摘要：為了研究吲哚乙?；咧辨溣衩椎矸鄹纳茲冃越Y(jié)腸炎的作用機制，利用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)急性潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型，采用吲哚乙酰化高直鏈玉米淀粉靶向結(jié)腸釋放吲哚乙酸，結(jié)合芳香烴受體抑制劑，分析小鼠結(jié)腸長度、疾病活動指數(shù)，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定結(jié)腸白介素-6、白介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1、髓過氧化物酶和白介素-22等細胞因子的表達水平，采用定量聚合酶鏈反應(yīng)分析結(jié)腸緊密連接蛋白occludin、ZO-1及CYP1A1的相對表達水平，并通過流式細胞術(shù)分析腸系膜淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細胞和輔助性T細胞17的比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吲哚乙?；咧辨溣衩椎矸勖黠@減輕結(jié)腸長度的縮短，顯著降低疾病活動指數(shù)及白介素-6和髓過氧化物酶的表達，顯著促進白介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1、白介素-22、CYP1A1、occludin和ZO-1的表達，明顯提高調(diào)節(jié)性T細胞的比例，并顯著降低輔助性T細胞17的比例，而給予芳香烴受體抑制劑會削弱吲哚乙酰化高直鏈玉米淀粉的作用。以上結(jié)果提示，吲哚乙?；咧辨溣衩椎矸劭赏ㄟ^激活芳香烴受體發(fā)揮改善潰瘍性結(jié)腸炎的作用。

關(guān)鍵詞：腸道菌群代謝產(chǎn)物；吲哚乙酸；潰瘍性結(jié)腸炎；芳香烴受體；炎癥反應(yīng)；免疫平衡；色氨酸

中圖分類號：R967文獻標志碼：A文章編號：1002-4026（2024）05-0017-08

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標志碼（OSID）：

Mechanism of action indole acetylated high-amylose

maize starch in improving ulcerative colitis

QU Xinyan1， LI Qingjun2， DING Xingchun1， SONG Yingying1*

（1. Shandong Analysis and Test Center， Qilu University of Technology （Shandong Academy of Sciences）， Jinan 250014， China;

2. Experimental Center， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China）

Abstract∶The aim of this study is to investigate the mechanism action of indole acetylated high-amylose maize starch in improving ulcerative colitis. Dextran sulfate sodium salt was used to induce acute ulcerative colitis in mice. Indole acetylated high-amylose maize starch was then used to target the colon with the delivery of indole-3-acetic acid. This was combined with the administration of an aryl hydrocarbon receptor inhibitor to analyze the mice in terms of colon length; disease activity index; and levels of interleukin-6， interleukin-10， transforming growth factor β1， myeloperoxidase， and interleukin-22 in the colon， which were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Quantitative polymerase chain reaction was used to analyze the relative expression levels of the colonic tight junction proteins occludin， ZO-1， and CYP1A1. Flow cytometry was used to test the ratio of regulatory T cells and T helper 17 cells in the mesenteric lymph nodes. The results showed that administration of indole acetylated high-amylose maize starch significantly alleviated the shortening of the colon length; significantly reduced the disease activity index and the levels of interleukin-6 and myeloperoxidase; significantly promoted the expression of interleukin-10， transforming growth factor β1， interleukin-22， CYP1A1， occludin， and ZO-1; significantly increased the proportion of regulatory T cells; and significantly reduced the proportion of T helper 17 cells. Administration of the aryl hydrocarbon receptor inhibitor weakened the effect of indole acetylated high-amylose maize starch. These results together suggest that acetylated high-amylose maize starch can improve ulcerative colitis by activating aryl hydrocarbon receptors.

