【摘要】 抑郁癥作為一種心境障礙，在我國具有高復發(fā)率、高致殘率等特點。θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激是一種特殊形式的重復經(jīng)顱磁刺激，在治療抑郁癥方面已取得一定的研究成果，但有關θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥刺激參數(shù)的選擇還存在爭議。本文就θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的刺激參數(shù)對療效的影響進行描述及討論，為臨床應用θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥提供一定的參考依據(jù)。

【關鍵詞】 抑郁癥 重復經(jīng)顱磁刺激 θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激

Research Progress of Theta-burst Stimulation for Depression/LIU Zhaoyu， SHEN Yuedi， ZHANG Shuting. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -184

[Abstract] Depression as a mood disorder is characterized by high recurrence rate and high disability rate in China. Theta-burst stimulation， a special form of repetitive transcranial magnetic stimulation， has yielded some research results in the treatment of depression， but there is controversy regarding the choice of stimulation parameters for theta-burst stimulation in the treatment of depression. This paper describes and discusses the effect of the stimulation parameters of theta-burst stimulation on the efficacy， and provides some reference basis for the clinical application of theta-burst stimulation in the treatment of depression.

[Key words] Depression Repetitive transcranial magnetic stimulation Theta-burst stimulation

First-author's address： College of Nursing， Hangzhou Normal University， Hangzhou 311121， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.041

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒或者心境低落為主要臨床表現(xiàn)的情感性障礙疾病，同時還伴有焦慮、認知功能損害、意志活動減退甚至自殺等臨床表現(xiàn)。我國成人抑郁癥的終身患病率為6.8%，具有高復發(fā)率、高致殘率等特點，給社會帶來了巨大的負擔和經(jīng)濟損失，世界衛(wèi)生組織預測到2030年抑郁癥將位于全球疾病負擔的首位[1-2]。目前，臨床治療抑郁癥多采用藥物和心理治療。藥物治療效果明確，但患者不良反應較多，依從性差[3]；心理治療對抑郁癥的治療具有效果，但心理治療的效果改變是一個逐漸累積的過程，治療起效慢[4]。也有報道指出，臨床上大約有三分之一的重度抑郁癥患者對藥物治療和心理治療沒有反應[5]。因此需要找尋新的治療手段。

近年來，重復經(jīng)顱磁刺激（repetitiv3e1b62a85feda288e04fe0bd637b226405c4239e7f014ec5125b994179a907f1e transcranial magnetic stimulation，rTMS）技術在治療抑郁癥方面?zhèn)涫芎迷u，美國食品與藥品監(jiān)管委員會于2008年批準將rTMS用于治療難治性抑郁癥[6]。研究表明，對抑郁癥患者使用傳統(tǒng)rTMS治療可達到抗抑郁效果，但傳統(tǒng)rTMS時長通常是20～45 min[7]。較長的刺激時間使患者適應性和依從性變差，且限制了每天的治療人數(shù)，因而需要尋求一種更短治療時間的刺激模式。隨著人們對于rTMS探索的不斷深入，一種新型的rTMS模式被開發(fā)并應用到臨床治療中，如θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（theta-burst stimulation，TBS）。TBS在治療抑郁癥方面具有與標準rTMS相當?shù)墓πФ掖碳r間更短[8]，現(xiàn)已被廣泛應用于抑郁癥的臨床治療。關于TBS治療抑郁癥的研究越來越多，但關于TBS治療抑郁癥的刺激模式、刺激靶點、刺激強度等刺激參數(shù)的選擇還存在爭議。本文就TBS的刺激參數(shù)對療效的影響進行描述及討論，為臨床應用TBS治療抑郁癥提供參考。

1 刺激模式

1.1 連續(xù)性θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（continuous theta-burst stimulation，cTBS）和間歇性θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS）

臨床中最常見的TBS刺激模式包括兩種，一種是cTBS，可在40 s內(nèi)，在5 Hz的前提下發(fā)射3個50 Hz的叢狀刺激，共600脈沖，具有抑制運動皮層的興奮性的作用；另一種是iTBS，間隔8 s，持續(xù)2 s，共20個序列600脈沖，具有增加運動皮質(zhì)的興奮性的作用[9]。先前有研究探討了不同類型的TBS引起的皮質(zhì)興奮性變化的幅度和時間，結果表明，iTBS的增強作用要強于cTBS的抑制作用，且iTBS的效果變化更大[10]。有研究發(fā)現(xiàn)cTBS組和假cTBS組之間的臨床改善程度沒有顯著差異，cTBS抗抑郁效果有限[11]。也有研究發(fā)現(xiàn)接受cTBS模式治療的患者表現(xiàn)出執(zhí)行功能下降或惡化[12]。因此，iTBS可能比cTBS有更好的臨床抗抑郁結果，所以現(xiàn)研究大多關注iTBS治療抑郁癥的效果。

