(zhì)的廣泛應(yīng)用、早產(chǎn)兒護理技術(shù)的提升，超早產(chǎn)兒救治存活率不斷提高，BPD發(fā)病率也呈增加趨勢[2]。維生素D是人體必需的類固醇激素，研究證實25-羥維生素D[25-hydroxyvitaminD，25（OH）D]在肺組織發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)感染和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒BPD近期和遠期不良結(jié)局的重要因素[4]。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10是炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，參與機體炎癥反應(yīng)，間接反映機體炎癥程度[5]。本文旨在探討25-（OH）D聯(lián)合IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）對早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的預(yù)測作用。

1BPD的定義及發(fā)病機制

1967年，Northway等[6]首次提出“經(jīng)典”BPD，其主要病理表現(xiàn)為肺泡纖維化囊性改變和肺實質(zhì)炎癥。隨著技術(shù)的提升，BPD的病理和臨床特征不再典型，繼而出現(xiàn)“新”BPD[7]。“新”BPD主要以出生體質(zhì)量和胎齡更小的極不成熟早產(chǎn)兒為主，且出生時一般情況較好，但在住院期間逐漸出現(xiàn)氧氣依賴和脫氧困難。“新”BPD的病理表現(xiàn)以肺泡和肺微血管發(fā)育受阻、停滯為主。美國國家兒童和人類發(fā)展研究所在2001年對BPD提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即任何氧依賴[吸入氧濃度（fractionofinspiredoxygen，F(xiàn)iO2）>21%]≥28d的新生兒都可診斷為BPD。并對不同胎齡新生兒進行不同時間的評估，即對出生胎齡>32周的新生兒在出院時或生后第56天進行評估，對胎齡<32周的新生兒在出院時或矯正胎齡36周進行評估。且根據(jù)所需FiO2的程度，分為輕度（未用氧）、中度（FiO2<30%）和重度（FiO2>30%或需要機械通氣）。這是目前國內(nèi)外臨床BPD診斷的主要依據(jù)。

BPD的本質(zhì)是感染、炎癥和氧支持等多種因素對未成熟的肺組織造成損傷和損傷后肺組織的異?；謴?fù)。其發(fā)生涵蓋產(chǎn)前（宮內(nèi)感染、母親維生素D水平等）、產(chǎn)時（胎齡、新生兒評分低下等）及產(chǎn)后（動脈導(dǎo)管未閉、電解質(zhì)紊亂和有創(chuàng)通氣時間等）各個階段[8]。盡管目前對BPD在病因、誘因、診斷和治療等方面的認(rèn)識和研究不斷深入，但對BPD肺損傷發(fā)生的機制仍不清楚。利用目前已知的危險因素對BPD發(fā)生進行預(yù)測，可減輕BPD對早產(chǎn)兒帶來的不良影響并降低死亡率。

2維生素D與BPD

維生素D作為人體必不可少的物質(zhì)之一，除了參與鈣磷調(diào)節(jié)維持骨骼功能外，還對多種細(xì)胞的生長分化有積極作用。在血液中，維生素D結(jié)合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）通過結(jié)合維生素D3轉(zhuǎn)運至肝臟，再經(jīng)過25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-（OH）D參與機體各項功能。新生兒的維生素D主要來源于母體，妊娠晚期可通過胎盤轉(zhuǎn)運獲得[9-10]。但早產(chǎn)兒胎齡小，不能從母體獲得足夠的維生素D。且新生兒腸道未發(fā)育完全，吸收功能較弱，因此早產(chǎn)兒普遍存在維生素D缺乏。溫志杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒（胎齡<33周）維生素D缺乏（<20ng/ml）發(fā)生率高達81.66%，維生素D嚴(yán)重缺乏（<10ng/ml）發(fā)生率達31.66%，提示早產(chǎn)兒維生素D缺乏率較高。在國外研究中，早產(chǎn)兒維生素D缺乏率達79.8%，嚴(yán)重缺乏率達44.1%[12]，提示早產(chǎn)兒維生素D缺乏是全球普遍存在的問題。

