從RNA到微RNA

對于大多數(shù)人來說，微RNA可能是一個陌生的概念，但它在我們的生命活動中扮演著至關(guān)重要的角色。

根據(jù)分子生物學的“中心法則”，生命物質(zhì)（如蛋白質(zhì)）的遺傳和合成遵循一個明確的流程：DNA（脫氧核糖核酸）轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA隨后翻譯成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)不僅參與這一過程，還協(xié)助DNA進行自我復(fù)制。簡而言之，DNA中的遺傳信息通過RNA的轉(zhuǎn)錄過程，最終編碼成蛋白質(zhì)。

人體組織由多種不同的細胞構(gòu)成，如肌肉細胞、神經(jīng)細胞等，它們各自執(zhí)行著獨特的功能，這些細胞的功能差異源于基因調(diào)控?；蛘{(diào)控確保每個細胞只激活與其功能相關(guān)的基因。例如，肌肉細胞的主要功能是收縮，它們通過收縮產(chǎn)生力量，實現(xiàn)身體的運動；而神經(jīng)細胞負責傳遞大腦與神經(jīng)元之間的信息。微RNA是一種非編碼RNA，它是基因調(diào)控的關(guān)鍵，其長度僅為21～23個核苷酸，因此以“微”稱之是十分貼切的。安布羅斯和魯夫昆的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)表明微RNA在基因調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能夠間接或直接參與基因表達。微RNA通過與信使RNA（mRNA）互補配對，可以下調(diào)基因的表達，如抑制翻譯、促進mRNA剪切和脫腺苷化等過程。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控機制，對于人類及其他多細胞生物具有重要意義。

在分子遺傳學的開創(chuàng)階段，科學家發(fā)現(xiàn)的生物學原則是遺傳信息從DNA傳遞到RNA，再編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)。然而，在20世紀60年代，科學家發(fā)現(xiàn)，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊基因可以與DNA中的特定區(qū)域結(jié)合，并控制基因轉(zhuǎn)錄成mRNA的過程，從而調(diào)控遺傳信息的表達，進而生成特定的蛋白質(zhì)。隨著時間的推移，研究人員鑒定出了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，人們曾認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決，而微RNA的發(fā)現(xiàn)擴展了我們對基因調(diào)控機制的理解，揭示了一個更為復(fù)雜和精細的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

新的基因調(diào)控機制

在20世紀80年代，安布羅斯和魯夫昆通過實驗研究揭示了一個重要的生物學現(xiàn)象：盡管人體內(nèi)所有細胞的DNA都存儲著相同的遺傳信息，但為了適應(yīng)不同的功能需求，必須精確調(diào)控基因的活性，確保特定的基因組在特定細胞類型中被激活。

通過對秀麗隱桿線蟲的研究，安布羅斯和魯夫昆發(fā)現(xiàn)了兩種突變基因—lin-4和lin-14。這兩種基因在發(fā)育過程中的激活時間不同，導(dǎo)致了遺傳程序的缺陷。此外，安布羅斯先前的研究已經(jīng)表明，lin-4可能是lin-14的抑制因子，但lin-14活性的阻斷機制尚不明確。

隨后，在哈佛大學新成立的實驗室中，安布羅斯對lin-4進行了深入分析，發(fā)現(xiàn) lin-4產(chǎn)生了一種非常短的RNA分子（后被稱為微RNA），這種分子并不編碼蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)提示科學家，lin-4產(chǎn)生的微RNA可能是抑制lin-14的關(guān)鍵因素。與此同時，在美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院新成立的實驗室中，魯夫昆對lin-14的調(diào)控機制進行了研究。他發(fā)現(xiàn)lin-4并沒有減少lin-14的mRNA的產(chǎn)生，而是在基因表達的后期階段，通過抑制蛋白質(zhì)的形成來實現(xiàn)調(diào)控。在實驗中，魯夫昆還觀察到lin-14的mRNA中有一個特定的片段，對于lin-4發(fā)揮其抑制作用至關(guān)重要。

