摘 要： 旨在通過復方羥氯扎胺混懸液對牦牛的驅蟲試驗，評價藥物的臨床藥效，為臨床使用提供參考依據(jù)。75頭牦牛隨機分成5組，每組15頭，分別為復方羥氯扎胺混懸液低劑量（0.125 mL·kg-1）、中劑量（0.250 mL·kg-1）、高劑量（0.500 mL·kg-1）、對照藥（0.250 mL·kg-1）和空白對照組。試驗周期28 d，采集第1天和給藥后第7、14、21、28天糞便，測定肝片吸蟲和消化道線蟲在每克糞便中的蟲卵數(shù)（eggs per gram， EPG），計算精計驅蟲率和蟲卵轉陰率，并測定給藥前和第28天血常規(guī)、血生化指標。結果顯示：復方羥氯扎胺混懸液低、中、高劑量對牦牛肝片吸蟲的精計驅蟲率分別為97.5%、100.0%、100.0%，蟲卵轉陰率分別為80%、100%、100%。對照藥對牦牛肝片吸蟲的精計驅蟲率是99.4%，蟲卵轉陰率是93.3%。復方羥氯扎胺混懸液低、中、高劑量對牦牛消化道線蟲的精計驅蟲率是99.2%、100.0%、100.0%，蟲卵轉陰率分別為80%、100%、100%，對照藥對牦牛消化道線蟲的精計驅蟲率是99.9%，蟲卵轉陰率是93.3%。本試驗結果表明，復方羥氯扎胺混懸液對牦牛肝片吸蟲和消化道線蟲均有顯著的驅殺作用，其中高、中劑量組的臨床效果無顯著差異，因此臨床應用推薦劑量為中劑量組0.250 mL·kg-1。

關鍵詞： 復方羥氯扎胺混懸液；牦牛；肝片吸蟲；消化道線蟲；藥效學

中圖分類號： S859.795

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）11-5259-08

收稿日期：2024-01-12

基金項目：國家肉牛牦牛產(chǎn)業(yè)技術體系（CARS-37）

作者簡介：王 娟（1996-），女，甘肅定西人，碩士，主要從事獸藥藥理學與毒理學研究，E-mail： 1281387610@qq.com

*通信作者：張繼瑜，主要從事獸藥藥理學與毒理學研究，E-mail： zhangjiyu@caas.cn；周緒正，主要從事新獸藥藥理毒理及臨床藥效研究，E-mail： zhxuzheng@163.com

Clinical Efficacy Test of Compound Oxyclozanide Suspension on Fasciola hepatica

and Nematodes of Yak

WANG" Juan1， YAO" Xueqiang2， LU" Linlin2， LI" Jiang2， ZHOU" Kairen1， ZHAI" Bintao2， ZHOU" Xuzheng2*， ZHANG" Jiyu2*

（1.College of Veterinary Medicine， Gansu Agricultural University， Lanzhou 730070， China;

2.Lanzhou Institute of Husbandry and Pharmaceutical Sciences， Chinese Academy of Agricultural Sciences， Lanzhou 730050， China）

Abstract：" The purpose of the study was to evaluate the clinical efficacy of the compound oxyclozanide suspension through the deworming testing， and to provide reference basis for its clinical use. Seventy-five Qinghai Huanhu yaks were divided into 5 groups randomly， with 15 yaks in each group， which were compound oxyclozanide suspension low dose （0.125 mL·kg-1）， medium dose （0.250 mL·kg-1）， high dose （0.500 mL·kg-1）， control group （0.250 mL·kg-1） and blank control group. The test cycle was 28 days. The feces were collected on the first day and on days 7， 14， 21， and 28 after administration， and the egg counts （eggs per gram， EPG） of Fasciola hepatica and digestive tract nematodes is measured， and the precision of deworming and the rate of egg conversion were calculated. The blood routine， blood biochemical indicators value were measured before and on day 28 of the administration. The precision deworming rates of low， medium， and high doses of compound oxyclozanide suspension against yak Fasciola hepatica were 97.5%， 100.0%， and 100.0% respectively， and the egg negative conversion rates were 80%， 100% and 100% respectively. The recision deworming rate of the imported medicine against yak Fasciola hepatica was 99.4%， and the egg negative conversion rate was 93.3%. The precision deworming rate of low， medium and high doses of compound oxyclozanide suspension against yak digestive tract nematodes was 99.2%， 100.0% and 100.0%， and the egg transfer rate was 80%， 100% and 100%， respectively， while the precision deworming rate of control imported drug against yak digestive tract nematodes was 99.9%， and the egg transfer rate was 93.3%.The results of this yak test showed that the compound oxyclozanide suspension had a significant treatment effect on the Fasciola hepatica insects and digestive tract nematodes. There is no significant difference in the clinical effects between the high and medium dose groups. Therefore， the recommended dose for clinical application was 0.250 mL·kg-1 in the medium dose group.