2.1維生素D參與肺發(fā)育過程

維生素D主要參與胎盤形成、胎肺發(fā)育及肺血管成熟[13]。血管內(nèi)皮生長因子是肺血管發(fā)育所需的因素之一，通過缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子活性進一步促進肺血管的發(fā)育。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞是肺發(fā)育中的重要因子，可直接分泌肺表面活性物質(zhì)（pulmonarysurfactant，PS），即維持肺泡正常擴張的必要蛋白復(fù)合物。PS可維持肺順應(yīng)性以進一步誘導(dǎo)肺表面活性蛋白A和肺表面活性蛋白B合成，并促進肺泡發(fā)育。國外研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅可提高血管內(nèi)皮生長因子的表達促進肺血管生成，還對Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞有著直接增殖作用，進一步促進晚期胎兒肺發(fā)育[14]。1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxyvitaminD3，1，25（OH）2D3]通過與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面特異結(jié)合位點結(jié)合刺激肺泡內(nèi)磷脂合成和表面活性劑活化，促進肺組織成熟[15]。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)妊娠期維生素D缺乏后代小鼠肺組織相對不成熟，這些小鼠的肺組織切片均表現(xiàn)為肺間質(zhì)和囊腔的縮小，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化抑制，肺表面活性蛋白B數(shù)量減少。謝莉等[17]發(fā)現(xiàn)高劑量維生素D可增強大鼠肺組織肺表面活性物質(zhì)A、B的mRNA表達，肺泡發(fā)育更接近正常，肺泡數(shù)量更多，肺發(fā)育更完善。

維生素D的調(diào)節(jié)功能還需要維生素D軸協(xié)助，包括維生素D受體（vitaminDreceptor，VDR）和DBP。VDR廣泛存在于全肺、肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。在妊娠晚期，胎肺組織VDR表達上調(diào)，母體運輸?shù)木S生素D通過維生素D/VDR信號通路維持肺泡上皮細(xì)胞張力，促進肺發(fā)育成熟[18]。Mandell等[19]研究發(fā)現(xiàn)母體維生素D缺乏的新生大鼠血清中25-（OH）D濃度更低，且缺乏維生素D的大鼠肺組織肺泡化程度較低，肺血管密度降低，血管壁厚度較高，肺部炎癥介導(dǎo)的損傷和高氧損傷使VDR表達下降，維生素D/VDR信號通路受抑制，證實母體維生素D缺乏可對新生大鼠肺結(jié)構(gòu)和肺功能產(chǎn)生不良影響，并增加對高氧誘導(dǎo)的肺損傷的敏感度，最終影響肺發(fā)育。綜上，維生素D參與胎兒肺發(fā)育過程，維生素D缺乏可引起肺組織損傷和發(fā)育不良。

2.2維生素D水平影響B(tài)PD疾病程度

維生素D與早產(chǎn)兒BPD發(fā)生發(fā)展間的相關(guān)性已在多項研究中得到證實。王琦凡等[20]通過檢測早產(chǎn)兒出生時及生后28d的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)在這兩個時期，BPD組早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平均顯著低于非BPD早產(chǎn)兒，因此認(rèn)為25-（OH）D高水平是BPD的保護因素之一。?etinkaya等[21]檢測100例<32周早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)BPD患兒及其母親的維生素D水平均低于非BPD患兒和母親。Papalia等[22]發(fā)現(xiàn)胎齡<29周且25-（OH）D水平≤75nmol/L的早產(chǎn)兒，患BPD及其他呼吸系統(tǒng)疾病的概率高于較大胎齡和較高維生素D水平的新生兒。在李明超等[23]的研究中，分別于生后第3天、第28天檢測患有新生兒呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)BPD發(fā)生率與新生兒血清25-（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)，25-（OH）D水平每增高1ng/ml，BPD發(fā)生率下降39%。劉海娟等[24]對120例早產(chǎn)兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輕度BPD組患兒的血清25-（OH）D和DBP水平顯著高于中度和重度組BPD患兒，該研究再次證實BPD病情越重，患兒25-（OH）D及DBP水平越低。Yu等[25]研究認(rèn)為臍血25-（OH）D水平<15.7ng/ml是預(yù)測極低出生和超低出生早產(chǎn)兒BPD的閾值，該數(shù)值有待后續(xù)進一步探究驗證。

