摘要：當(dāng)前子宮內(nèi)膜癌對(duì)化療藥物的耐藥性問題較為突出，亟需尋找更有效的治療手段。近年來，隨著對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制、表觀遺傳修飾作用機(jī)制以及信號(hào)傳導(dǎo)通路研究的不斷深入，靶向藥物為子宮內(nèi)膜癌臨床治療方案的擬定提供了新思路。主要對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑、PD-1/PD-L1抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、表觀遺傳修飾抑制劑等一系列靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌治療中的研究進(jìn)展情況展開綜述，為臨床用藥提供一些參考。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；靶向藥物；PD-1/PD-L1抑制劑；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑；表觀遺傳修飾抑制劑

子宮內(nèi)膜癌屬于臨床常見婦科惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅女性生命?，F(xiàn)階段，臨床上治療子宮內(nèi)膜癌的手段較多，其中手術(shù)切除最為常用，而藥物、放化療屬于輔助治療手段。對(duì)部分雌激素依賴型、無生育史的早期患者一般會(huì)使用孕激素類藥物給予保守治療，從而有效保留其生育功能；對(duì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者一般除了使用孕激素、芳香化酶抑制劑等藥物外，還會(huì)使用卡鉑、多柔比星以及紫杉醇等一系列化療藥物；對(duì)晚期患者而言，手術(shù)前也需通過適當(dāng)化療來縮小腫瘤，確保手術(shù)切除效果[1]。在此期間，機(jī)體對(duì)化療藥物的耐藥性屬于亟待解決的問題。近年來，隨著對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制、表觀遺傳修飾作用機(jī)制以及信號(hào)傳導(dǎo)通路研究的不斷深入，諸多靶點(diǎn)均已被證實(shí)和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，同時(shí)相關(guān)靶向藥物也成為該病治療的新選擇。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）拮抗劑

該受體屬于現(xiàn)階段臨床研究較多的一種分子靶點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)已正式使用的藥物超過20個(gè)，包括拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼以及曲妥珠單抗等[2]。EGFR屬于ErbB受體家族的成員，其子宮內(nèi)膜癌患者機(jī)體內(nèi)的水平呈異常高表達(dá)狀態(tài)，且表達(dá)量越高通?；颊哳A(yù)后越不理想。按照結(jié)合位點(diǎn)差異，EGFR拮抗劑有單克隆抗體、絡(luò)氨酸激酶抑制劑之分，其中單克隆抗體的代表性藥物為曲妥珠單抗，其對(duì)于子宮內(nèi)膜癌、胃癌等惡性腫瘤的治療效果與安全性仍在研究階段。作為首個(gè)上市的靶向單克隆抗體，西妥昔單抗可被應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性頭頸癌以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療中。有研究指出，西妥昔單抗對(duì)于進(jìn)展性子宮內(nèi)膜癌患者的疾病控制率約17%[3]。吉非替尼作為絡(luò)氨酸激酶抑制劑的代表性藥物，治療惡性腫瘤不僅可獲得確切療效，且毒副反應(yīng)較少，患者通?？赡褪躘4]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1主要在初級(jí)B細(xì)胞的表面以及T細(xì)胞的表面表達(dá)，參與此類細(xì)胞的分化與凋亡過程。PD-L1蛋白主要在活化B和T細(xì)胞、心肌內(nèi)皮細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞中表達(dá)。PD-1可有效結(jié)合腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1，對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生一定抑制作用，發(fā)揮抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體與PD-L1抗體自身均無殺滅癌細(xì)胞的能力，主要是通過抑制GVaJWIg0yEI6Y8PXLwPzw7GVDVEjBwRDbsV1Rt2ycQY=PD-1/PD-L1所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)來有效激活T細(xì)胞，借助機(jī)體免疫系統(tǒng)達(dá)到抗腫瘤的目的[5]。有研究指出，PD-1以及PD-L1抗體對(duì)于胃癌、肺癌等諸多惡性腫瘤均有一定療效，同時(shí)相關(guān)不良反應(yīng)也可借助固醇類藥物進(jìn)行緩解[6]。