Key words∶microbiota metabolites; indole-3-acetic acid; ulcerative colitis; aryl hydrocarbon receptors; inflammatory response; immune balance; tryptophan

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要臨床表現(xiàn)，累積結(jié)腸和直腸的非特異性炎癥性腸病，被世界衛(wèi)生組織定位為現(xiàn)代難治病之一，近年來我國UC發(fā)病率顯著上升［1］。UC患者的腸道黏膜屏障損傷反復(fù)發(fā)作，腸壁的破壞與修復(fù)過程交替進行，病情嚴重者可出現(xiàn)腸穿孔、大出血、中毒性巨結(jié)腸甚至癌變等并發(fā)癥，對患者、家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟和精神負擔［2-3］。目前，UC的治療藥物主要有氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類和免疫抑制劑等。這些藥物具有耐藥性和費用昂貴等局限性，并且療效和預(yù)后并不十分理想［4］。其中氨基水楊酸類藥物只能緩解輕中度活動期UC患者的癥狀，其緩解率僅為50%；糖皮質(zhì)激素類藥物會給患者帶來高血壓、青光眼、骨質(zhì)疏松等嚴重副作用；硫嘌呤類藥物和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑會引起肝腎損傷［5］。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)宿主的炎癥反應(yīng)，為UC治療新策略的研究提供了新的思路和方法。

吲哚乙酸（indole-3-acetic acid，IAA）是腸道菌群分解色氨酸生成的代謝產(chǎn)物。據(jù)報道，IAA可以通過直接中和自由基、誘導(dǎo)血紅素氧化酶的表達發(fā)揮抗炎與抗氧化作用，IAA具有提高人源化胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型化療療效的作用［6-7］，另外，IAA還可以促進白介素-22（IL-22）的表達，誘導(dǎo)抗菌肽REG3G的腸道表達，保護腸道屏障，抑制腸道細菌向肝臟轉(zhuǎn)移，防止小鼠形成乙醇誘導(dǎo)的脂肪性肝炎［8］。近來研究發(fā)現(xiàn)姜黃多糖、殼寡糖或伏磚茶茶褐素可以通過調(diào)節(jié)色氨酸代謝，恢復(fù)包括IAA在內(nèi)的色氨酸代謝產(chǎn)物的水平，明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的病理表型［9-11］。而且潰瘍性結(jié)腸炎小鼠口服IAA后，病理表型也得到改善［12］。但是尚未有IAA改善潰瘍性結(jié)腸炎作用機制的報道。

芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一種重要的配體及活性轉(zhuǎn)錄因子，廣泛表達于各種免疫或非免疫細胞中，在內(nèi)源和環(huán)境信號的刺激下參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要的生物學(xué)過程，與多個免疫發(fā)育、分化、功能的關(guān)鍵信號通路均有密切聯(lián)系［13-14］。腸道菌群代謝產(chǎn)物對機體免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，包含IAA、吲哚丙酸在內(nèi)的吲哚類化合物是AhR的配體，這些代謝產(chǎn)物對宿主腸道穩(wěn)態(tài)具有重要作用［15-16］。本文主要從AhR信號通路入手，利用吲哚乙?；咧辨溣衩椎矸郏℉AMSIAA）靶向結(jié)腸釋放IAA，研究小鼠潰瘍性結(jié)腸炎得以改善的機制，為UC治療新策略的研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

本文采用葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)急性潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型，結(jié)合AhR抑制劑CH223191，測量小鼠結(jié)腸長度，計算小鼠疾病活動指數(shù)（disease activity index，DAI），利用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法分析結(jié)腸組織中白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和白介素-22（interleukin-22，IL-22）等細胞因子的表達水平，采用定量聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）法檢測小鼠結(jié)腸組織中緊密連接蛋白occludin、ZO-1及AhR信號通路下游基因CYP1A1的相對表達水平，并通過流式細胞術(shù)分析小鼠腸系膜淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）的比例，分析IAA改善潰瘍性結(jié)腸炎的作用機制。

1實驗儀器、材料及方法

1.1實驗儀器

BD FACS Aria III流式細胞儀（美國BD公司）；Molecular Devices多功能酶標儀（美谷分子儀器（上海）有限公司）；Roche Light Cycler480 Ⅱ熒光定量PCR儀（瑞士Roche公司）；三重四極桿液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國Waters公司）。