Key words： compound oxyclozanide suspension; yak; Fasciola hepatica; digestive tract nematodes; pharmacodynamics

*Corresponding authors：" ZHANG Jiyu， E-mail： zhangjiyu@caas.cn; ZHOU Xuzheng， E-mail： zhxuzheng@163.com

近年來，隨著我國經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平的提高，牛羊肉消費量持續(xù)增長、牛羊養(yǎng)殖規(guī)模呈現(xiàn)持續(xù)擴大的趨勢。作為青藏高原區(qū)域牛肉食品供應的主要來源，牦牛養(yǎng)殖在我國具有重要的社會經(jīng)濟地位。我國牦牛數(shù)量位居世界第一［1］，主要分布在青藏高原以及周邊地區(qū)，由于生態(tài)環(huán)境和飼養(yǎng)條件的特殊性，寄生蟲病成為牦牛最主要的常見疾病，造成巨大的經(jīng)濟損失。牦牛寄生蟲感染可引起營養(yǎng)不良、生長發(fā)育緩慢甚至停止生長，嚴重時可引起死亡，其中消化道線蟲和吸蟲所造成的經(jīng)濟損失遠超于其他寄生蟲病［2］。

羥氯扎胺屬于水楊酰苯胺類藥物，主要對牛羊肝片吸蟲具有良好的效果［3］，左旋咪唑屬于咪唑并噻唑類抗線蟲藥，具有廣譜驅線蟲作用。將以上兩種高效抗寄生蟲藥物聯(lián)合應用，既能保留自身優(yōu)勢，又能夠擴大抗蟲譜，實現(xiàn)同時驅殺線蟲和吸蟲的效果，降低給藥的勞動力成本，增加便利性和提高藥效［4］。國外研究報道表明，羥氯扎胺和左旋咪唑組成復方藥物對牛羊吸蟲和線蟲效果顯著［5-8］，并已有產(chǎn)品用于臨床，而國內此前尚沒有系統(tǒng)針對羥氯扎胺和鹽酸左旋咪唑復方藥物的臨床藥效研究以及產(chǎn)品研發(fā)報道。本試驗參照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《獸藥臨床試驗質量管理規(guī)范》［9］、《獸藥研究技術指導原則匯編》［10］要求，對本研究所研發(fā)的復方羥氯扎胺混懸液在不同劑量的受試藥物對牦牛體內蠕蟲驅殺效果進行評價，確定復方羥氯扎胺混懸液的治療作用和給藥方案，為臨床科學用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗動物

環(huán)湖牦牛75頭，來自青海省海晏縣牦牛養(yǎng)殖戶，自然草原放牧，經(jīng)蟲卵鑒定篩選，自然感染患有肝片吸蟲和消化道線蟲病，試驗前4周內沒有使用過驅蟲藥物。

1.1.2 試驗藥品

試驗藥物，復方羥氯扎胺混懸液，批號20210701，中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所研發(fā)，含量規(guī)格為每100 mL含羥氯扎胺6 g和鹽酸左旋咪唑3 g。

對照藥物，進口復方羥氯扎胺混懸液，批號115-32B，美國Norbrook Laboratories Limited生產(chǎn)，含量規(guī)格與試驗藥物相同。

1.1.3 主要儀器

口服灌胃器，真空采血管，采血針，電子天平；L550臺式低速離心機購自長沙湘儀離心機儀器有限公司；全自動血液細胞分析儀購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司；離心管購自揚州滬通器化玻璃有限公司；OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀購自日本OLYMPUS公司；徠卡生物顯微鏡購自上海徠卡顯微鏡有限公司。

1.1.4 檢測試劑盒

總蛋白試劑盒，白蛋白試劑盒，天冬氨酸轉氨酶試劑盒，丙氨酸氨基轉移酶試劑盒，γ-谷氨酰轉肽酶試劑盒，乳酸脫氫酶試劑盒，堿性磷酸酶試劑盒均購自美康生物科技股份有限公司；超純水，實驗室自制。

