[摘要] 普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員3（pleckstrin homology-like domain family A member 3，PHLDA3）廣泛存在于人體器官中。研究表明，PHLDA3在惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病和器官損傷等疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。本文對(duì)PHLDA3在上述相關(guān)疾病中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員3；作用機(jī)制；惡性腫瘤；糖尿??；心血管疾??；器官損傷

[中圖分類號(hào)] R363[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.028

普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員（pleckstrin homology-like domain family A member，PHLDA）3是一種存在于質(zhì)膜中的蛋白質(zhì)編碼基因。PHLDA3的生理功能包括：?jiǎn)?dòng)磷脂酰肌醇磷酸結(jié)合活性；啟動(dòng)磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸結(jié)合活性；參與調(diào)節(jié)內(nèi)在細(xì)胞凋亡信號(hào)通路活性，響應(yīng)腫瘤抑制蛋白P53類介質(zhì)引發(fā)的DNA損傷；參與蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)過(guò)程。在細(xì)胞的不同狀態(tài)下，PHLDA3對(duì)不同的細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)，PHLDA3對(duì)信號(hào)通路和細(xì)胞存活的影響，其在惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病和器官損傷等領(lǐng)域的研究備受關(guān)注。

1 PHLDA3的基因定位與分布

PHLDA3最早由Frank等^[1]在對(duì)P53靶基因基因芯片開(kāi)展的研究中發(fā)現(xiàn)。PHLDA3基因定位于人染色體1q31，其編碼的小蛋白質(zhì)含有127個(gè)氨基酸^[1-2]。PHLDA3僅含有普列克底物蛋白同源（pleckstrin homology，PH）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域存在于多種蛋白質(zhì)中，是一個(gè)由約100個(gè)氨基酸殘基組成的具有特定三級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，其可與磷酸肌苷結(jié)合參與蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間的相互作用，亦可參與磷脂加工、膜運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)等^[2]。PHLDA3廣泛分布于人和嚙齒動(dòng)物的肺、心、腎、肝、腦、胃腸道、脾、胸腺和胰腺等組織器官中。PHLDA3的PH結(jié)構(gòu)域與Akt的PH結(jié)構(gòu)域具有一定的同源性。研究表明，P53發(fā)揮抑癌基因的作用，Akt在某種程度上發(fā)揮促癌作用，而PHLDA3的轉(zhuǎn)化受P53調(diào)節(jié)，其PH結(jié)構(gòu)域可競(jìng)爭(zhēng)性抑制Akt信號(hào)通路活性^[3-6]。

2PHLDA3的主要生理功能

普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域（pleckstrin homology-like domain，PHLD）家族包括PHLDB1、PHLDB2、PHLDB3、PHLDA1、PHLDA2和PHLDA3共6個(gè)成員，是一組多功能蛋白質(zhì)。PHLDA3作為其中成員之一，主要通過(guò)影響Akt和P53的表達(dá)發(fā)揮作用。P53是一種眾所周知的腫瘤抑制基因，通常存在于所有人類細(xì)胞中，可在多種應(yīng)激情況下被激活^[7-9]。P53的失活可消除P53介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制，功能性P53的丟失是腫瘤發(fā)生的先決條件。PHLDA3是P53的靶基因，PHLDA3的缺失可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并可彌補(bǔ)轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)生過(guò)程中P53缺失的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可激活磷脂酰肌醇磷酸結(jié)合活性和磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸結(jié)合活性，以此參與Akt信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)。具體過(guò)程：PHLDA3可與Akt的PH結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合膜脂，抑制Akt向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位和活化；PHLDA3和Akt的PH結(jié)構(gòu)域有相似的功能，PHLDA3會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)可與Akt結(jié)合的磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸減少，從而抑制Akt向細(xì)胞膜的遷移和活化。研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3通過(guò)下調(diào)Akt信號(hào)通路活性，抑制骨肉瘤的腫瘤生長(zhǎng)^[10]。內(nèi)源性PHLDA3消融后，Akt活性增強(qiáng)，P53依賴性的細(xì)胞凋亡減少。綜上，PHLDA3通過(guò)Akt和P53調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活與凋亡。

3PHLDA3在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制

3.1 PHLDA3與惡性腫瘤

惡性腫瘤是全球人類死亡的主要原因，是指機(jī)體中發(fā)生基因突變的細(xì)胞失去原有的結(jié)構(gòu)和功能，并在體內(nèi)無(wú)限增殖，進(jìn)而導(dǎo)致多器官受累的惡性病變。食管癌是正常食管黏膜上皮在內(nèi)外促癌因素的不斷作用下，經(jīng)多基因突變的積累和多階段的發(fā)展逐漸形成的。Chen等^[11]研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可被BarH樣同源框2所激活，通過(guò)下調(diào)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt活性抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見(jiàn)的異質(zhì)性腫瘤。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于全身，在肺、胰島、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺和直腸等中表達(dá)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是低級(jí)別腫瘤，預(yù)后良好，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。Chen等^[12]發(fā)現(xiàn)PHLDA3蛋白產(chǎn)物是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抑制因子，也是Akt功能的抑制因子；PHLDA3基因的雜合性缺失和甲基化常使其失活，而PHLDA3基因的雜合性缺失與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后不良相關(guān)；在PHLDA3缺陷小鼠中，胰島細(xì)胞異常增殖，并獲得抗細(xì)胞凋亡能力。Takikawa等^[13]對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分析顯示，PHLDA3基因座頻繁發(fā)生雜合性缺失和DNA甲基化，導(dǎo)致PHLDA3的轉(zhuǎn)錄受到抑制。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是一種具有侵襲性的異質(zhì)性腫瘤。Saffarzadeh等^[14]分析在癌性和非癌性組織中PHLDA3信使RNA的相對(duì)表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHLDA3在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌所有分期中的表達(dá)水平均顯著上調(diào)。非小細(xì)胞肺癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。Lei等^[15]分析PHLDA3在肺腺癌組織中的表達(dá)水平及其與肺腺癌臨床病理因素的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHLDA3在肺腺癌中高表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)，過(guò)表達(dá)PHLDA3可激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外，PHLDA3可與糖原合成酶激酶-3β結(jié)合，并抑制其活性。