1.2 加速間歇性θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（accelerated intermittent theta-burst stimulation，aiTBS）

除每日應用一次iTBS外，臨床治療中還在一天內(nèi)應用兩次或多次iTBS治療抑郁癥，以減少完成治療所需的天數(shù)，這種刺激模式被稱為aiTBS。先前便有研究指出aiTBS不僅可以減少治療的總時間，還可以達到快速抗抑郁的治療效果[13]。除能快速達到抗抑郁效果外，也有研究表明aiTBS有望在減少抑郁癥患者自殺傾向方面快速發(fā)揮作用[14]，但也有研究表明aiTBS組與假刺激組和標準rTMS組在改善抑郁患者自殺傾向方面沒有差異[15]?，F(xiàn)有的aiTBS研究方案中治療樣本數(shù)較少、治療參數(shù)多樣化，還需進行更多、更大規(guī)模的隨機對照研究來確定aiTBS對抑郁癥患者的療效。

1.3 延長間歇性θ短陣快速脈沖經(jīng)顱磁刺激（prolonged intermittent theta-burst stimulation，piTBS）

除常規(guī)應用每次600脈沖的TBS刺激模式外，還有一種刺激脈沖數(shù)更高的TBS刺激模式—piTBS。piTBS采用標準iTBS刺激脈沖數(shù)的三倍，即每次應用1 800個脈沖刺激。Li等[16]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)每次600脈沖的iTBS和標準rTMS刺激模式相比，每次應用1 800脈沖治療2周的piTBS可在更短時間內(nèi)產(chǎn)生相同的抗抑郁效果。Zhao等[17]對伴有自殺意念的抑郁癥患者采用同樣的刺激模式刺激2周后發(fā)現(xiàn)，可有效地緩解患者自殺意念并減輕抑郁癥狀?；谟醒芯勘砻髟黾用看沃委煹目偯}沖數(shù)或每天的治療次數(shù)可能會獲得更大的抗抑郁療效[18]，Cole等[19]在piTBS基礎上使用了一種更高劑量的iTBS刺激模式，被稱為斯坦福神經(jīng)調(diào)節(jié)療法（Stanford neuromodulation therapy，SNT）。在該研究中，iTBS組與偽刺激組每次使用1 800脈沖的iTBS，一天接受10次刺激，連續(xù)刺激5 d。結果顯示，iTBS組患者的蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁癥評定量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS）減分率要高于偽刺激組，說明對抑郁癥患者每日行高脈沖刺激總量iTBS的刺激模式是aLQIQhJ+NghkBe/sNRscGv0sO3lTMZ+H13lUAer1SH4=有效可行的。但目前iTBS與piTBS對抑郁癥患者療效的對比研究還相對缺乏，因此有必要進一步實施高質(zhì)量的隨機對照試驗以探索TBS的最佳刺激模式。

2 刺激靶點

2.1 單靶點刺激

目前，背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是TBS治療抑郁癥的主要刺激靶點，在抑郁癥的病理機制中DLPFC起著關鍵作用，它是情緒調(diào)節(jié)的關鍵部位，其左右兩側皮層分別參與積極情緒與消極情緒的調(diào)節(jié)[20]。抑郁癥患者的左側DLPFC功能異常減弱，右側DLPFC功能異常增強。cTBS具有抑制神經(jīng)興奮性的效應，iTBS具有興奮神經(jīng)的效應，因此，TBS治療抑郁癥的刺激部位主要是iTBS刺激左側DLPFC和cTBS刺激右側DLPFC。一項研究表明，對抑郁癥患者的左側DLPFC區(qū)域施加iTBS可明顯改善其不良癥狀[21]。另一項評估cTBS對重度抑郁癥治療效果的隨機雙盲假對照試驗表明，對抑郁癥患者的右DLPFC區(qū)域進行cTBS刺激可在一定程度上減輕患者的抑郁癥狀[11]。