1.2實驗材料

實驗動物（北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司）；HAMSIAA（實驗室自備）；DSS（美國MP Biomedicals公司，分子量=36～50 kDa）；CH223191（德國Merck公司）；IL-6、IL-10、TGF-β1、IL-22和IL-17檢測ELISA試劑盒（美國Invitrogen公司）；MPO（美國Rockland公司）；CD3、CD8a、CD25抗體（美國BioLegend公司）；Foxp3、B220、CD4抗體（美國BD公司）。動物實驗方案經(jīng)過山東省分析測試中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，審查批件號為ECAESDATC-2021-013。

1.3實驗方法

1.3.1HAMSIAA的制備

采用縮合方法制備HAMSIAA，將高直鏈玉米淀粉加到二甲基亞砜（DMSO） 中，40 ℃攪拌至澄清，將反應(yīng)液溫度冷卻至室溫，然后依次加入IAA、縮合劑和１-甲基咪唑，繼續(xù)攪拌24 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液緩慢地加到乙醇中，析出固體沉淀，除去溶劑，用乙醇洗滌沉淀3次，干燥沉淀得到HAMSIAA。

1.3.2分組與給藥

將雌性小鼠C57BL/6（18～20 g）分成正常組（normal control）、模型組（DSS-only）、HAMSIAA和HAMSIAA+CH223191組，每組6只，HAMSIAA干預(yù)7 d后，將DSS按照2.5%的比例溶解到飲用水中，模型組、HAMSIAA和HAMSIAA+CH223191組動物自由飲用，連續(xù)飲用７ d，期間每天觀察動物精神狀態(tài)并稱重。

1.3.3結(jié)腸長度和DAI值測定

實驗結(jié)束后，收集小鼠結(jié)腸組織，測量其長度，并根據(jù)表1中的評分標準計算小鼠DAI值：

DAI值=體重下降評分+糞便黏度評分+糞便出血評分。

1.3.4UPLC-MS/MS法檢測IAA含量

采集不同處理組小鼠的血清，取適量樣本，加入內(nèi)標IAA-d5 孵育30 min后，加入適量甲醇/水/甲酸混合液，超聲提取，離心后過 Oasis HLB 柱萃取凈化，經(jīng)高效液相進行洗脫，采用電噴霧離子源（ESI），在正離子MRM（multiple reaction monitoring）模式進行采集，通過內(nèi)標法進行定量。

1.3.5ELISA法檢測細胞因子水平

取適量小鼠結(jié)腸組織樣本，使用磷酸鹽緩沖溶液按照1：9的比例研磨，研磨液經(jīng)4℃、10 000 r/min離心15 min，收集上清液，按照ELISA試劑盒說明書的操作方法，對IL-6、IL-10、TGF-β1、MPO、IL-17和IL-22等細胞因子表達水平進行測定。

1.3.6qPCR法檢測基因相對表達水平

使用TRIzol法提取小鼠結(jié)腸中的總RNA，以GAPDH作為管家基因，利用SYBR green法檢測occludin、ZO-1和CYP1A1等基因在不同處理組中的相對表達水平。GAPDH上游引物序列：CATCACTGCCACCCAGAAGACTG，GAPDH下游引物序列：ATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG；occludin上游引物序列：TGGCAAGCGATCATACCCAGAG，occludin下游引物序列：CTGCCTGAAGTCATCCACACTC；ZO-1上游引物序列：GTTGGTACGGTGCCCTGAAAGA，ZO-1下游引物序列：GCTGACAGGTAGGACAGACGAT；CYP1A1上游引物序列：GACCCTTACAAGTATTTGGTCGT，CYP1A1下游引物序列：GGTATCCAGAGCCAGTAACCT。

1.3.7流式細胞術(shù)分析小鼠MLN中Treg和Th17細胞的比例

采集各組小鼠腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric ymph nodes，MLN），制備淋巴細胞單細胞懸液。按照表2中的方案向獲取的淋巴細胞中加入相應(yīng)抗體進行孵育染色，而后利用流式細胞術(shù)分析各處理組Treg和Th17細胞的比例。