1.2 試驗方法

1.2.1 試驗分組與給藥方法

試驗牛篩選：采用沉淀法和漂浮法檢測肝片吸蟲和消化道線蟲蟲卵，蟲卵檢出陽性并達到感染要求強度者納入試驗。

試驗分組與給藥：將75頭經(jīng)蟲卵檢測為陽性的試驗牦牛隨機分為5組，每組15頭，按照體重采用口服給藥方式。分別為試驗1組，復方羥氯扎胺混懸液低劑量（0.125 mL·kg-1）；試驗2組，復方羥氯扎胺混懸液中劑量（0.250 mL·kg-1）；試驗3組，復方羥氯扎胺混懸液高劑量（0.500 mL·kg-1）；試驗4組，對照藥組（0.250 mL·kg-1）；試驗5組，空白對照組。試驗前1天（Day 0）對試驗牛進行稱重并且記錄耳標號后開始試驗。根據(jù)體重和給藥分組劑量，計算每頭牛的給藥量，經(jīng)口一次給藥。

1.2.2 樣品采集

在給藥前1天（Day 0） 、給藥后第7、14、21、28天佩戴PE手套由直腸采集糞便，并檢測每頭牦牛的EPG。每組動物分別在給藥前1天（Day 0）和給藥后第28天（Day 28）采集血樣10 mL，每管5 mL分置于肝素鈉抗凝管和全血真空采血管收集，用于血常規(guī)、血生化指標分析。

1.2.3 指標觀察與測定

1.2.3.1 臨床觀察：

試驗期間觀察并記錄牛臨床表現(xiàn)和癥狀，即給藥前后牦牛飲食欲、大小便、精神狀態(tài)，若遇到死亡等異常情況發(fā)生時，應及時剖檢并確定死亡時間以及死亡原因。

1.2.3.2 血液學檢測：

在用藥前1天（Day 0）和給藥后第28天（Day 28）使用一次性真空肝素鈉抗凝管采集血液5 mL，用動物血細胞分析儀進行白細胞總數(shù)（WBC）、血紅蛋白濃度（HGB）、紅細胞計數(shù)（RBC）、紅細胞壓積（HCT）、紅細胞體積（MCV）、平均血紅蛋白含量（MCH）、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）、平均血小板體積（MPV）、嗜酸性粒細胞（EOS）和紅細胞分布寬度（RDW）測定。

1.2.3.3 血生化檢測：

在用藥前1天（Day 0）和給藥后第28天（Day 28）使用一次性真空采血管采集全血5 mL，3 000 r·min-1離心10min后分離血清，-20 ℃保存。實驗室進行血清總蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酸轉肽酶（GGT）和乳酸脫氫酶（LDH）測定。

1.2.3.4 消化道線蟲和肝片吸蟲感染檢查：

在給藥前1天（Day 0）佩戴PE手套由直腸采集糞便，并檢測每頭牦牛的EPG，標記時間以及編號，檢查是否感染后進行計數(shù)。

1）線蟲蟲卵定性檢查法（改良版）" 稱取2 g糞便放入50 mL燒杯中，加入20 mL飽和鹽水，用玻璃棒攪碎糞便，使糞便充分與水混勻，先過60目銅篩，將過篩后的液體加入15 mL離心管中，3 200 r·min-1離心5min，將離心管緩緩放在離心管架上，滴加飽和鹽水呈凸液面，靜置2～3 min后將蓋玻片蓋在凸液面后放在載玻片上，進行鏡檢。

2）肝片吸蟲蟲卵檢查法（改良版）" 稱取2 g糞便，放在燒杯中，加清水后攪拌，后過60目銅篩，收集過濾液，再過260目篩，清水反復沖洗篩網(wǎng)直至流水清澈，保留篩網(wǎng)沉淀物，沖洗至50 mL離心管中，3 200 r·min-1離心10 min，取出離心管，將上清倒出，留2.5 mL溶液后用膠頭滴管將沉淀物混勻，吸入1～2滴進行鏡檢。

3）蟲卵計數(shù)" 采用斯陶爾式法進行計數(shù)［11］。加入2 g糞便，加入適量的水，進行過濾，后或漂浮或進行反復水洗沉淀，最后用載玻片或蓋玻片蘸取表面浮液或吸取殘渣，進行鏡檢，計數(shù)蟲卵。計數(shù)完一片后，再檢查第二片、第三片，直到不再發(fā)現(xiàn)蟲卵或沉渣全部看完為止。然后將見到的蟲卵數(shù)除以糞便質量（g），即為每克糞便中的蟲卵數(shù)（eggs per gram， EPG）。