安布羅斯和魯夫昆彼此分享并比較了他們的研究成果，最終得出了一個革命性的結(jié)論：lin-4的微RNA與lin-14的mRNA的特定片段具有互補性，這種互補序列的匹配是lin-4抑制lin-14活性的分子機制。

在后續(xù)的實驗中，安布羅斯和魯夫昆進一步發(fā)現(xiàn)，lin-4的微RNA通過與lin-14的mRNA中的互補序列結(jié)合，關(guān)閉了lin-14的基因表達，從而阻斷了lin-14蛋白的產(chǎn)生?？梢哉f，他們發(fā)現(xiàn)了由一種之前未知的RNA類型—微RNA及其介導(dǎo)的一種全新的基因調(diào)控機制。1993年，這些開創(chuàng)性的研究成果以兩篇論文的形式在《細胞》雜志上公開發(fā)表。

然而，如同所有新發(fā)現(xiàn)和新生事物一樣，最初科學界對此保持了沉默。這一發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的遺傳信息流路徑不同，一些研究人員甚至認為這可能只是秀麗隱桿線蟲特有的基因調(diào)控現(xiàn)象，可能并不適用于人類和其他更復(fù)雜的動物。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2000年，魯夫昆的研究團隊發(fā)現(xiàn)了由let-7基因編碼的另一種微RNA。隨后，其他研究人員也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種微RNA，并揭示了單個微RNA可以調(diào)節(jié)多個不同基因的表達，而單個基因也可能受到多個微RNA的調(diào)控，從而協(xié)調(diào)整個基因網(wǎng)絡(luò)。這些發(fā)現(xiàn)逐漸改變了科學界的看法。

現(xiàn)在，科學家已經(jīng)知道，人類基因組編碼了超過1000個微RNA，它們在基因調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。這證明了微RNA基因調(diào)控是一個全新的維度，并且這一調(diào)控機制在多細胞生物中是普遍存在的。

微RNA的應(yīng)用價值

1998年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主路易斯·伊格納羅博士曾強調(diào)：諾貝爾獎的科學成果不應(yīng)僅僅被珍藏，而應(yīng)普及至大眾，以惠及社會。那么，微RNA的發(fā)現(xiàn)具有哪些現(xiàn)實意義呢？

簡而言之，微RNA在生物體的發(fā)育和功能中扮演著關(guān)鍵角色，它不僅能夠揭示多種疾病的機理，還能用于疾病的治療、疫苗和藥物的研發(fā)，甚至在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也大有可為，科學家可以通過微RNA調(diào)控作物生長，從而提高產(chǎn)量。

微RNA的基因調(diào)控機制在自然界中已存在數(shù)億年，它使得生物體得以更精細地進化。在人類這一復(fù)雜高級的生物體中，微RNA發(fā)揮著不可或缺的作用。沒有微RNA的調(diào)控，人類的神經(jīng)細胞無法發(fā)育成大腦，肌肉細胞也無法形成肌肉。

此外，微RNA的研究已經(jīng)擴展到了疾病診斷和治療領(lǐng)域。例如，let-7是科學家研究得最為深入的微RNA之一，研究表明，與正常細胞相比，它在多種腫瘤細胞中的表達水平較低。因此，let-7能夠靶向HMGA2蛋白，抑制細胞增殖，從而發(fā)揮抑癌作用，有助于癌癥的預(yù)防和治療。此外，let-7的表達水平與細胞分化程度成反比，這使得它有望成為低分化腫瘤的生物標志物，為癌癥的診斷和治療提供了新的線索。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，let-7與食道癌的放化療敏感性密切相關(guān)，為食道癌的治療提供了新的方向。

除了癌癥，微RNA還與多種疾病存在關(guān)聯(lián)。事實上，微RNA的突變已被證實可導(dǎo)致一系列先天性疾病，包括聽力損失、視力障礙以及骨骼疾病。此外，與微RNA相互作用的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，還可能引發(fā)胸膜肺母細胞瘤家族性腫瘤易感綜合征（DICER1），這是一種罕見但嚴重的疾病，它增加了患者罹患多種癌癥的風險。因此，通過調(diào)節(jié)微RNA的活性，我們有望預(yù)防和治療多種類型的癌癥。

