Low-grade oncocytic renal tumor：a report of 3 cases and literature review

SUN Xinguang SONG Zhixue GAO Shuangyou WEN Yingwu DENG Shaohui HAO Yichang LU Min ZHANG Shudong

（1.Department of Urology，Kailuan General Hospital，Tangshan 063000； 2.Department of Urology，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China）ABSTRACT：ObjectiveTo review the clinical information，imaging features，pathological manifestations and prognosis of low-grade oncocytic tumor （LOT），so as to improve the clinical understanding of the disease.MethodsThe imaging，clinicopathological and postoperative follow-up data of 3 LOT cases treated in Peking University Third Hospital during Feb.2020 and Sep.2022 were retrospectively collected.ResultsAll patients were male，aged 51—70 years.All tumors were single，with the maximum diameter of 14—21 mm. None of the patients had any specific clinical manifestations.The mass showed a circular isodense shadow on CT.All patients underwent nephron-sparing tumor resection.Postoperative pathology showed that the incision surface of the tumors was brownish-yellow or brown，and the tumors were solid or partially cystic.HE staining showed that the cells were uniformly eosinophilic；the nucleus was round or oval，with slight local perinuclear halo.Immunohistochemistry showed positive CK7 but negative CD117.Genetic testing in case 2 showed 1 potentially clinically significant somatic mutation TSC2.During the follow-up of 12-23 months，no recurrence occurred.ConclusionThere were no obvious clinical symptoms and imaging features of LOT，which morphologically showed heterozygous or borderline characteristics with renal eosinophilia and renal chromophobe cell carcinoma，and the biological behavior was indolent.Nephron-sparing tumor resection promised good prognosis.

KEY WORDS：low-grade；renal tumor；renal oncocytoma；chromophobe renal cell carcinoma摘要：目的總結(jié)3例低級(jí)別嗜酸性腎腫瘤（LOT）患者的臨床信息、影像學(xué)表現(xiàn)、病理表現(xiàn)及預(yù)后，提高臨床對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析北京大學(xué)第三醫(yī)院2020年2月—2022年9月收治的3例LOT患者的臨床資料、影像學(xué)表現(xiàn)、病理資料及術(shù)后隨訪情況。結(jié)果3例確診為L(zhǎng)OT的患者均為男性，年齡51～70歲，腫瘤最大徑14～21 mm，均為單發(fā)?；颊呔鶡o(wú)特殊臨床表現(xiàn)，計(jì)算機(jī)斷層掃描示類圓形等密度影。3例患者均行保留腎單位的腫瘤切除術(shù)。大體標(biāo)本的切面為棕黃色或棕色，腫瘤呈實(shí)性或部分區(qū)域囊實(shí)性。HE染色可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)呈均勻的嗜酸性，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，局部可能有細(xì)微的核周空暈。免疫組化示 CK7（+）、CD117（－）。病例2行基因檢測(cè)提示可能具有臨床意義的體細(xì)胞變異1個(gè)（結(jié)節(jié)性硬化癥2基因）。術(shù)后隨訪時(shí)間12～23個(gè)月，隨訪期間腫瘤均未復(fù)發(fā)。結(jié)論LOT在臨床癥狀與影像學(xué)上無(wú)明顯特征，在組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)出與腎嗜酸細(xì)胞瘤和腎嫌色細(xì)胞癌雜合性或交界性的特征，生物學(xué)行為呈惰性表現(xiàn)，行保留腎單位的腫瘤切除術(shù)，患者預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞：低級(jí)別；腎腫瘤；腎嗜酸細(xì)胞瘤；腎嫌色細(xì)胞癌

中圖分類號(hào)：R737.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.10.015

低級(jí)別嗜酸性腎腫瘤（low-grade oncocytic tumor，LOT）是一種新興腎細(xì)胞腫瘤亞型，在組織形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)出與腎嗜酸細(xì)胞瘤（renal oncocytoma，RO）和腎嫌色細(xì)胞癌（chromophobe renal cell carcinoma，ChRCC）雜合性或交界性的特征。LOT的發(fā)病率較低，占最初診斷為ChRCC或RO病例的4%[1-2]ADDINNE.Ref.{34AF8738-D67B-4715-9C57-5D3791A37245}。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)LOT占未分類腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）或低級(jí)別嗜酸細(xì)胞/嗜酸性腎腫瘤的6.7%[3]ADDINNE.Ref.{41015B3C-6A73-4252-ADB1-387DBCBE69D5}。既往被描述為“嗜酸細(xì)胞，非特異性（not otherwise specified，NOS）”“嗜酸細(xì)胞、低級(jí)”“未分類的嗜酸細(xì)胞”“臨界”“混合”（或“具有混合特征”）和“不確定/低惡性潛能”[4-5]ADDINNE.Ref.{DE50326D-6ACC-4D72-BBA5-5C58D1986879}。根據(jù)學(xué)界目前對(duì)LOT的定義，本文總結(jié)了2020年2月—2022年9月北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（以下簡(jiǎn)稱“本院”）收治的3例LOT患者的臨床、病理特征及預(yù)后相關(guān)資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例報(bào)告