1.3.8統(tǒng)計學(xué)處理

使用8c3ee0ce38e6a2c1edd34028a76f7d14GraphPad Prism 9.00對數(shù)據(jù)進行單因素方差分析，結(jié)果以平均值±標準差表示，P<0.05表示存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2實驗結(jié)果

2.1HAMSIAA改善小鼠結(jié)腸縮短程度及DAI評分

收集小鼠結(jié)腸并測量其長度，計算DAI評分。如圖1所示，與正常組比較，模型組小鼠結(jié)腸長度明顯縮短至（4.5±0.2） cm（P<0.001），且DAI值高達11.6±1.1（P<0.001）；而HAMSIAA可以顯著減輕結(jié)腸長度的縮短（5.6±0.4） cm，（P<0.05）并降低DAI值至8.4±2.9（P<0.01）。HAMSIAA可以顯著減輕結(jié)腸長度的縮短并降低小鼠疾病活動指數(shù)，給予CH223191會抑制HAMSIAA的作用。

2.2HAMSIAA增加小鼠血清中IAA的濃度

采集不同處理組小鼠的血清，加入內(nèi)標IAA-d5孵育30 min后，加入甲醇/水/甲酸混合液，超聲提取，離心后過Oasis HLB柱萃取凈化，經(jīng)高效液相進行洗脫，采用電噴霧離子源，在正離子MRM模式下進行采集，通過內(nèi)標法進行定量。如圖2所示，HAMSIAA干預(yù)能夠明顯增加小鼠體內(nèi)IAA的濃度至（549.2±345.9）μmol/L。

2.3HAMSIAA改善小鼠結(jié)腸炎癥損傷

炎性細胞因子包括IL-6、IL-17的上調(diào)是UC的一個明顯特征，MPO在指示中性粒細胞浸潤中起重要作用，而IL-10和TGF-β1與誘導(dǎo)Treg細胞抑制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。采用ELISA法檢測小鼠結(jié)腸組織中IL-6、IL-10、IL-17、TGF-β1和MPO的表達水平。如圖3所示，HAMSIAA可以顯著降低IL-6、IL-17和MPO的表達水平至（2 447±909.0） pg/mL（P<0.01）、（708.3±339.2） pg/mL（P<0.05） 和（3 399 898±571 099） pg/mL（P<0.01），并顯著促進IL-10和TGF-β1的表達水平至（68 185±15 512） pg/mL（P<0.05）和（673.4±106.3） pg/mL（P<0.05），給予CH223191會抑制HAMSIAA的作用。

2.4HAMSIAA減輕小鼠腸道屏障受損

在腸黏膜屏障功能的研究中，occludin和ZO-1是保持腸道黏膜屏障功能正常的重要組成部分，由occludin和ZO-1等維持的腸道黏膜屏障可以有效防止內(nèi)毒素和腸道細菌移位。采用qPCR法檢測小鼠結(jié)腸組織中的緊密連接蛋白occludin和ZO-1的mRNA表達水平。如圖4所示，HAMSIAA可以顯著促進occludin和ZO-1的相對表達水平，分別是0.371 9±0.225 9（P<0.05）和0.575 2±0.509 9（P<0.05），而給予CH223191干預(yù)抑制了occludin和ZO-1的相對表達，抑制了HAMSIAA的作用。

2.5HAMSIAA調(diào)節(jié)小鼠腸道免疫平衡

Treg細胞具有維持自身免疫耐受及抑制相關(guān)免疫反應(yīng)過度活化的功能，其數(shù)量和功能對機體維持正常的免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，而Th17細胞在炎癥性疾病的發(fā)病、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中扮演重要角色。采用流式細胞術(shù)分析小鼠MLN中Th17和Treg細胞的比例。如圖5所示，HAMSIAA可以顯著提高MLN中Treg細胞的比例至7.0±1.5（P<0.05），并顯著降低MLN中Th17細胞的比例至0.3±0.2（P<0.05）。

