2024年5月20日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝（商品名：鼎優(yōu)樂/XACDURO）上市。適應(yīng)證為：用于治療18歲及以上患者由鮑曼-醋酸鈣不動(dòng)桿菌復(fù)合體敏感分離株所致醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（HABP）、呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎（VABP）。

一、HABP/VABP及關(guān)注人群

肺炎多由感染引起，幾乎所有的致病微生物和寄生蟲都可能引起肺炎?？偟膩碚f，肺炎的發(fā)病和三方面因素關(guān)系比較大：人體免疫力減退、感染的病原體毒力較強(qiáng)以及感染的病原體數(shù)量較多。這里的“病原體”主要指細(xì)菌—事實(shí)上，肺炎最常見的原因就是細(xì)菌感染。其中，HABP、VABP是兩種比較典型的細(xì)菌性肺炎。

（1）HABP：指患者在住院期間（通常是入院48小時(shí)后）或出院48小時(shí)內(nèi)發(fā)生的肺部細(xì)菌性感染，是院內(nèi)感染的一種。HABP是嚴(yán)重的、可能危及生命的感染。

（2）VABP：為緩解呼吸衰竭等癥狀，提高搶救的成功率，臨床上有時(shí)需要對(duì)患者進(jìn)行氣管插管或連接呼吸機(jī)等搶救設(shè)備“機(jī)械通氣”。若在氣管插管48～72小時(shí)后發(fā)生了細(xì)菌性肺炎，就稱為VABP。

鮑曼不動(dòng)桿菌是HABP/VABP重要的致病菌。對(duì)我國(guó)大型綜合醫(yī)院HAP（醫(yī)院獲得性肺炎）病原學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌最多，占16.2%～35.8%；我國(guó)VAP（呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎）患者主要見于ICU，其中鮑曼不動(dòng)桿菌分離率高達(dá)35.7%～50.0%。

二、鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥物治療

鮑曼不動(dòng)桿菌是6大超級(jí)細(xì)菌“ESKAPE”（E：屎腸球菌；S：金黃色葡萄球菌；K：肺炎克雷伯菌；A：鮑曼不動(dòng)桿菌；P：銅綠假單胞菌；E：腸桿菌）之一，目前的耐藥情況不可小覷。超級(jí)細(xì)菌也稱“多重耐藥性細(xì)菌”（MDRO），對(duì)多種抗菌藥物耐藥，治療難度大、死亡率高。2013年，美國(guó)疾病控制中心將多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）列入“嚴(yán)重威脅”等級(jí)；2019年，將耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）進(jìn)一步升級(jí)為“緊急威脅”等級(jí)中的頭號(hào)耐藥菌。

鮑曼不動(dòng)桿菌感染常用的一線抗菌藥物：①舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，包括舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦。舒巴坦鈉度洛巴坦鈉是一種新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑。②第三、四代頭孢菌素類，如頭孢他啶、頭孢吡肟及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑。③亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南等碳青霉烯類。對(duì)美羅培南敏感的分離株可對(duì)亞胺培南耐藥，反之亦然。所以，在用藥前應(yīng)先確認(rèn)分離株對(duì)不同碳青霉烯類藥物的敏感性。④環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物。

鮑曼不動(dòng)桿菌感染常用的二線抗菌藥物（僅用于耐藥菌）：①多黏菌素類，包括多黏菌素E、多黏菌素B。鮑曼不動(dòng)桿菌易對(duì)多黏菌素耐藥，常需要與β內(nèi)酰胺類或替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用。②替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素等四環(huán)素類。替加環(huán)素治療可能增加患者消化道不良反應(yīng)。③阿米卡星、妥布霉素等氨基糖苷類，常與其他抗菌藥物聯(lián)合。④其他抗菌藥物，如復(fù)方磺胺甲噁唑、頭孢地爾（僅用于聯(lián)合方案）等。

目前，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均達(dá)50%以上，因此經(jīng)驗(yàn)地選用抗菌藥物治療很困難，臨床上通常根據(jù)患者的藥敏結(jié)果選用藥物。

三、注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝

注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉的組合包裝對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有良好的活性，是鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一線用藥。其中，舒巴坦是一種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，度洛巴坦是一種非β-內(nèi)酰胺類的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)舒巴坦不被β-內(nèi)酰胺酶降解。臨床前的試驗(yàn)顯示，舒巴坦會(huì)被鮑曼不動(dòng)桿菌分泌的D類β-內(nèi)酰胺酶影響從而導(dǎo)致失活，而度洛巴坦作為D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，和舒巴坦聯(lián)合用藥可以恢復(fù)舒巴坦的抗菌活性。

該組合包裝的獲批基于一項(xiàng)全球性、Ⅲ期、注冊(cè)臨床研究：ATTACK研究（NCT03894046）。研究結(jié)果顯示：與多粘菌素E相比，用舒巴坦鈉/度洛巴坦鈉組合包裝治療對(duì)碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者，28天全因死亡率（主要終點(diǎn)）達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的非劣效；同時(shí)，在臨床治愈率方面也有顯著提升。在后續(xù)臨床研究中，舒巴坦鈉/度洛巴坦鈉組合包裝表現(xiàn)出了良好的耐受性和安全性。

簡(jiǎn)單來說，注射用舒巴坦鈉/注射用度洛巴坦鈉組合包裝的上市，為鮑曼不動(dòng)桿菌感染所致的HABP、VABP患者提供了新的治療手段。