目前，PD-1/PD-L1免疫療法中的常用藥物包括帕博利珠單抗、阿特珠單抗以及納武利尤單抗。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑具有療效持久、安全性良好以及抗癌譜廣等一系列優(yōu)點(diǎn)，讓很多晚期惡性腫瘤患者看到了治愈的曙光[7]。其中阿特珠單抗作為一種IgG1單克隆抗體，同時(shí)也是2016年符合歐盟相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的首款抗PD-L1類藥物。有研究指出，其對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的病情控制率為13%[8]。

3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑

作為一種具有較高特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，VEGF可通過有效結(jié)合其受體來改善內(nèi)皮細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)等狀態(tài)。相關(guān)藥物包括阿伯西普、貝伐珠單抗、莫替沙尼、雷珠單抗以及阿西替尼等。其中貝伐珠單抗屬于一種單克隆抗體，可通過與VEGF受體進(jìn)行結(jié)合并有效滅活其生物活性來縮小腫瘤組織微血管，避免新生血管的大量形成，發(fā)揮抗腫瘤的作用。該藥屬于現(xiàn)階段臨床治療腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌等惡性腫瘤的常用藥，將其單用于子宮內(nèi)膜癌患者的治療中也可發(fā)揮良好的生物活性。有研究指出，貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌可讓患者獲得較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（＞6個(gè)月）以及總生存期（＞10個(gè)月）[9]。尼達(dá)尼布、西地尼布均屬于VEGF絡(luò)氨酸激酶抑制劑，目前已被嘗試應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的治療中。有研究指出，對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌采用西地尼布治療，有1/3左右患者的無進(jìn)展生存期超過6個(gè)月，總生存期超過1年[10]。也有研究指出，對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者使用尼達(dá)尼布治療，有超過1/5患者的無進(jìn)展生存期超過6個(gè)月，總生存期超過10個(gè)月[11]。

4 表觀遺傳修飾抑制劑

現(xiàn)階段已上市的表觀遺傳修飾抑制劑包括西達(dá)本胺、阿扎胞苷、貝林司他、地西他濱以及貝林司他等。表觀遺傳學(xué)屬于一種研究非DNA序列變化所致基因表達(dá)改變的學(xué)科，表觀遺傳修飾涉及DNA甲基化、非編碼RNA、內(nèi)含子、基因沉默以及組蛋白修飾等方面，主要調(diào)控方式包括DNA甲基化、非編碼RNA以及組蛋白修飾。和遺傳變異存在明顯差異的是，表觀遺傳修飾具有可逆性、動(dòng)態(tài)化等特征，所以表觀遺傳因子極有可能是諸多惡性腫瘤預(yù)防和化療增敏的靶點(diǎn)。

總體來說，作為早期診斷子宮內(nèi)膜癌的有效生物標(biāo)志物之一，表觀遺傳因子對(duì)于該病治療靶點(diǎn)的深入研究存在重要的臨床價(jià)值。

4.1 DNA甲基化

研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與基因沉默、胚胎發(fā)育障礙以及X染色體失活等一系列異?，F(xiàn)象存在一定關(guān)系[12]。DNA甲基化不僅可促使轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子無法有效結(jié)合啟動(dòng)子，進(jìn)而造成抗癌基因轉(zhuǎn)錄沉默，而且還會(huì)對(duì)原癌基因產(chǎn)生一定激活作用，參與惡性腫瘤患者病情的發(fā)生與發(fā)展過程。研究發(fā)現(xiàn)，CpG島異常超甲基化所引起的轉(zhuǎn)錄沉默屬于除了基因缺失與突變外的造成抗癌基因失活的主要機(jī)制[13]。

DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶與諸多惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這也是惡性腫瘤臨床治療與一些新型抗癌藥研發(fā)的關(guān)鍵性靶點(diǎn)。有研究指出，TMEFF2、CDH13等基因狀態(tài)異常甲基化屬于早期診斷子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的潛在性標(biāo)志物，同時(shí)也是臨床治療此類疾病的潛在性靶點(diǎn)[14]。

