【摘要】目的 探究達格列凈對2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者的影響，為臨床治療提供參考。方法 篩選中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫截至2024年7月發(fā)表的關(guān)于達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的隨機對照試驗（RCT），根據(jù)納入和排除標準篩選文獻并提取研究數(shù)據(jù)。使用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行質(zhì)量評價、對各結(jié)局指標進行Meta分析，運用逐一排除法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析，針對內(nèi)臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果 本研究納入14篇文獻，共1 215例患者，納入研究均存在實施偏倚。Meta分析結(jié)果顯示：試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組[MD=-14.44，95%CI（-18.36，-10.52），Plt;0.001]、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平低于對照組[MD=-3.77，95%CI（-7.43，-0.11），P=0.040]、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平高于對照組[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平低于對照組[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]、總膽固醇（TC）水平高于對照組[MD=-0.70，95%CI（-0.82，-0.59），Plt;0.001]、三酰甘油（TG）水平高于對照組[MD=-0.53，95%CI（-0.59，-0.47），Plt;0.001]、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平高于對照組[MD=-0.50，95%CI（-0.57，-0.43），Plt;0.001]、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平高于對照組[MD=0.34，95%CI（0.31，0.38），Plt;0.001]、BMI低于對照組[MD=-1.93，95%CI（-2.25，-1.61），Plt;0.001]、空腹血糖（FPG）水平低于對照組[MD=-1.37，95%CI（-1.50，-1.25），Plt;0.001]、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平低于對照組[MD=-0.47，95%CI（-0.60，-0.34），P=0.020]。敏感性分析結(jié)果顯示：Meta分析結(jié)果的MD和95%CI均有變動，但與原結(jié)果統(tǒng)計學(xué)意義一致，Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。漏斗圖分析結(jié)果顯示：各研究呈對稱分布，P=0.300，不存在發(fā)表偏倚。結(jié)論 達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的效果較好，可減小肝臟脂肪面積、改善糖脂代謝、降低體質(zhì)量、保護腎功能，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】達格列凈；2型糖尿??；非酒精性脂肪性肝??；Meta分析

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.23.0103.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.23.032

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）是由胰島素分泌缺陷導(dǎo)致糖代謝異常及相關(guān)代謝紊亂引起的慢性疾病，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[1]。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）和T2DM是密切相關(guān)的兩種代謝性疾病，常共存且相互促進病情的進展[2-3]。有研究表明， 60%～75%的T2DM患者會并發(fā)NAFLD[4]。 T2DM合并NAFLD患者的胰島素抵抗及血脂水平較高，發(fā)生心血管疾病及發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險較高[5-6]。達格列凈作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑的代表藥物，可有效控制血糖并降低體質(zhì)量和血壓，減少心血管事件的發(fā)生[7]。目前，國內(nèi)外已有部分隨機對照試驗（RCT）初步探討達格列凈在T2DM合并NAFLD患者中的應(yīng)用效果，顯示出良好的治療潛力和安全性。但各研究的設(shè)計、樣本量、隨訪時間等方面存在差異，單獨的研究結(jié)果可能存在偏倚。基于此，本研究系統(tǒng)性回顧14篇相關(guān)研究，對達格列凈對T2DM合并NAFLD患者的影響進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、 Pubmed數(shù)據(jù)庫、Web of science數(shù)據(jù)庫截至2024年7月發(fā)表的關(guān)于達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的RCT。納入標準：⑴ 研究對象為T2DM患者，且經(jīng)肝組織活檢或影像學(xué)檢查確診為NAFLD[8-9]；⑵試驗組患者接受達格列凈治療，對照組患者接受其他臨床療法治療；⑶主要研究指標包括肝臟脂肪面積及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平，次要研究指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、 BMI、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。排除標準：⑴橫斷面研究或動物實驗研究；⑵病例報道、會議論文、綜述、評價性文章等；⑶重復(fù)發(fā)表的文章；⑷無法獲取全文內(nèi)容或關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)缺失的文章。