BPD是由各種因素共同作用引起的炎癥反應(yīng)，維生素D缺乏可加強炎癥反應(yīng)的表達。已知維生素D在免疫調(diào)節(jié)中有重要作用，維生素D可增強單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗微生物活性，抑制炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的功能[26]。Hu等[27]發(fā)現(xiàn)將新生小鼠暴露于高氧環(huán)境誘導(dǎo)發(fā)生BPD，維生素D治療可改善BPD小鼠停滯的肺發(fā)育，減輕已形成的肺部炎癥，改善肺損傷。實驗還證實維生素D通過靶向線粒體途徑和MEK1/2-ERK1/2信號通路共同降低肺組織中IL-6及TNF-α的表達，以此改善細(xì)胞凋亡及減輕炎癥反應(yīng)。

不論是維生素D對肺組織發(fā)育的支持作用，還是間接抗炎作用，都可影響肺組織的發(fā)育和生長。但由于實驗樣本的差異和相關(guān)因素干擾過多，且維生素D水平還受到地域、飲食及文化等多因素的影響，對早產(chǎn)兒維生素D缺乏的定義也尚未明確統(tǒng)一，所以維生素D水平對BPD發(fā)生的預(yù)測作用和影響程度仍存在爭議，還需后續(xù)更深入的研究。

3細(xì)胞因子與BPD

3.1細(xì)胞因子與肺損傷

細(xì)胞因子主要參與機體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長和組織損傷修復(fù)等多個環(huán)節(jié)。不同細(xì)胞因子之間相互影響、相互作用，共同調(diào)節(jié)人體生理功能的平衡。IL-6為典型促炎細(xì)胞因子，其特點是在低濃度時以免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)為主，而在高濃度時主要起介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、放大炎癥反應(yīng)作用。IL-10是強效抗炎細(xì)胞因子，除抗炎作用外還具有免疫功能，并通過抑制巨噬細(xì)胞刺激淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子合成。TNF-α則由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其特點為通過誘導(dǎo)IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞，且可促進肺成纖維細(xì)胞增殖。

肺部炎癥是引起新生兒呼吸系統(tǒng)疾病最主要的原因，炎癥細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子的表達變化在患有新生兒呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒肺組織中已得到證實。既往研究顯示，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是參與新生兒肺部炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞，而IL-10和TNF-α正是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。早期研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒通常表現(xiàn)為IL-10水平低下，這導(dǎo)致機體抗炎能力下降，無法控制炎癥反應(yīng)，使BPD易感性升高[28]。Hsiao等[29]通過分析80例早產(chǎn)兒的血清及氣管抽吸物中IL-6、IL-8水平，發(fā)現(xiàn)BPD組患兒出生后血清和氣管抽吸物中IL-6水平較非BPD組患兒升高，且在生后28d中該炎癥因子表達持續(xù)升高，提示持續(xù)的炎癥反應(yīng)可引起并加劇BPD的發(fā)生發(fā)展。敲除IL-6基因的新生小鼠在高氧誘導(dǎo)下的肺泡體積明顯增大，肺泡數(shù)量減少，但IL-6水平較正常小鼠表達增強[30]。此外，Gomez等[31]將IL-6為11pg/ml作為是否存在炎癥反應(yīng)的臨界值，并確定該數(shù)值可預(yù)測新生兒呼吸窘迫綜合征、BPD等疾病風(fēng)險。

3.2細(xì)胞因子與BPD發(fā)展

在BPD的發(fā)病機制中，除肺部炎癥外，宮內(nèi)感染對早產(chǎn)兒的影響最大。羊膜炎使胎肺暴露于多種炎癥因子中并影響肺泡和肺血管的發(fā)育。早產(chǎn)兒胎齡小，肺發(fā)育不完善，需要長期的氧氣支持，而高氧暴露又增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，是BPD發(fā)生的高危因素之一。高濃度氧在體內(nèi)產(chǎn)生大量毒性產(chǎn)物，共同參與炎癥反應(yīng)，干擾細(xì)胞代謝，加劇肺組織損傷。

Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)BPD患兒生后1～4周內(nèi)IL-6和TNF-α水平顯著升高，且中度BPD患兒的IL-6水平較輕度患兒高。Collaco等[33]則認(rèn)為高水平IL-6表達可增加重度BPD的發(fā)生概率。盧田甜等[34]研究指出BPD組患兒的IL-10水平明顯低于非BPD組，且IL-10水平與BPD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Mehta等[35]指出，在使用肺表面活性藥物后，早產(chǎn)兒氣管抽吸物中TNF–α水平明顯升高，證實細(xì)胞因子與肺組織損傷和修復(fù)之間存在相關(guān)性。以上研究均是對某個時間點細(xì)胞因子的靜態(tài)數(shù)據(jù)變化進行分析，而出生后炎癥反應(yīng)是一個動態(tài)過程，因此還需探討細(xì)胞因子水平與BPD發(fā)展之間是否也存在相關(guān)性。

在細(xì)胞因子變化趨勢的研究中，王剛等[36]發(fā)現(xiàn)BPD患兒的TNF-α水平顯著高于非BPD患兒，且TNF-α水平隨著日齡增加逐漸達到高峰。Hagman等[37]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒出生后IL-10水平先升高后下降，而IL-6水平一直高于正常。但在Witkowski等[38]的研究中，IL-6和IL-10在BPD組和非BPD組患兒中無明顯差異。細(xì)胞因子對BPD的預(yù)測仍存在爭議，還需后續(xù)的實驗加以論證。

4小結(jié)

BPD可引起早產(chǎn)兒死亡，其病因復(fù)雜，遠期不良結(jié)局影響因素較多，單一指標(biāo)難以預(yù)測。雖然已有研究證實維生素D或炎癥因子與BPD之間存在關(guān)聯(lián)，但細(xì)胞因子相互作用密切，炎癥反應(yīng)通常由多個炎癥因子共同參與，單一或多個因子預(yù)測BPD發(fā)生的臨界值還需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組，中華兒科雜志編輯委員會.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良臨床管理專家共識[J].中華兒科雜志，2020，58（5）：358–365.

[2] SHUKLAVV，AMBALAVANANN.Recentadvancesinbronchopulmonarydysplasia[J].IndianJPediatr，2021，88（7）：690–695.

Ovc+Kj6xtjy54VSDURt3cQ==[3] 余仁強，陳道楨，周勤，等.早產(chǎn)兒出生時血清25-羥維生素D水平與支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2017，19（10）：1051–1055.

[4] 常立文，李文斌.宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒疾病[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，28（14）：1041–1043.

[5] NAMBAF.Mesenchymalstemcellsforthepreventionofbronchopulmonarydysplasia[J].PediatrInt，2019，61（10）：945–950.

[6] NORTHWAYWH，ROSANRC，PORTERDY.Pulmonarydiseasefollowingrespiratortherapyofhyaline-membranedisease.Bronchopulmonarydysplasia[J].NEnglJMed，1967，276（7）：357–368.

[7] MERRITTTA，DEMINGDD，BOYNTONBR.The‘new’bronchopulmonarydysplasia：Challengesandcommentary[J].SeminFetalNeonatalMed，2009，14（6）：345–357.

[8] 蔣曉樂，趙益?zhèn)?，王佳佳，?早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床影響因素研究[J].中國婦幼保健，2020，35（11）：2010–2014.

[9] SOTUNDEOF，LALIBERTEA，WEILERHA.MaternalriskfactorsandnewborninfantvitaminDstatus：Ascopingliteraturereview[J].NutrRes，2019，63（3）：1–20.

[10] KONSTANTINOPOULOUS，TAPIAIE.VitaminDandthelung[J].PaediatrRespirRev，2017，24（9）：39–43.

[11] 溫志杰，張王芳，劉芳，等.早產(chǎn)兒維生素D水平與呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，30（23）：2584–2587.

[12] KIMI，KIMSS，SONGJI，etal.AssociationbetweenvitaminDlevelatbirthandrespiratorymorbiditiesinvery-low-birth-weightinfants[J].KoreanJPediatr，2019，62（5）：166–172.

[13] LYKKEDEGNS，SORENSENGL，BECK-NIELSENSS，etal.TheimpactofvitaminDonfetalandneonatallungmaturation.Asystematicreview[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol，2015，308（7）：L587–L602.

[14] MANDELLE，SEEDORFG，GIENJ，etal.VitaminDtreatmentimprovessurvivalandinfantlungstructureafterintra-amnioticendotoxinexposureinrats：Potentialroleforthepreventionofbronchopulmonarydysplasia[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol，2014，306（5）：L420–L428.