3.2 PHLDA3與糖尿病

糖尿病是胰島素分泌失調(diào)使機(jī)體內(nèi)的葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分布不均所導(dǎo)致的疾病。Bensellam等^[16]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者和小鼠胰島中，PHLDA3信使RNA水平顯著升高，PHLDA3的表達(dá)受適應(yīng)性未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答介質(zhì)Xbp1和凋亡性未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答介質(zhì)Ddit3的調(diào)節(jié)，在核糖處理誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下，PHLDA3的敲除可促進(jìn)細(xì)胞凋亡；研究表明壓力狀況下PHLDA3對(duì)β細(xì)胞的存活至關(guān)重要，推測(cè)PHLDA3可能可促進(jìn)糖尿病患者β細(xì)胞的存活。在恢復(fù)重癥糖尿病患者的糖代謝功能中，胰島移植是一種有效的細(xì)胞替代療法。Sakata等^[17]將PHLDA3缺陷胰島移植到糖尿病小鼠中，發(fā)現(xiàn)移植后小鼠糖代謝顯著改善，而小鼠糖代謝的改善由早期胰島移植期間細(xì)胞存活率的增加及PHLDA3缺陷胰島Akt活性升高所致，在低氧條件下小鼠糖代謝改善更加顯著。綜上，PHLDA3表達(dá)抑制胰島可能是一種新的、有前景的糖尿病治療方法。

3.3 PHLDA3與心血管疾病

心臟是人體重要器官，可為機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)提供動(dòng)力。心力衰竭被定義為心臟無(wú)法向周?chē)M織供應(yīng)滿足其代謝所需的血液和氧氣，從而呈現(xiàn)出的一種多因素全身性疾病。心力衰竭主要由潛在的心肌疾病引起。然而，心瓣膜疾病、心內(nèi)膜或心包異常、心率或晝夜節(jié)律紊亂也可導(dǎo)致心臟功能障礙。Furukawa等^[18]利用心肌肥厚和心力衰竭小鼠模型證實(shí)，輻照，特別是碳離子束輻照對(duì)病理性心臟重塑具有有益作用，推測(cè)輻照誘導(dǎo)的P53-PHLDA3-Akt信號(hào)通路可能是心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的新治療靶點(diǎn)。病理性心肌肥厚是心力衰竭最重要的病理機(jī)制之一，其涉及長(zhǎng)時(shí)間刺激引起的代償性肥厚向失代償性肥厚的轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶、P23K/Akt/糖原合成酶激酶-3β等信號(hào)通路參與上述過(guò)程。Liu等^[19]研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可通過(guò)阻斷Akt信號(hào)通路改善壓力超負(fù)荷所引起的心臟重構(gòu)。綜上，PHLDA3在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3.4PHLDA3與器官損傷

病毒感染、炎癥感染、代謝紊亂、藥物、自身免疫、腫瘤，甚至是外傷都能導(dǎo)致器官損傷，嚴(yán)重器官損傷可導(dǎo)致器官發(fā)生病理性改變。肝細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的耐受力較差，膽囊、胰腺等肝臟臨近臟器的損傷也會(huì)損害肝臟功能。蘇敏等^[20]利用小鼠模型探究PHLDA3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激間的相關(guān)性及PHLDA3在肝損傷中的作用機(jī)制，結(jié)果顯示PHLDA3在被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活后，通過(guò)IRE1-Xbp1信號(hào)通路加速肝損傷。肺部疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重肺炎可導(dǎo)致肺損傷；同時(shí)，老年人中的常見(jiàn)疾病如慢性阻塞性肺疾病和肺栓塞等常見(jiàn)合并癥也會(huì)導(dǎo)致肺損傷。耿繼武等^[21]通過(guò)高線性能量傳遞射線輻射誘導(dǎo)肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在射線輻射后24h，PHLDA3的表達(dá)水平顯著升高；在7d梯度劑量照射實(shí)驗(yàn)中，PHLDA3的表達(dá)水平呈劑量依賴性顯著升高，表明PHLDA3可作為檢測(cè)肺部組織受到高線性能量傳遞射線輻射后是否發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的生物標(biāo)志物。在我國(guó)，心肌損傷的發(fā)病率始終居高不下，心肌損傷的治療對(duì)醫(yī)療條件的要求極高。Liu等^[22]通過(guò)分離原代新生大鼠心肌細(xì)胞構(gòu)建缺氧/再灌注損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺氧/再灌注損傷過(guò)程中，PHLDA3的抑制可通過(guò)激活P23K/Akt信號(hào)通路，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和H/R損傷。Meng等^[23]研究表明，在心肌缺血/再灌注損傷大鼠和缺氧/復(fù)氧損傷大鼠心肌組織中，PHLDA3通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/糖原合成酶激酶-3β/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2軸發(fā)揮保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的作用。綜上，PHLDA3參與肝、肺、心臟等器官損傷過(guò)程。

綜上所述，PHLDA3與部分疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切關(guān)系。PHLDA3在相關(guān)疾病中發(fā)病機(jī)制的研究成為近年來(lái)學(xué)者持續(xù)關(guān)注的方向之一，其研究范圍多集中于惡性腫瘤和器官損傷，基礎(chǔ)疾病和常見(jiàn)疾病的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，尚有待后續(xù)進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–11）

（修回日期：2024–07–14）