背內(nèi)側前額葉皮質(zhì)（dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC）是位于默認模式網(wǎng)絡前部的關鍵樞紐，基于靜息態(tài)功能磁共振研究表明抑郁癥患者DMPFC區(qū)域失調(diào)[22]，Cheng等[23]應用隨機雙盲對照試驗初步探究了DMPFC對重度抑郁癥患者的療效，結果表明刺激抑郁癥患者的DMPFC區(qū)域可產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用。除了DMPFC區(qū)域外，腹內(nèi)側前額葉（VMPFC）、腹外側前額葉（VLPFC）、背側前扣帶回（DACC）、后扣帶回、和顳中回等腦區(qū)均與情緒調(diào)節(jié)有著直接關聯(lián)，但部分腦區(qū)位于更深的大腦結構，未來可優(yōu)化刺激方式，進一步挖掘潛在的刺激靶點。

2.2 雙靶點刺激

有研究認為，抑郁癥發(fā)病機制與雙側DLPFC區(qū)域活動失衡有關，使用雙側DLPFC刺激療效優(yōu)于單側刺激[24]，因此，除了采用左側DLPFC和右側DLPFC的單靶點刺激外，還有將iTBS/cTBS分別應用于左/右背外側前額葉皮質(zhì)層的雙靶點刺激。一項探究TBS對重度抑郁癥患者療效的Meta分析表明iTBS刺激左側DLPFC和雙側刺激對于抑郁癥的治療似乎是最有效的方案[25]。Blumberger等[26]的研究結果表明，與雙側rTMS刺激組相比，雙側TBS刺激組表現(xiàn)出更好的抗抑郁效果。與之相反，Prasser等[27]研究結果表明相比于假刺激組，雙側rTMS組和雙側TBS組的治療效果并無顯著優(yōu)勢，但兩種治療方法在隨訪期結束時均出現(xiàn)有效率增加的趨勢，其中雙側TBS刺激組效果更明顯。以上結果提示雙側多靶點TBS刺激可能是抑郁癥治療的潛在最佳形式。

2.3 刺激靶點定位方法

迄今為止，TBS治療抑郁癥最常見的靶點是左側DLPFC，盡管刺激抑郁癥患者的左側DLPFC可以改善其抑郁癥狀，但個體間療效也存在差異，其中的一個重要影響因素就是刺激靶點的定位。目前臨床最常使用的定位方法是5 cm定位法和10-20系統(tǒng)電極放置法，雖然操作簡便易行但個體間頭顱差異較大，使患者治療效果不佳[28]。因此，針對這個問題研究人員選擇把功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）與rTMS技術相結合，從解剖定位到功能成像定位以實現(xiàn)個體化精準治療。如在Cole等的兩項研究中[19，29]，均采用磁共振成像引導下的個體化坐標進行靶向刺激，不僅提高了刺激靶點定位的準確性，實現(xiàn)了精準治療，也提高了治療效果。

綜上，相比于其他刺激靶點，左背外側前額葉皮質(zhì)層的iTBS治療和雙側刺激治療效果要更優(yōu)，其中雙側刺激靶點的抗抑郁有效性和持久性更顯著。但關于TBS治療抑郁癥的刺激部位的定位方法這方面研究還相對較少，要實現(xiàn)抗抑郁功效，進一步優(yōu)化刺激效果，其最佳靶點定位方法還需進一步探究。

3 刺激強度

給予患者對側拇短展肌一個大于20 微伏的運動誘發(fā)電位的脈沖刺激10次，至少5次能引起拇短展肌收縮的最小輸出強度即為該患者的刺激強度，80%～120%靜息運動閾值（motor threshold，MT）是目前治療抑郁癥使用最多的刺激強度。Chung等[30]初步考察了不同強度iTBS對前額葉皮層神經(jīng)生理和行為功能的影響，讓50名健康參與者分別接受了50%MT、75%MT、100%MT的iTBS治療。結果表明高強度導致更大的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的假設可能是錯誤的，至少對于健康人群來說。Lee等[31]在一項回顧性研究中表明抗抑郁療效與iTBS的刺激強度有關，80%～90%MT改善抑郁癥狀療效要優(yōu)于大于100%MT。一項有關刺激強度的多中心、大樣本隨機對照研究顯示，80%MT和120%MT的雙側iTBS治療的臨床有效率沒有顯著差異[32]。以上結果可能提示更高的MT強度并不會產(chǎn)生更好的抗抑郁作用?，F(xiàn)階段，關于TBS刺激強度與抑郁癥治療效果的相關性研究，以及不同刺激強度的TBS治療對抑郁癥患者療效的對比研究還相對較少，期待今后能有更多醫(yī)務工作者開展相關方面的研究。