1.2 篩選方法 采用主題詞與自由詞相結(jié)合進行檢索，圍繞“非酒精性脂肪肝”“達格列凈”及其相關(guān)自由詞。具體檢索式可適當調(diào)整，主要檢索式參考如下：⑴中文數(shù)據(jù)庫檢索：（主題：非酒精性脂肪肝） OR[（篇關(guān)摘：非乙醇性脂肪肝+非酒精性脂肪性肝病+假性酒精性肝?。ň_）]AND（主題：達格列凈） OR[（篇關(guān)摘：安達糖+鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑+SGLT2抑制劑+達格列嗪（精確）]AND（主題：隨機對照） OR[（篇關(guān)摘：隨機+對照（精確）]。⑵英文數(shù)據(jù)庫檢索：（\"Non-alcoholic Fatty Liver Disease\"[Mesh]）OR（Non-alcoholic Fatty Liver Disease[Title/Abstract]）OR（Nonalcoholic Fatty Liver Disease[Title/Abstract]）OR（NAFLD[Title/Abstract]）OR（NASH[Title/Abstract]）OR（Fatty Liver， nonalcoholic[Title/Abstract]）OR（nonalooholic Steatohepatis[Title/Abstract]）OR（Liver， Nonalooholic Fatty[Title/Abstract]）OR （Steatohepatis， Non-al cobolic[Title/Abstract]）AND（\"Randomized Controlled Trial\" [Publication Type]）OR（randomized controlled trialsmh[Title/Abstract]）OR（random allocation[Title/Abstract]）OR（random allocat[Title/Abstract]）OR（randomly allocat[Title/Abstract]）AND（\"Randomized Controlled Trial\" [Publication Type]）OR（randomized controlled trialsmh[Title/Abstract]）OR（random allocation[Title/Abstract]）OR（random allocat[Title/Abstract]）OR（randomly allocat[Title/Abstract]）OR（double-blind method[Title/Abstract]）OR（double blind[Title/Abstract]）。

1.3 觀察指標 ⑴提取研究數(shù)據(jù)，包括作者、患者數(shù)量、干預(yù)措施、干預(yù)時間、結(jié)局指標等信息。⑵由2位獨立的研究者協(xié)同篩選文章類型及確認疾病診斷的準確性。采用RewMan 5.3統(tǒng)計軟件對文章的隨機分配方法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及其他偏倚風(fēng)險來源依次進行質(zhì)量評價，并繪制偏倚風(fēng)險圖。偏倚風(fēng)險由 Cochrane 量表[10]進行meta分析評估。若評價存在分歧，由第3位研究者裁定。⑶采用RewMan 5.3軟件對納入文獻的結(jié)局指標進行Meta分析。⑷運用逐一排除法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。⑸針對內(nèi)臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RewMan 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）表示，所得效應(yīng)以95%CI表示。利用I2統(tǒng)計量評估不同研究間的異質(zhì)性程度， I2≤50%表明各研究間缺乏顯著的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型； I2gt;50%表明研究間存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略檢索到108篇文獻，排除80篇（去除重復(fù)項、非原創(chuàng)綜述、 meta分析、研究進展匯總、其他形式的薈萃研究、動物實驗及不符合主題內(nèi)容的文獻），后閱讀剩余文獻的全文內(nèi)容，依據(jù)納入與排除標準，共納入14篇文獻。文獻篩選流程圖，見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價 納入文獻的基本特征，見表1。所有研究均存在實施偏倚，見圖2。

2.3 納入文獻的meta分析結(jié)果

⑴肝臟脂肪面積的meta分析 共4項[5，7，14，21]研究報道了465例患者的肝臟脂肪面積情況。各研究間無異質(zhì)性（I2=19%，P=0.300），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-14.44，95%CI（-18.36，-10.52）， Plt;0.001]，見圖3。

⑵AST水平的meta分析 共7項[12-13，15-16，18-20]研究報道了606例患者的AST水平情況。各研究間異質(zhì)性較高（I2=96%， Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組患者AST水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.77，95%CI（-7.43，-0.11），P=0.040]，見圖4。