患者1男性，56歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位20 d”入本院?；颊邿o(wú)明顯臨床癥狀，計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）示左腎區(qū)等密度結(jié)節(jié)，遂行計(jì)算機(jī)斷層掃描尿路造影（computed tomography urography，CTU）檢查示左腎中部可見(jiàn)類圓形等密度影，突出于腎輪廓外，約11.9 mm×14.3 mm×13.4 mm，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化減弱，排泄期密度與平掃相同（圖1A）。初步考慮為左腎腫物。入院第2天，于全身麻醉下行后腹腔鏡左腎部分切除術(shù)，腫瘤局限于腎內(nèi)，腫瘤侵及腎纖維膜但尚未突破。術(shù)后病理（圖2A～C）示：大體標(biāo)本呈棕黃色，實(shí)性腫瘤，腫瘤直徑14 mm，切緣陰性；HE染色示腫瘤細(xì)胞質(zhì)呈均勻的嗜酸性，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，見(jiàn)細(xì)微核周空暈，腎臟病變傾向于ChRCC[世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）/國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）核分級(jí)G3]，不排除上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的可能。免疫組化示PAX8（+）、CD117（－）、HMB45（－）、SMA（－）、CAIX（－）、Cat hepsin（－）、CK混（+）、EMA（+）、TFE3（+）、CK7（+）、CK20（－）、SDHB（+），不符合ChRCC和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，結(jié)合檢查結(jié)果診斷為RCC，本例檢查結(jié)果難以歸入2016 WHO腎腫瘤分類，傾向于LOT。術(shù)后23個(gè)月電話隨訪，定期體檢未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

患者2男性，70歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左腎占位3年”入本院。患者3年前體檢發(fā)現(xiàn)右腎中部及左腎下極占位性病變，無(wú)腰痛、血尿等不適。本次入院行腹部CT平掃+強(qiáng)化示：右腎術(shù)后改變，左腎見(jiàn)類圓形稍高密度影，約22 mm×17 mm，體積較前略增大，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化（圖1B）。初步考慮左腎腫物。入院第2天，于全身麻醉下行后腹腔鏡下左腎部分切除術(shù)。術(shù)后病理（圖2D～F）示：腫瘤切面呈棕色，部分區(qū)域呈囊實(shí)性，最大徑21 mm，切緣陰性。HE染色后見(jiàn)腫瘤細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形，大小相對(duì)一致，偶見(jiàn)核周空暈，偶見(jiàn)雙核形成（HE），進(jìn)一步行免疫組化檢查示：CK7（＋）、CD117（－）、CAⅨ（－）、CD10（－）、Vimentin（－）、P504sS（－）。常規(guī)形態(tài)結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合LOT?；驒z測(cè)提示可能具有臨床意義的體細(xì)胞變異1個(gè)[結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）2基因]、可能具有臨床意義的生息系變異0個(gè)、BRCA1/2突變情況0個(gè)、DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)基因0個(gè)。術(shù)后19個(gè)月電話隨訪，無(wú)腰痛、血尿等不適，體檢未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