4 小結與展望

抑郁癥及其引起的一系列功能損害嚴重影響了人體身心健康，使得研究人員不斷地探求更加有效、實用、安全的治療方案。TBS應用于抑郁癥的治療以來，以其高效性的突出優(yōu)勢，成為治療研究熱點。但其最佳刺激參數(shù)還尚未統(tǒng)一，如刺激模式、最佳刺激靶點等問題，在未來的研究中可設置更多的大樣本、多中心隨機對照實驗來探索TBS的最佳刺激參數(shù)。相信隨著TBS參數(shù)的規(guī)范統(tǒng)一，TBS治療抑郁癥的療效會更加顯著。

參考文獻

[1] LU J，XU X，HUANG Y，et al.Prevalence of depressive disorders and treatment in China： a cross-sectional epidemiological study[J].Lancet Psychiatry，2021，8（11）：981-990.

[2] MALHI G S，MANN J J.Depression[J].Lancet （London， England），2018，392（10161）：2299-2312.

[3] WANG S M，HAN C，BAHK W M，et al.Addressing the side effects of contemporary antidepressant drugs： a comprehensive review[J].Chonnam Medical Journal，2018，54（2）：101-112.

[4] KOCSIS J H，LEON A C，MARKOWITZ J C，et al.Patient preference as a moderator of outcome for chronic forms of major depressive disorder treated with nefazodone， cognitive behavioral analysis system of psychotherapy， or their combination[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2009，70（3）：354-361.

[5] BOSCHLOO L，SCHOEVERS R A，BEEKMAN A T F，et al.

The four-year course of major depressive disorder： the role of staging and risk factor determination[J].Psychotherapy and Psychosomatics， Psychother Psychosom，2014，83（5）：279-288.

[6] KOUTSOMITROS T，EVAGOROU O，SCHUHMANN T，et al.

Advances in transcranial magnetic stimulation （TMS） and its applications in resistant depression[J].Psychiatrike=Psychiatriki，2021，32（SupplementI）：90-98.

[7] CHUNG S W，HOY K E，F(xiàn)ITZGERALDP B.Theta-burst stimulation： a new form of TMS treatment for depression？[J].Depression and Anxiety，2015，32（3）：182-192.

[8] BLUMBERGERD M，VILA-RODRIGUEZ F，THORPE K E，et al.Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression （THREE-D）： a randomised non-inferiority trial[J].Lancet （London， England），2018，391（10131）：1683-1692.

[9] HUANG Y Z，EDWARDS M J，ROUNIS E，et al.Theta burst stimulation of the human motor cortex[J].Neuron，2005，45（2）：201-206.

[10] WISCHNEWSKI M，SCHUTTER D J L G.Efficacy and time course of theta burst stimulation in healthy humans[J].Brain Stimulation，2015，8（4）：685-692.

[11] CHISTYAKOV A V，KREININ B，MARMOR S，et al.

Preliminary assessment of the therapeutic efficacy of continuous theta-burst magnetic stimulation （cTBS） in major depression： a double-blind sham-controlled study[J].Journal of Affective Disorders，2015，170：225-229.

[12] CHENG C M，JUAN C H，CHEN M H，et al.Different forms of prefrontal theta burst stimulation for executive function of medication-resistant depression： evidence from a randomized sham-controlled study[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry，2016，66：35-40.

[13] HOLTZHEIMER P E，MCDONALD W M，MUFTI M，et al.

Accelerated repetitive transcranial magnetic stimulation （aTMS） for treatment-resistant depressicbe8125d4569a3cea719025c8aeac59fon[J].Depression and Anxiety，2010，27（10）：960-963.

[14] NEUTEBOOM D，ZANTVOORD J B，GOYA-MALDONADO R，et al.Accelerated intermittent theta burst stimulation in major depressive disorder： a systematic review[J].Psychiatry Research，2023，327：115429.

[15] FITZGERALD P B，CHEN L，RICHARDSON K，et al.A pilot investigation of an intensive theta burst stimulation protocol for patients with treatment resistant depression[J].Brain Stimulation，2020，13（1）：137-144.

[16] LI C T，CHENG C M，CHEN M H，et al.Antidepressant efficacy of prolonged intermittent theta burst stimulation monotherapy for recurrent depression and comparison of methods for coil positioning： a randomized， double-blind， sham-controlled study[J].Biological Psychiatry，2020，87（5）：443-450.