2.6HAMSIAA促進AhR下游蛋白與基因的表達水平

激活A(yù)hR信號通路，會促進該信號通路下游CYP1A1和IL-22的表達，其中IL-22參與修復(fù)腸道黏膜屏障。采用ELISA法檢測小鼠結(jié)腸組織中IL-22的表達水平，采用qPCR法檢測小鼠結(jié)腸組織中CYP1A1的基因相對表達水平。如圖6所示，HAMSIAA可以顯著促進細胞因子IL-22的表達（927.4±334.9）pg/mL，P<0.05，并提高基因CYP1A1的相對表達至7.8±2.2，給予CH223191會抑制HAMSIAA的作用。

3討論與結(jié)論

UC是一種威脅人類健康的疾病，傳統(tǒng)的治療方法會產(chǎn)生副作用，并帶來巨大的經(jīng)濟負擔。因此，迫切需要安全有效的新型藥物。越來越多的證據(jù)表明，飲食、腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物與UC密切相關(guān)［17］。芳香族氨基酸色氨酸對宿主健康起著至關(guān)重要的作用，高色氨酸攝入已被證明對許多疾病有益，包括UC［18］。IAA是腸道菌群分解色氨酸后生成的一種代謝產(chǎn)物，已被證實具有抗炎、抗氧化及輔助胰腺導(dǎo)管腺癌化療等作用［6-8］。

IAA是非水溶性的，目前發(fā)表的文章一般是通過吲哚乙酸鹽的形式來補充，而吲哚乙酸鹽無法實現(xiàn)對結(jié)腸的靶向補充，且補充吲哚乙酸鹽會大量攝入金屬陽離子（如鈉和鈣），而本文中采用的HAMSIAA是一種抗性淀粉，攝入后可抵抗小腸消化，到達結(jié)腸部位后被腸道菌群發(fā)酵并大量釋放IAA，補充效率高且避免了傳統(tǒng)補充方式中存在的異味及金屬陽離子的不利影響。

本文將HAMSIAA應(yīng)用于DSS誘導(dǎo)的急性潰瘍性結(jié)腸炎模型，腸道菌群分解HAMSIAA釋放大量的IAA于腸道中，有利于減輕患病小鼠結(jié)腸縮短、降低小鼠DAI，而CH223191可抑制這種改善作用。與正常組比較，模型組小鼠結(jié)腸組織中的促炎細胞因子IL-6、MPO表達水平顯著升高，而抑炎細胞因子IL-10、TGF-β1表達水平明顯降低，而HAMSIAA干預(yù)可以調(diào)節(jié)細胞因子水平失衡，促進抑炎細胞因子IL-10和TGF-β1的表達并抑制促炎細胞因子IL-6、MPO的表達。緊密連接蛋白對腸道屏障的完整性至關(guān)重要，它可以防止脂多糖等內(nèi)毒素從腸腔滲漏。當包括occludin和ZO-1在內(nèi)的緊密連接蛋白被破壞時，腸道屏障就會被破壞［19］。與正常組比較，模型組小鼠腸道組織中occludin和ZO-1的相對表達水平明顯降低，而HAMSIAA干預(yù)能明顯促進occludin和ZO-1的表達。機體免疫功能異常與UC密切相關(guān)，免疫系統(tǒng)中CD4+ T細胞的免疫失調(diào)在UC發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。Treg細胞和Th17細胞是重要的CD4+ T細胞亞群，它們之間的協(xié)調(diào)平衡是維持機體免疫平衡的重要環(huán)節(jié)［20］。多項研究表明，Treg/Th17的失衡可能是UC發(fā)病的最直接和最重要的因素［21］。而HAMSIAA干預(yù)可以顯著糾正患病小鼠MLN中的Treg/Th17失衡。HAMSIAA干預(yù)可以明顯促進AhR下游CYP1A1基因的相對表達水平，同時明顯增加AhR下游IL-22的分泌。而給予CH223191后，HAMSIAA的改善作用均被抑制。

綜上可見，在小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎模型中，HAMSIAA可以通過激活A(yù)hR信號通路降低結(jié)腸炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道Treg/Th17平衡，促進腸道損傷修復(fù)。

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