患者3男性，51歲，因“體檢行彩超檢查發(fā)現(xiàn)左腎腫瘤1 d”入本院治療，患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。體檢彩超提示左腎上極見(jiàn)低-無(wú)回聲結(jié)節(jié)，約13 mm×12 mm，未見(jiàn)明顯血流信號(hào)。入院完善泌尿系強(qiáng)化CT，結(jié)果示左腎上極等密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)輕度強(qiáng)化，約15 mm，考慮可能為左腎實(shí)性結(jié)節(jié)（圖1C）。進(jìn)一步行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左腎上極見(jiàn)類圓形等T1稍短T2信號(hào)，明顯擴(kuò)散受限，直徑約1.5 cm，考慮左腎小結(jié)節(jié)，不排除腎癌。術(shù)前完善腎動(dòng)態(tài)顯像提示標(biāo)準(zhǔn)化腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）為左腎559 mL/min（正常）、右腎6.0 mL/min（降低）（參考值下限為39 mL/min），考慮右腎接近無(wú)功能。初步診斷左腎癌可能性大、右腎無(wú)功能。為最大限度保留患者腎功能，于入院第11天行機(jī)器人輔助腹腔鏡下（經(jīng)腹腔途徑）左腎部分切除術(shù)。術(shù)后病理（圖2G～I(xiàn)）示：腫瘤剖開(kāi)切面呈棕黃色，最大徑17 mm，切緣陰性，HE染色示細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性的腎腫瘤，免疫組化檢查示：CD10（－）、Vimentin（－）、CK20（－）、CD7（+）、CD117（－）、P504S（－）、PAX-8（+）、FOXI1（散在個(gè)別+）、Cathepsin（－），符合LOT。術(shù)后12個(gè)月門(mén)診復(fù)查CT，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2討論

2019年TRPKOV等[6]ADDINNE.Ref.{E7F5609F-C0E1-44CE-9390-944A43D1F94A}首次描述了LOT。2021年泌尿生殖病理學(xué)會(huì)關(guān)于新型、新興和臨時(shí)腎臟實(shí)體的更新中[2]ADDINNE.Ref.{A4AAA5D1-F16F-429C-995B-449AD844EA13}，提議LOT作為一種“臨時(shí)亞型”腎腫瘤。根據(jù)現(xiàn)有的腎腫瘤分類原則，LOT滿足了WHO腎腫瘤分類中被識(shí)別為一個(gè)獨(dú)特腎臟腫瘤亞型所需的一系列標(biāo)準(zhǔn)[7]ADDINNE.Ref.{E112249F-0C51-45CD-BD0D-D9F9FCB14345}。LOT的發(fā)病率較低，本中心在2003年1月—2022年9月的59例病理診斷為嗜酸性腎腫瘤的病理報(bào)告中包括RO 53例、LOT 3例、高級(jí)別嗜酸性腎腫瘤（high-grade oncocytic tumor，HOT）1例、雜合型嗜酸細(xì)胞/嫌色細(xì)胞腎腫瘤（hybrid oncocytic/chromophobe tumor，HOCT）1例、嗜酸性嫌色細(xì)胞癌（eosionphilic chromophobe renal cell carcinoma，eChRCC）1例，LOT約占RO患者的5.7%，較文獻(xiàn)報(bào)道的比例偏低，且均為2019年之后的病理報(bào)告。

目前文獻(xiàn)報(bào)道中大部分LOT病例是散發(fā)性腫瘤，邊界清楚，無(wú)周圍組織侵犯。LOT的男女患病比例約為1∶1.3，10～87歲均有發(fā)病，但以≥60歲的患者為主，通常無(wú)癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)，腫瘤中位直徑3～4 cm居多，10 cm以上的大腫瘤較罕見(jiàn)，分期多為pT1a 或 pT1b[2-3，5]。雖然LOT通常表現(xiàn)為單個(gè)腫瘤，但直徑從幾毫米至14.2 cm的多發(fā)腫瘤在終末期腎病患者和TSC患者中也有零星報(bào)道[2，8]。

目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道LOT的影像學(xué)特征，本研究3例LOT患者中，2例CT平掃期呈等密度，1例呈稍高密度表現(xiàn)；CT增強(qiáng)掃描中1例呈輕度強(qiáng)化，1例呈環(huán)形強(qiáng)化，1例呈明顯強(qiáng)化，無(wú)明顯特征性表現(xiàn)。LOT與RO及ChRCC在影像學(xué)鑒別上無(wú)明顯差異，因此治療可根據(jù)腫瘤位置、大小及腎腫瘤評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行，對(duì)于輕中度復(fù)雜的腎腫瘤，推薦行保留腎單位的手術(shù)治療，術(shù)中均應(yīng)完整切除腫瘤，避免腫瘤假包膜破裂。