1.2.3.5 效果評價：

根據(jù)糞便蟲卵數(shù)的改變，以精計驅蟲率和蟲卵轉陰率評價藥物的治療效果，并進行給藥前后及組間方差分析。

精計驅蟲率%=（給藥前的蟲卵數(shù)-給藥后蟲卵數(shù)）/給藥前的蟲卵數(shù)×100%

以試驗動物每克糞便中蟲卵或幼蟲的數(shù)量變化指標為判斷標準，對給藥后受試藥物組和對照組之間的療效進行比較和統(tǒng)計分析。精計驅蟲率≥90%時，判斷藥物有效。

蟲卵轉陰率%=驅蟲后糞便蟲卵轉陰牦牛數(shù)/驅蟲前陽性牦牛數(shù)×100%

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

采用SPSS 26.0軟件進行分析各組間數(shù)據(jù)采集單因素方差分析方法進行分析，試驗結果用“x±s”和百分比表示，P＜0.05表示差異顯著。

2 結 果

2.1 臨床觀察

給藥后部分試驗牛出現(xiàn)短暫的厭食癥狀以及輕微腹瀉癥狀，隨著時間的推移，厭食癥狀與腹瀉癥狀逐漸恢復正常，24 h后精神狀態(tài)恢復正常，這與藥物的特性有關。試驗期間均無牦牛異常死亡，存活率100%。給藥后，感染牛被毛皮膚光亮整齊，有彈性不易脫落，且顏色正常；可視黏膜逐漸恢復至粉紅色，糞便顏色、性狀恢復正常；眼瞼、下頜、腹部以及胸下等部位發(fā)生水腫的牛逐漸恢復正常；呼吸和采食正常。

2.2 血液生理生化變化

由表1、2可知，在給藥前第1天（Day 0），給藥后第28天（Day 28），給藥前后經(jīng)血生化與血常規(guī)指標均無顯著差異（P＞0.05）。

2.3 肝片吸蟲驅蟲效果

2.3.1 肝片吸蟲蟲卵EPG檢測結果

試驗檢出牦牛肝片吸蟲蟲卵見圖1。肝片吸蟲蟲卵檢查EPG統(tǒng)計結果見表3。由表3可知，給藥前第1天（Day 0）各試驗組之間肝片吸蟲蟲卵EPG數(shù)量均無顯著差異（P＞0.05），給藥第7和14天，第1、2、3、4組與第5組相比，蟲卵數(shù)量顯著降低（P＜0.05），給藥后第21、28天，第1、2、3、4組與第5組相比，蟲卵數(shù)量有顯著差異性（P＜0.05）。

2.3.2 精計驅蟲率

試驗期間各組肝片吸蟲精計驅蟲率統(tǒng)計結果見表4。由表4可知，給藥第7天，第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為94.3%、100.0%、100.0%、97.1%、0%，給藥后第14天第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為97.5%、100.0%、100.0%、99.4%、0.0%，給藥后第21天第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為92.9%、98.8%、99.4%、97.7%、0.0%。給藥后第28天第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為71.9%、97.7%、97.7%、96%、0%，給藥后第7、14、21和28天，第2、3組肝片吸蟲精計驅蟲率優(yōu)于第1、4組。

2.3.3 蟲卵轉陰率

試驗期間各組肝片吸蟲蟲卵轉陰率統(tǒng)計結果見表5。由表5可知，給藥第7天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是 73.3%、100.0%、100.0%、80.0%、0.0%。給藥第14天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是80.0%、100.0%、100.0%、93.3%、0.0%。給藥第21天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是80.0%、86.6%、93.3%、73.3%、0.0%。給藥第28天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是53.3%、73.3%、80.0%、60.0%、0.0%。在藥后第7、14、21和28天第2、3組肝片吸蟲蟲卵轉陰率優(yōu)于第1、4組。

2.4 消化道線蟲驅蟲效果

2.4.1 消化道線蟲蟲卵EPG

試驗檢出牦牛消化道線蟲蟲卵見圖2。消化道線蟲蟲卵檢查EPG見表6。由表6可知，給藥前第1天（Day 0），各試驗組之間消化道線蟲蟲卵EPG數(shù)量均無顯著差異（P＞0.05）；給藥第7和14天后，第1、2、3、4組與第5組相比，蟲卵數(shù)量顯著降低（P＜0.05），給藥后第21、28天，第1、2、3、4組與第5組相比，蟲卵數(shù)量具有顯著差異性（P＜0.05）。