4.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾一方面改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，另一方面也對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生一定調(diào)控作用。組蛋白乙酰化與DNA復(fù)制、基因激活等存在一定關(guān)系，去乙?；瘜?duì)抗癌基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用可提升致癌基因表達(dá)量。組蛋白乙酰化修飾主要涉及具有功能拮抗作用的2種酶，即組蛋白去乙?；?、組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶，前者產(chǎn)生的去乙酰基化作用可提高核小體結(jié)構(gòu)的緊密性，對(duì)基因表達(dá)較為不利；后者可對(duì)組蛋白賴氨酸殘基產(chǎn)生一定催化作用，促進(jìn)其乙?；瑥亩鴮?duì)組蛋白電荷產(chǎn)生中和作用，進(jìn)而有效促進(jìn)基因的表達(dá)。一般情況下，二者處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，有助于提高組蛋白乙?；降姆€(wěn)定性。一旦細(xì)胞轉(zhuǎn)化，組蛋白去乙?；杆綄⒚黠@升高，造成二者水平失衡，進(jìn)而導(dǎo)致抗癌基因的表達(dá)受限，引起惡性腫瘤。

子宮內(nèi)膜癌患者機(jī)體內(nèi)組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）呈高表達(dá)狀態(tài)，且其表達(dá)量和腫瘤分化存在正相關(guān)的關(guān)系，一旦PRMT5基因沉默，將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移等能力減退；另外，PRMT5還可利用其他方式來抑制細(xì)胞凋亡，比如提升c-Myc水平來加快細(xì)胞增殖速度，同時(shí)上調(diào)Bcl-2以及下調(diào)p53基因等[15]。丁酸鈉、曲古霉素A均為臨床常用的組蛋白去乙?；敢种苿?，可通過促進(jìn)腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄來抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞繁殖，且毒副反應(yīng)較少。其中曲古霉素A屬于一種鏈霉素代謝產(chǎn)物，可通過與組蛋白去乙?；附Y(jié)合以有效抑制其生物活性。研究指出，低劑量應(yīng)用曲古霉素A可促使子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞逐漸向健康細(xì)胞分化，同時(shí)對(duì)于健康細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)[16]。有研究指出，丁酸鈉可有效抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，且不會(huì)出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。但其半衰期較短，一般僅為5 min，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用明顯受限[17]。

4.3 非編碼RNA

這類RNA包括siRNA、tRNA、miRNA等，均屬于不會(huì)翻譯成蛋白的功能性RNA類型。其中miRNA含有22個(gè)左右核苷酸，可通過結(jié)合靶mRNA相關(guān)轉(zhuǎn)錄區(qū)，對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控的作用。如果在有抗癌基因功能miRNA呈異常低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，使用外源性miRNA可達(dá)到抗腫瘤的目的，而在有致癌基因功能miRNA呈異常高表達(dá)狀態(tài)時(shí)，使用相關(guān)靶向抑制劑便可有效抑制惡性腫瘤患者病情的發(fā)展。有研究指出，子宮內(nèi)膜癌患者機(jī)體內(nèi)miR-152水平呈低表達(dá)狀態(tài)，采取相應(yīng)措施促進(jìn)其表達(dá)狀態(tài)恢復(fù)，便可對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮抑制性作用[18]。

5 結(jié)束語

近年來，很多子宮內(nèi)膜癌的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，這也讓其靶向治療得到了明顯突破，特別是對(duì)復(fù)發(fā)性以及晚期患者的療效較為可觀，具有良好的應(yīng)用前景。現(xiàn)階段，靶向治療在子宮內(nèi)膜癌治療中的應(yīng)用不太多，大部分還在試驗(yàn)期。相比于常規(guī)療法而言，靶向治療的毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，而且聯(lián)用多種不同類型的靶向藥物可能會(huì)提升療效。同時(shí)，腫瘤組織表觀遺傳學(xué)的改變可視為惡性腫瘤早期診斷的生物標(biāo)志物，這也給該病的臨床治療提供了新思路。今后還需進(jìn)一步研究該病的發(fā)病機(jī)制，積極尋找一些潛在性標(biāo)志物，努力研發(fā)具有多靶點(diǎn)的靶向藥物，從而有效攻克子宮內(nèi)膜癌臨床治療這一難題。

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