[15] MARINL，DUFOURME，TORDETC，etal.1，25（OH）2D3stimulatesphospholipidbiosynthesisandsurfactantreleaseinfetalratlungexplants[J].BiolNeonate，1990，57（3-4）：257–260.

[16] WANGP，TANZX，F(xiàn)UL，etal.GestationalvitaminDdeficiencyimpairsfetallungdevelopmentthroughsuppressingtypeⅡpneumocytedifferentiation[J].ReprodToxicol，2020，94：40–47.

[17] 謝莉，陳繼昌，顧廉潔，等.維生素D早期干預(yù)對新生大鼠支氣管肺發(fā)育不良的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2021，29（6）：763–768.

[18] SHIYY，LIUTJ，F(xiàn)UJH，etal.VitaminD/VDRsignalingattenuateslipopolysaccharide-inducedacutelunginjurybymaintainingtheintegrityofthepulmonaryepithelialbarrier[J].MolMedRep，2016，13（2）：1186–1194.

[19] MANDELLEW，RYANS，SEEDORFGJ，etal.MaternalvitaminDdeficiencycausessustainedimpairmentoflungstructureandfunctionandincreasessusceptibilitytohyperoxia-inducedlunginjuryininfantrats[J].AmJRespirCellMolBiol，2020，63（1）：79–91.

[20] 王琦凡，梁世山.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良與25-（OH）D和DBP水平的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2022，16（7）：10–13.

[21] ?ETINKAYAM，?EKMEZF，ERENER-ERCANT，etal.Maternal/neonatalvitaminDdeficiency：Ariskfactorforbronchopulmonarydysplasiainpreterms？[J].JPerinatol，2015，35（10）：813–817.

[22] PAPALIAH，SAMONINIA，BUFFATC，etal.LowvitaminDlevelsatbirthandearlyrespiratoryoutcomeininfantswithgestationalagelessthan29weeks[J].FrontPediatr，2022，9：790839.

[23] 李明超，遠孟夢，孫慧清，等.極低出生體重早產(chǎn)兒出生時及母親維生素D缺乏與支氣管肺發(fā)育不良關(guān)系的研究[J].中國婦幼健康研究，2017，28（8）：902–905.

[24] 劉海娟，王瑋，毛楊芳.血清25-羥維生素D維生素D結(jié)合蛋白水平與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的關(guān)系[J].中國婦幼保健，2022，37（17）：3120–3123.

[25] YUH，F(xiàn)UJ，F(xiàn)ENGY.Utilityofumbilicalcordblood25-hydroxyvitaminDlevelsforpredictingbronchopulmonarydysplasiainpreterminfantswithverylowandextremelylowbirthweight[J].FrontPediatr，2022，10：956952.

[26] SKROBOTA，DEMKOWU，WACHOWSKAM，etal.ImmunomodulatoryroleofvitaminD：Areview[J].AdvExpMedBiol，2018，1108：13–23.

[27] HUJ，WUZ，WANGH，etal.VitaminDamelioratesapoptosisandinflammationbytargetingthemitochondrialandMEK1/2-ERK1/2pathwaysinhyperoxia-inducedbronchopulmonarydysplasia[J].JInflammRes，2022，15：4891–4906.

[28] JONESCA，CAYABYABRG，KWONGKY，etal.Undetectableinterleukin（IL）-10andpersistentIL-8expressionearlyinhyalinemembranedisease：Apossibledevelopmentalbasisforthepredispositiontochroniclunginflammationinpretermnewborns[J].PediatrRes，1996，39（6）：966–975.

[29] HSIAOCC，CHANGJC，TSAOLY，etal.Correlatesofelevatedinterleukin-6and8-hydroxy-2’-deoxyguanosinelevelsintrachealaspiratesfromverylowbirthweightinfantswhodevelopbronchopulmonarydysplasia[J].PediatrNeonatol，2017，58（1）：63–69.

[30] LIH，WANGG，LINS，etal.Lossofinterleukin-6enhancestheinflammatoryresponseassociatedwithhyperoxia-inducedlunginjuryinneonatalmice[J].ExpTherMed，2019，17（4）：3101–3107.

[31] GOMEZR，ROMEROR，GHEZZIF，etal.Thefetalinflammatoryresponsesyndrome[J].AmJObstetGynecol，1998，179（1）：194–202.