2.4.2 精計驅蟲率

線蟲精計驅蟲率統(tǒng)計結果見表7。由表7可知，各試驗組相比，給藥第7天，第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為91.3%、98.6%、98.7%、98.5%、0.0%；給藥后第14天，第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為99.2%、100.0%、100.0%、99.9%、0.0%；給藥后第21天，第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為93.9%、97.6%、98.3%、98.0%和0.0%；給藥后第28天第1、2、3、4、5組的精計驅蟲率分別為92.7%、95.2%、95.3%、93.9%和0.0%，給藥后第7、14、21和28天，第2、3組消化道線蟲精計驅蟲率優(yōu)于第1、4組。

2.4.3 蟲卵轉陰率

蟲卵轉陰率統(tǒng)計結果見表8。由表8可知，給藥第7天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是40.0%、73.3%、73.3%、66.6%和0.0%；給藥第14天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是80.0%、100.0%、100.0%、93.3%和0.0%。給藥第21天，第1、2、3、4、5組蟲卵轉陰率分別是53.3%、80.0%、86.6%、73.3%和0.0%。

給藥第28天，第1、2、3、4、5組的蟲卵轉陰率分別為26.6%、33.3%、40.0%、26.6%和0.0%。

給藥后第7、14、21和28天，第2、3組消化道線蟲精計驅蟲率優(yōu)于第1和4組。

3 討 論

本試驗按照獸藥臨床試驗質量管理等規(guī)范要求進行設計和開展［8］。復雜多元的草原環(huán)境，是牛羊寄生蟲疾病頻發(fā)的主要原因，多年來，臨床使用阿苯達唑等藥物進行驅蟲，蟲體已經(jīng)對相關藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性，驅蟲效果逐漸下降［12］。

本試驗通過沉淀法和飽和鹽水漂浮法檢出5種蟲卵類型，分別是肝片吸蟲、捻轉血矛線蟲、毛圓線蟲、細頸線蟲、奧斯特線蟲，覆蓋了牛臨床主要的寄生蟲種類，且具有臨床代表性。

在對肝片吸蟲驅蟲效果評價中，復方羥氯扎胺混懸液低、中、高3個劑量口服給藥均有良好的治療效果。復方羥氯扎胺混懸液低（0.125 mL·kg-1），中（0.250 mL·kg-1），高（0.500 mL·kg-1）劑量組以及對照藥組（0.250 mL·kg-1）對牦牛肝片吸蟲的精計驅蟲率分別為97.5%、100.0%、100.0%、99.4%，蟲卵轉陰率是80.0%、100.0%、100.0%、93.3%。試驗結果與Shrimali等［13］使用國外復方羥氯扎胺混懸液對自然感染肝片吸蟲的山羊進行治療效果研究，試驗結果一致。

在對消化道驅蟲效果評價中，復方羥氯扎胺混懸液低（0.125 mL·kg-1），中（0.250 mL·kg-1），高（0.500 mL·kg-1）劑量組以及對照藥組（0.250 mL·kg-1）對牦牛消化道線蟲的精計驅蟲率分別是99.2%、100.0%、100.0%、99.9%，蟲卵轉陰率是80.0%、100.0%、100.0%、93.3%。試驗結果與Byaruhanga和Okwee-Acai［14］通過試驗比較阿苯達唑、國外復方羥氯扎胺混懸液、伊維菌素對穆本德山羊、波爾雜交山羊的驅胃腸道線蟲效果的觀察，最終得到驅蟲效率大于90%結果一致。

復方羥氯扎胺混懸液針對牦牛肝片吸蟲和消化道線蟲比較試驗結果表明，驅蟲前后生理生化結果沒有明顯差異（Pgt;0.05），表明藥物對牛是安全的。前期藥物代謝動力學試驗結果表明，復方羥氯扎胺混懸液在牛羊體內的生物利用度高于對照藥物，本試驗進一步證明了復方羥氯扎胺混懸液的臨床效果優(yōu)于對照藥。復方羥氯扎胺混懸液對牦牛肝片吸蟲和消化道線蟲驅蟲效果以高、中劑量為佳，二者之間差異不明顯，并且優(yōu)于低劑量組，綜合考慮成本等因素，推薦臨床使用劑量為0.250 mL·kg-1。

4 結 論

復方羥氯扎胺混懸液對牛安全，對牦牛肝片吸蟲和消化道線蟲均有顯著的驅殺作用，其中0.250、0.500 mL·kg-1劑量組的臨床效果最好且無顯著差異，臨床應用推薦劑量為0.250 mL·kg-1。

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（編輯 白永平）