迄今為止，LOT 表現(xiàn)為惰性腫瘤特征，文獻(xiàn)中報(bào)道患者的平均隨訪時(shí)間為42.5（0～344）個(gè)月，均無(wú)疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展[1，3，5，8-10]。本研究3例患者腫瘤分期均為T(mén)1a，行腎部分切除術(shù)；其中2例行經(jīng)后腹腔途徑腎部分切除術(shù)[11-12]；患者3因功能性孤立腎，行機(jī)器人輔助經(jīng)腹腔途徑腎部分切除術(shù)，充分發(fā)揮了機(jī)器人手術(shù)精細(xì)、靈敏的特點(diǎn)[13]；3例患者隨訪12～23個(gè)月，預(yù)后良好，腫瘤均未復(fù)發(fā)。

病理是LOT確診的金標(biāo)準(zhǔn)，LOT具有易于區(qū)分的形態(tài)學(xué)、免疫組化、遺傳學(xué)和分子特征[14]。LOT大體標(biāo)本的切面通常為棕黃色或棕色，類似于RO的實(shí)性腫瘤，腫瘤與腎實(shí)質(zhì)界限分明，但無(wú)包膜，腫瘤中心也可能發(fā)現(xiàn)出血區(qū)域。顯微鏡下LOT具有很明顯的同質(zhì)性細(xì)胞學(xué)特征，表現(xiàn)為其同一腫瘤細(xì)胞常有RO和ChRCC兩種腫瘤細(xì)胞的雜合或交界細(xì)胞學(xué)特征：腫瘤細(xì)胞圓形或多角形，中等到大量的嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)，核大小較一致，卵圓到圓形，核膜通常光滑，可見(jiàn)細(xì)小核仁（RO），并常見(jiàn)細(xì)微的核周空暈，偶見(jiàn)雙核形成（ChRCC）[15]。LOT通常具有堅(jiān)實(shí)、緊湊的巢狀或局部管狀、管網(wǎng)狀或小梁生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞呈均勻的嗜酸性，細(xì)胞質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，無(wú)明顯的不規(guī)則性，并且局部可能顯示出細(xì)微的核周暈或空洞[2，6]。免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為，CK7呈彌漫陽(yáng)性而CD117呈陰性，CD117對(duì)ChRCC的敏感性為90%，對(duì)于極少數(shù)病例的 CD117呈弱反應(yīng)性和局灶性的患者，轉(zhuǎn)錄因子FOXI 1陰性在RO和ChRCC中同樣有特定意義，可作為輔助診斷[2]。

目前對(duì)LOT的遺傳特性研究均為7～10例的小樣本研究，其中基因測(cè)序哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）、TSC1、TSC2表現(xiàn)比例有所差異，但這些研究一致LOT存在表明TSC/mTOR途徑突變[8，16-17]。在ZHANG等[17]的研究中，mTOR蛋白的免疫組化分析進(jìn)一步證實(shí)了該途徑的參與，提示mTOR通路的遺傳變異可能與LOT的發(fā)病有關(guān)。本研究患者2進(jìn)行了基因檢測(cè)提示體細(xì)胞變異TSC2表達(dá)，與上述文獻(xiàn)同樣揭示LOT或許與mTOR通路有關(guān)。許多嗜酸性腎細(xì)胞腫瘤，如胚胎干細(xì)胞、RCC和靜脈血栓栓塞癥均有mTOR通路基因突變的報(bào)道。因此，mTOR途徑突變本身并不是LOT獨(dú)有的特征。目前的研究考慮LOT為惰性腫瘤，無(wú)明顯遺傳傾向，在發(fā)現(xiàn)時(shí)TNM分期均處于T1a～T3a，多發(fā)腫瘤可應(yīng)用靶向治療。

綜上所述，LOT患者通常無(wú)明顯臨床癥狀，術(shù)前易誤診為RCC，手術(shù)切除腫瘤是目前首選的治療手段。病理仍是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在病理上表現(xiàn)為與RO和ChRCC重疊的特征，生物學(xué)行為呈惰性表現(xiàn)。LOT在病理診斷上尤其易與HOCT、RO及ChRCC相混淆，需要通過(guò)免疫組化鑒別。由于LOT具有低度惡性腫瘤預(yù)后表現(xiàn)，因此與RO在臨床治療選擇上差異并不大，但在臨床上定義和識(shí)別LOT對(duì)避免誤診有重要意義。通過(guò)本文的總結(jié)，我們希望進(jìn)一步提高臨床對(duì)該亞型腎腫瘤的認(rèn)識(shí)，以便為該類患者治療方案的制定提供參考。

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（編輯郭楚君）