【摘要】本文將對創(chuàng)新藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度確定方式進行探討，旨在尋找最優(yōu)化的雜質(zhì)限制策略，以提高藥品質(zhì)量，保障患者用藥安全和公眾健康。在這個過程中，本文將分析不同類型的藥品雜質(zhì)、它們的來源以及對藥物療效和安全性的影響，同時，還將探討現(xiàn)有的雜質(zhì)限定方法及其局限性，針對這些問題，提出更科學(xué)、合理的雜質(zhì)限度確定方式和改進策略。

【關(guān)鍵詞】藥品質(zhì)量標準；雜質(zhì)；限度確定；方式探討

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2024.05.039

Discussion on the Determination of Impurity Limits in Drug Quality Standards

KAN Hongfeng， SONG Xirui*

（Qilu Pharmaceutical Co.， Ltd.， Jinan 250100， China）

Abstract： This article will explore the method of determining the limit of impurities in innovative drug quality standards， aiming to find the optimal impurity restriction strategy to improve drug quality， ensure patient medication safety and public health. In this process， different types of drug impurities， their sources， and their impact on drug efficacy and safety will be analyzed. At the same time， existing impurity limitation methods and their limitations will be explored. To address these issues， more scientific and reasonable impurity limit determination methods and improvement strategies will be proposed.

Keywords： drug quality standards； impurities； limit determination； exploration of methods

0引言

隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和醫(yī)藥行業(yè)的不斷進步，藥品的質(zhì)量控制越來越受到重視，藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一便是其中的雜質(zhì)含量，其會直接影響藥品的療效、安全性和穩(wěn)定性，制定合理的藥品雜質(zhì)限度標準對于保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要。因此，需要對藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度確定方式進行分析，從而保證藥品質(zhì)量。

1藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度概述

藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度是指在藥品成分中可以接受的雜質(zhì)含量上限，這些雜質(zhì)在藥物的生產(chǎn)、儲存和使用過程中不可避免地產(chǎn)生，這些雜質(zhì)通常包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑等。例如，有機雜質(zhì)可能包括來自原料藥的前體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等；無機雜質(zhì)可能包括重金屬、非金屬元素和催化劑等；殘留溶劑則是藥物生產(chǎn)過程中未能完全去除的溶劑。對于這些雜質(zhì)，國際藥典委員會等權(quán)威組織制定了嚴格的限度標準，以保證藥品的療效和安全性。通常情況下，這些限度標準是根據(jù)雜質(zhì)毒性臨床數(shù)據(jù)、藥物暴露度和藥品特性等因素確定的。在確定藥品雜質(zhì)限度時，通常采用的方法有定性分析和定量分析。定性分析主要采用如高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）和紫外分光光度法（UV）等技術(shù)來鑒定雜質(zhì)種類；定量分析則采用如熒光法、原子吸收光譜法（AAS）或電感耦合等離子質(zhì)譜法（ICP-MS）等技術(shù)來測定雜質(zhì)含量。然而，無論采用哪種技術(shù)，都應(yīng)注重方法的選擇、建立和驗證。例如，在建立方法時，需要評估線性范圍、檢測限、定量限、精密度和準確度等參數(shù)，以便科學(xué)地解決實際問題，并使測量結(jié)果具有可靠性和穩(wěn)定性。關(guān)于藥品雜質(zhì)限度標準的確定，現(xiàn)行藥典和相關(guān)指導(dǎo)文件提供了可操作性強、科學(xué)性較高的指南。然而，限度標準的設(shè)置仍存在不足之處，如缺乏統(tǒng)一標準、難以適用于所有類型藥物等。因此，未來發(fā)展方向應(yīng)注重個性化限度策略，根據(jù)不同藥物的特性、患者人群和臨床狀況等因素，制定靈活、可靠的藥品雜質(zhì)限度標準[1]。為更好地保障藥品的療效、安全性和穩(wěn)定性，有關(guān)部門和研究人員應(yīng)不斷更新監(jiān)管政策、完善檢測方法和提高行業(yè)標準，以便進一步優(yōu)化藥品質(zhì)量管理體系。某藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度見表1。

2不同類型的藥品雜質(zhì)及來源

2.1雜質(zhì)源于合成過程中的反應(yīng)副產(chǎn)物

合成類藥物在生產(chǎn)過程中，往往會產(chǎn)生反應(yīng)副產(chǎn)物，導(dǎo)致藥物雜質(zhì)的產(chǎn)生。實際生產(chǎn)過程中，許多化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物的分離程度很難達到100%的純度。如苯甲酸酯類藥物，包括布洛芬、消炎痛等，容易在不完全溶解或部分水解等條件下形成苯甲酸異構(gòu)體為雜質(zhì)。EPA（美國環(huán)保署）限量規(guī)定的重量百分比（w/w）含量，基于含量95%～101%的藥物，可允許某些雜質(zhì)含量達到0.3%。有關(guān)藥品雜質(zhì)的偏差應(yīng)該符合ICH-Q3A（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）和ICH-Q3B政策中關(guān)于實際制藥期間特定化合物的最高允許濃度的相關(guān)要求。為了進一步減少雜質(zhì)的生成，優(yōu)化合成條件，如對反應(yīng)條件（反應(yīng)時間、溫度、溶劑、催化劑選擇等）的嚴格控制和藥物制程管理，有助于降低雜質(zhì)產(chǎn)生的概率。反應(yīng)過程副產(chǎn)物產(chǎn)生原因示意圖見圖1。