微RNA的應(yīng)用潛力在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中也扮演著重要角色，并有望在未來發(fā)揮更大的作用。通過利用微RNA，科學家們正在研發(fā)多種新藥物和疫苗，以治療肝炎、癌癥等各類疾病。例如，在丙型肝炎病毒感染過程中，肝臟會釋放出一種名為微R-122的特殊微RNA，它與大多數(shù)微RNA不同，它發(fā)揮的是激活作用而非抑制作用，可增強丙肝病毒相關(guān)基因的表達，加劇感染。因此，通過抑制微R-122的活性，便有可能令丙型肝炎患者恢復(fù)健康。丹麥的一家制藥公司已經(jīng)開發(fā)了一種名為Miravisen的藥物，這是一種微R-122拮抗劑，專門用于治療丙型肝炎。Miravisen已經(jīng)成功通過了I期和II期臨床試驗，臨床試驗結(jié)果表明，該藥物在人體內(nèi)是安全的，并且能夠有效降低丙肝病毒的表達水平。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，微RNA展現(xiàn)出了巨大的增產(chǎn)潛力。它幾乎參與了植物生長發(fā)育和新陳代謝的每一個環(huán)節(jié)，從葉片的發(fā)育和形成（涉及微R156、微RNA165/166、微R319等），到氣孔的發(fā)育（與微R824相關(guān)），再到側(cè)根的形成（與微R164相關(guān)），以及從營養(yǎng)生長向生殖生長的轉(zhuǎn)變（與微R172相關(guān)）和花的發(fā)育過程中（與微R172、微R159相關(guān)），微RNA都扮演著關(guān)鍵角色。此外，作物在面對不良環(huán)境條件，如病害、干旱、高溫、高鹽、營養(yǎng)缺乏等時，其機體內(nèi)微RNA的表達也會發(fā)生異常變化。這表明，微RNA在農(nóng)作物性狀改良和逆境適應(yīng)性方面，是遺傳育種和生產(chǎn)中的潛在靶標。例如，水稻的抗寒能力就與微R319密切相關(guān)，通過調(diào)控微R319，我們有望提高水稻在寒冷地區(qū)的產(chǎn)量。

在日常生活中，微RNA同樣發(fā)揮著重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，皮膚衰老與微RNA的表達密切相關(guān)。微R29a和微R34a這兩種微RNA在衰老皮膚中的表達量顯著增加，其中微R29a與真皮層的膠原蛋白水平緊密相關(guān)，而微R34a與β-連環(huán)蛋白有關(guān)。此外，微R-203作為表皮狀態(tài)的分子標記，其表達水平與表皮干細胞的活性相關(guān)。利用這些穩(wěn)定的分子標記，我們可以開發(fā)新的護膚品，通過調(diào)節(jié)微RNA來促進真皮層產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)，從而實現(xiàn)抗衰老、增強皮膚彈性、減輕皺紋等效果，使人們煥發(fā)青春光彩。

微RNA的潛力正逐漸被發(fā)掘，它們在多個領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。從在醫(yī)學上為疾病治療提供新策略到提高作物的產(chǎn)量和抗逆性，再到在美容護膚中延緩皮膚衰老，微RNA正以其獨特的方式改善我們的生活。隨著科技的不斷進步，我們有理由相信，這些微小分子將在未來的科學研究和實際應(yīng)用中發(fā)揮更加重要的作用，為人類帶來更多的福祉。

維克托·安布羅斯

維克托·安布羅斯（Victor Ambros），1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。1979年從美國麻省理工學院獲得博士學位，1979—1985年在麻省理工學院做博士后研究。他于1985年成為哈佛大學的首席研究員。1992年至2007年，他任美國達特茅斯醫(yī)學院教授，目前是美國麻省理工學院醫(yī)學院的教授。

加里·魯夫昆

加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），1952年出生于美國加利福尼亞州伯克利市。1982年，他在美國哈佛大學獲得生物物理學博士學位，于1985年成為美國麻省總醫(yī)院和哈佛大學醫(yī)學院的首席研究員，目前是該校遺傳學教授。

【責任編輯】張小萌