[17] ZHAO Y，HE Z，LUO W，et al.Effect of intermittent theta burst stimulation on suicidal ideation and depressive symptoms in adolescent depression with suicide attempt： a randomized sham-controlled study[J].Journal of Affective Disorders，2023，325：618-626.

[18] TENG S，GUO Z，PENG H，et al.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the left DLPFC for major depression： Session-dependent efficacy： a meta-analysis[J].European Psychiatry： The Journal of the Association of European Psychiatrists，2017，41（1）：75-84.

[19] COLE E J，PHILLIPS A L，BENTZLEY B S，et al.Stanford neuromodulation therapy （snt）： a double-blind randomized controlled trial[J].The American Journal of Psychiatry，2022，179（2）：132-141.

[20] DAVIDSON R J，IRWIN W.The functional neuroanatomy of emotion and affective style[J].Trends in Cognitive Sciences，1999，3（1）：11-21.

[21] CRISTANCHO P，KAMEL L，ARAQUE M，et al.iTBS to relieve depression and executive dysfunction in older adults： an open label study[J].The American Journal of Geriatric Psychiatry： Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry，2020，28（11）：1195-1199.

[22] KAISER R H，ANDREWS-HANNA J R，WAGER T D，et al.

Large-scale network dysfunction in major depressive disorder： a meta-analysis of resting-state functional connectivity[J].JAMA Psychiatry，2015，72（6）：603-611.

[23] CHENG C M，LI C T，JENG J S，et al. Antidepressant effects of prolonged intermittent theta-burst stimulation monotherapy at the bilateral dorsomedial prefrontal cortex for medication and standard transcranial magnetic stimulation-resistant major depression： a three arm， randomized， double blind， sham-controlled pilot study[J].European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience，2023，273（7）：1433-1442.

[24] LI H，CUI L，LI J，et al.Comparative efficacy and acceptability of neuromodulation procedures in the treatment of treatment-resistant depression： a network meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Affective Disorders，2021，287：115-124.

[25] BERLIM M T，MCGIRR A，RODRIGUES DOS SANTOS N，et al.

Efficacy of theta burst stimulation （TBS） for major depression： an exploratory meta-analysis of randomized and sham-controlled trials[J].Journal of Psychiatric Research，2017，90：102-109.

[26] BLUMBERGER D M，MULSANT B H，THORPE K E，et al.

Effectiveness of standard sequential bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation vs bilateral theta burst stimulation in older adults with depression： the FOUR-D randomized noninferiority clinical trial[J].JAMA Psychiatry，2022，79（11）：1065-1073.

[27] PRASSER J，SCHECKLMANN M，POEPPL T B，et al.

Bilateral prefrontal rTMS and theta burst TMS as an add-on treatment for depression： a randomized placebo controlled trial[J].The World Journal of Biological Psychiatry： The Official Journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry，2015，16（1）：57-65.

[28] HERWIG U，SATRAPI P，SCHONFELDT-LECUONA C.Using the international 10-20 EEG system for positioning of5TiNyl4shPRa21iRuO8/jw== transcranial magnetic stimulation[J].Brain Topography，2003，16（2）：95-99.

[29] COLE E J，STIMPSON K H，BENTZLEY B S，et al.Stanford accelerated intelligent neuromodulation therapy for treatment-resistant depression[J].The American Journal of Psychiatry，2020，177（8）：716-726.

[30] CHUNG S W，ROGASCH N C，HOY K E，et al.Impact of different intensities of intermittent theta burst stimulation on the cortical properties during TMS-EEG and working memory performance[J].Human Brain Mapping，2018，39（2）：783-802.

[31] LEE J C，CORLIER J，WILSON A C，et al.Subthreshold stimulation intensity is associated with greater clinical efficacy of intermittent theta-burst stimulation priming for major depressive disorder[J].Brain Stimulation，2021，14（4）：1015-1021.

[32] CHEN L，THOMAS E H X，KAEWPIJIT P，et al.Accelerated theta burst stimulation for the treatment of depression： a randomised controlled trial[J].Brain Stimulation，2021，14（5）：1095-1105.

（收稿日期：2024-01-18） （本文編輯：占匯娟）

基金項目：浙江省重點研發(fā)項目（2018C03023）；杭州市科技發(fā)展計劃項目（20212013B02）