2.2雜質(zhì)來自合成藥物中的起始材料、中間體、試劑和催化劑

藥物合成過程中采用的起始材料、中間體、試劑和催化劑一般具有復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)，未充分反應(yīng)或反應(yīng)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物可能成為藥品中的雜質(zhì)。例如，在苗頭類藥物羅華托品（Rosuvastatin）的合成過程中，使用的N-甲基-2-吡啶甲醇（NMP）郁金香用作反應(yīng)劑，在反應(yīng)過程中可能形成其酰胺類結(jié)構(gòu)，作為雜質(zhì)存在。為了減少這類雜質(zhì)，需關(guān)注材料質(zhì)量、藥品合成過程中的分級反應(yīng)優(yōu)化并降低剩余試劑/催化劑的含量。生產(chǎn)過程中遵循GMP（Good Manufacturing Practice）原則，并根據(jù)藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝參數(shù)（如進料純度等）確保藥物質(zhì)量。

2.3降解雜質(zhì)

藥品雜質(zhì)常見于各類藥物中，這些雜質(zhì)來源于制藥過程、貯存條件以及藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。藥品雜質(zhì)分為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和水合物。有機雜質(zhì)包括原料藥、溶劑殘留、雜原子及未參與反應(yīng)的官能團。例如，含氯代烷基的藥品在溶劑回收后可能存在0.1～3 ppm的氯甲烷殘留。無機雜質(zhì)通常來源于制藥過程中的催化劑、重金屬、鹽化劑等，如鈀或銠在苯甲酸華法林中的殘留量需控制在50 ppb以下。水合物則包括藥品分子與水分子結(jié)合形成的雜質(zhì)，如阿莫西林三水合物的水分為11.5%～12.5%。降解雜質(zhì)是藥品在貯存、加工等過程中形成的一種雜質(zhì)，這些雜質(zhì)受制藥工藝、溶劑、反應(yīng)條件、貯存條件、光照、濕度和pH值等因素影響。

3藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)的限度確定方式

3.1雜質(zhì)生物毒性和藥理活性試驗

評估限量方法的安全性主要依賴于對藥品雜質(zhì)的生物毒性和藥理活性的認識。首先，可以通過比較雜質(zhì)與目標物質(zhì)在分子結(jié)構(gòu)上的相似性，初步推測它們可能具有的藥理活性和生物毒性特征。然后，針對某一特定雜質(zhì)展開更為詳細的實驗室研究，如動物實驗（包括小鼠、大鼠、猴子等模型）、體外細胞培養(yǎng)以及生物分析等，并分析相關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)，如半衰期（t1/2）、暴露總量和最大血藥濃度。在藥品雜質(zhì)實驗中，通過實驗所獲得的每個雜質(zhì)的無觀察毒性反應(yīng)劑量（NOEL）、最低觀察毒性反應(yīng)劑量（LOEL）、最小無毒反應(yīng)劑量（MNTD）以及其他相關(guān)參數(shù)等信息，可以為評估限量方法的安全性提供科學(xué)依據(jù)[2]。另外，對藥物不良反應(yīng)的報告也是評估限量方法安全性的一個重要來源。通過藥品監(jiān)控數(shù)據(jù)庫，如世界衛(wèi)生組織等獲得的大量藥品不良反應(yīng)報告可以提供藥物使用后出現(xiàn)問題的實例。此外，同類藥物的雜質(zhì)數(shù)據(jù)及限量標準也為此類研究提供了參考價值。最后，通過權(quán)衡不同雜質(zhì)的實驗數(shù)據(jù)、藥物報告以及同類藥物信息等多方面因素，制定該藥品雜質(zhì)的限量要求和標準，既可確保制藥過程中雜質(zhì)受到有效控制，提高藥品質(zhì)量、安全性和療效，又能保證臨床用藥的安全性和有效性?？傊?，對限量方法的安全性評估應(yīng)采取多角度、多層次的分析手段，以最大限度地確保藥品的安全性和療效。