⑶ALT水平的meta分析 共7項[12-13，15，16，18-20]研究報道了606例患者的ALT水平情況研究。各研究間異質(zhì)性較高（I2=93%，Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組患者ALT水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]，見圖5。

⑷GGT水平的meta分析 共6項[7，12，14，16，19-20]研究報道了668例患者的GGT水平情況。各研究間異質(zhì)性較高（I2=96%，Plt;0.001），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗組患者GGT水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.28，95%CI（-8.44，-0.11），P=0.040]，見圖6。

⑸次要結(jié)局指標的meta分析 試驗組患者TC水平[MD=-0.70，95%CI（-0.82，-0.59），Plt;0.001]、TG水平[MD=-0.53，95%CI（-0.59，-0.47），Plt;0.001]、LDL-C水平[MD=-0.50，95%CI（-0.57，- 0.43），Plt;0.001]、HDL-C水平[MD=0.34，95%CI（0.31，0.38）]，Plt;0.001]均高于對照組；試驗組患者BMI[MD=-1.93，95%CI（-2.25，-1.61）、Plt;0.001]、FPG水平[MD=-1.37，95%CI（-1.50，-1.25），Plt;0.001]、HbA1c水平[MD=-0.47，95%CI（-0.60，-0.34），P=0.020]均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.4 敏感性分析結(jié)果 運用RevMan5.3軟件逐一排除法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析，逐一剔除單個研究后，對剩余研究重新進行合并分析，結(jié)果顯示： Meta分析結(jié)果的MD和95%CI均有變動，但與原結(jié)果統(tǒng)計學(xué)意義一致，該Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 針對內(nèi)臟脂肪面積繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：各研究呈對稱分布，P=0.300，不存在發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

達格列凈與其他降血糖藥物協(xié)同作用，不僅能顯著提高血糖控制效果，還能降低患者的BMI、減少內(nèi)臟脂肪積累、有效調(diào)整血脂和血壓[23]。目前，國內(nèi)外已有部分綜述探究SGLT2抑制劑對T2DM合并NAFLD患者的潛在益處，但聚焦于達格列凈這一特定藥物的Meta分析較少。

一項研究表明，選擇性SGLT2抑制劑達格列凈可減少T2DM 患者的脂肪量，降低內(nèi)臟脂肪厚度、皮下脂肪厚度，進而減輕總體質(zhì)量[24]。Yang等[25]研究表明，達格列凈可通過雙能X線吸收測定法顯著降低患者的總體脂肪量，且磁共振成像觀察到皮下和內(nèi)臟脂肪組織減少。初期體質(zhì)量的下降可歸因于達格列凈引發(fā)的輕微滲透性利尿作用，后續(xù)體質(zhì)量的下降則歸因于達格列凈增強尿液中葡萄糖的排出。這一過程與脂肪量的減少趨勢相吻合，進一步證明了達格列凈在體質(zhì)量管理方面的積極作用。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者肝臟脂肪面積小于對照組，提示T2DM合并NAFLD患者應(yīng)用達格列凈可有效減小肝臟脂肪面積。

ALT和AST是肝細胞損傷的指標，GGT水平升高是NAFLD晚期纖維化的危險因素。本研究結(jié)果顯示，達格列凈可降低T2DM合并NAFLD患者的ALT、AST、GGT水平，提示達格列凈對肝臟具有保護作用。Kato等[26]在一項隨機、交叉、對照的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，肥胖的T2DM患者進行12周的達格列凈治療后，體質(zhì)量、血壓、總脂肪量、內(nèi)臟脂肪面積、HbA1c水平均得到明顯改善。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均高于對照組，BMI、FPG、HbA1c均水平低于對照組。這提示在減少脂質(zhì)、控制血糖方面達格列凈更具優(yōu)勢。

綜上所述，達格列凈治療T2DM合并NAFLD患者的效果較好，可減小肝臟脂肪面積、改善糖脂代謝、降低體質(zhì)量、保護腎功能，值得臨床應(yīng)用。

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