3.2長期毒性試驗所允許的最高總雜質(zhì)暴露

在制定藥品最高允許雜質(zhì)總暴露標準時，需要綜合考慮多種因素，如雜質(zhì)毒性試驗、實際應(yīng)用情況、患者群體等，并兼顧短期和長期的攝入、代謝過程對人體健康的風險影響。例如，在某特定藥物生產(chǎn)過程中，經(jīng)過長期毒性試驗研究后，最大限度雜質(zhì)含量需控制在0.15%以內(nèi)才能確保藥品的安全性和有效性。為了量化雜質(zhì)暴露，通常需要根據(jù)患者在實際治療中可能接受的最大劑量來計算每日雜質(zhì)暴露量。在制定該指標時，需充分考慮臨床實際用藥的現(xiàn)狀，如給藥途徑（口服、注射、局部等）、劑型（片劑、膠囊、溶液等）以及連續(xù)用藥天數(shù)等[3]。此外，為了保障不同患者群體的安全，患者的具體情況如年齡、體重、性別、肝腎功能以及合并用藥等因素都應(yīng)納入綜合評估中，有針對性地設(shè)定最高允許雜質(zhì)總暴露的閾值。借助生物信息學(xué)、藥代動力學(xué)模型和藥效學(xué)分析等先進方法，并通過LC-MS/MS液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、ELISA酶聯(lián)免疫吸附試驗等技術(shù)手段，加強對雜質(zhì)及藥物代謝產(chǎn)物的識別、測量和評估，對患者暴露的細節(jié)進行更精準的掌控。綜上所述，全面考慮長期毒性試驗、實際應(yīng)用場景以及患者特殊狀況等多個因素對藥品雜質(zhì)總暴露指標的影響，并綜合運用先進技術(shù)和方法進行雜質(zhì)評估與控制，有利于提高藥品質(zhì)量和安全性，為患者提供更安全、更有效的藥物治療保障。

3.3雜質(zhì)用戶限度與生產(chǎn)過程控制限度

雜質(zhì)用戶限度作為面向終端患者的藥品安全閾值，需要在制定藥品質(zhì)量標準時全面考慮各階段可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。為確保藥品質(zhì)量標準的科學(xué)性與嚴密性，實現(xiàn)藥品療效、安全性和質(zhì)量的充分保障，藥品生產(chǎn)過程中需設(shè)定相應(yīng)的過程控制限度，包括在原料藥、化學(xué)合成中間體、制藥過程步驟以及輔助物質(zhì)等環(huán)節(jié)設(shè)置明確的雜質(zhì)限度標準。在制定這些限度標準時，研究者需要權(quán)衡藥品安全性與生產(chǎn)工藝的技術(shù)可行性，同時遵循行業(yè)內(nèi)相關(guān)法規(guī)、藥品質(zhì)量標準及專業(yè)指南，如《中華人民共和國藥典》、ICH指南等。此外，在綜合運用多種檢測方法如高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、核磁共振（NMR）與紅外光譜（IR）等確認和監(jiān)控雜質(zhì)生成的過程中，為了確保準確監(jiān)控藥品生產(chǎn)過程中每個關(guān)鍵控制節(jié)點的雜質(zhì)限度，藥廠需要實施嚴格的質(zhì)量管理體系（如GMP）[4]。確定雜質(zhì)限度的方式需充分考慮生產(chǎn)現(xiàn)實與藥品質(zhì)量要求之間的平衡，同時關(guān)注生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)來源以及雜質(zhì)對不同患者群體的潛在影響。

4結(jié)束語

綜上所述，藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)限度的確定是一個至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，它涉及藥品療效、安全性和質(zhì)量等諸多方面，為確保藥品的安全使用和高質(zhì)量，應(yīng)當充分考慮不同生產(chǎn)階段產(chǎn)生的雜質(zhì)來源、藥品生產(chǎn)技術(shù)可行性以及法規(guī)要求等多方面因素。在確定雜質(zhì)限度時，要嚴格遵循醫(yī)藥行業(yè)的相關(guān)法規(guī)、標準及專業(yè)指南，并采用先進的檢測技術(shù)和方法進行監(jiān)測和控制。制定實際可行的雜質(zhì)限度標準，對藥品質(zhì)量管理、藥物研究開發(fā)以及患者健康至關(guān)重要。綜合探討藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)限度確定方式，不僅有助于提高藥品的療效和安全性，還能為藥品行業(yè)的監(jiān)管和標準制定提供有力支持，幫助實現(xiàn)藥物治療方案的最佳效果，創(chuàng)造更高品質(zhì)、安全且有效的藥品，為患者提供最優(yōu)治療方案，最終促進整個醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展與進步。

【參考文獻】

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【作者簡介】

闞洪峰，女，1987年出生，工程師，碩士，研究方向為藥品質(zhì)量研究。

通信作者：宋錫瑞，男，1988年出生，工程師，碩士，研究方向為創(chuàng)新藥物研發(fā)，1043058756@qq.com。

（編輯：劉一童）